Madame claude SAIS
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Madame claude SAIS
UMR 7224 Inserm Unité 952 Physiopathologie des Maladies du Système Nerveux Central Restauration de l’expression de CYP46A1 par transfert de gène : un nouvel axe thérapeutique pour la maladie de Huntington La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative caractérisée par des troubles moteurs, psychiatriques et des déficits cognitifs. Aucun traitement curatif n’est disponible à ce jour et les traitements symptomatiques restent peu efficaces. La transmission de la maladie est de type autosomique dominant dû à une expansion de triplet CAG dans le gène htt codant la Huntingtin (HTT). Cette mutation entraine une dysfonction neuronale menant à la dégénérescence des neurones du striatum, structure sous corticale du système nerveux central. L’imagerie médicale a montré que le processus neurodégénératif commence une quinzaine d’années avant l’apparition des symptômes. C’est pourquoi, il est crucial d’envisager une intervention thérapeutique au cours de la période présymptomatique en vue d’une neuroprotection. Jusqu’à présent il n’existe aucune thérapie efficace pour diminuer la progression de la maladie. Les essais cliniques réalisés et en cours se sont essentiellement focalisés sur la transmission synaptique et sur l’homéostasie énergétique. Cependant, la plupart des symptômes de la MH sont actuellement traités, quand ils le sont, de façon inefficace. C’est pourquoi, la recherche clinique sur la MH demeure essentielle pour traiter efficacement cette maladie. La stratégie thérapeutique la plus en amont consiste en la suppression de l’allèle mutée dans la MH afin de supprimer tous les effets toxiques de la protéine mutée (mHTT). Malheureusement, cette stratégie de ciblage spécifique des ARN mHTT n’a pas, jusqu’à présent, apporté de succès thérapeutique. Une autre possibilité est d’identifier des biomarqueurs de la MH qui permettent de révéler les stades précoces de la maladie et peuvent ainsi être utilisés pour promouvoir des molécules à visée thérapeutique. Le métabolite issu du catabolisme du cholestérol dans le cerveau, le 24S-hydroxycholestérol dosé dans le sérum de patients atteints de la MH a été récemment identifié comme étant un marqueur valable de neurodégénérescence dans les phases très précoces de la MH. C’est pourquoi, CYP46A1, une protéine neuronale et enzyme limitante catabolisant le cholestérol en 24S-hydroxycholestérol, pourrait directement être impliqué dans les stades précoces de la pathogenèse de la MH. Notre équipe « Signalisation Intracellulaire et Neuroadaptation » de l’unité de Physiopathologie des Maladies du Système nerveux central s’intéresse depuis de nombreuses années à étudier la physiopathologie de la maladie de Huntington afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Récemment, nous avons montré que le niveau d’expression de CYP46A1 est diminué dans le striatum de souris modèle de la MH. De plus, la surexpression de CYP46A1 dans les neurones striataux (i) diminuent la toxicité de la mHTT dans des cultures primaires de neurones striataux et (ii) améliore le comportement moteur d’un modèle de souris de la MH (résultats personnels). Nous pensons donc que cibler CYP46A1, l’enzyme clé du métabolisme du cholestérol, représente une cible thérapeutique intéressante à étudier dans le but de diminuer le processus Physiopathologie des Maladies du Système Nerveux Central Université Pierre et Marie Curie 9 Quai St Bernard Bât. B - 4e étage (case courrier 37) 75252 PARIS CEDEX 05 01 44 27 25 01 - 01 44 27 61 59 Contacts : Dr Jocelyne CABOCHE : [email protected] Dr Sandrine BETUING : [email protected] UMR 7224 Inserm Unité 952 Physiopathologie des Maladies du Système Nerveux Central neurodégénératif dans la MH. Une diminution du catabolisme du cholestérol par CYP46A1 interviendrait très précocement dans la pathogénèse de la MH et participerait au dysfonctionnement neuronal. C’est pourquoi nous proposons de surexprimer CYP46A1 dans le striatum de modèles murins de la MH en utilisant une stratégie particulièrement prometteuse et efficace de transfert de gènes utilisant un adénovirus associé : l’AAVrh10. L’utilisation de l’AAVrh.10 a le mérite de permettre une expression à long terme du transgène ainsi qu’un bon niveau de surexpression de la protéine neuroprotectrice dans le striatum. Le phénotype des souris sera étudié par des approches méthodologiques très complémentaires les unes par rapport aux autres : comportement locomoteur, analyse histologique de marqueurs de la MH dans le striatum, dosages biochimiques du cholestérol et du 24S-hydroxycholestérol, analyse de l’expression de gènes impliqués dans l’homéostasie du cholestérol et une étude protéomique utilisant la spectrométrie de masse. Les résultats prometteurs générés par cette étude permettront de mettre en évidence le rôle neuro-protecteur de CYP46A1 dans la MH. De plus, la stratégie de thérapie génique adoptée au cours du projet est un point de départ dans l’optique d’une thérapie efficace et durable chez les patients atteints de la MH. Nous accueillons actuellement une étudiante de master 2 (UPMC neurosciences – SupBiotech) ayant une formation d’expertise en biotechnologie qu’elle complète actuellement par un master 2 en neurosciences. Nous vous proposons de participer à l’élaboration de ce projet par un contrat CIFRE dont le but est de présenter des résultats scientifiques solides essentiels avant d’envisager des essais cliniques chez l’homme. Les retombées cliniques de cette étude ne se limiteront pas à la MH puisque la stratégie de transfert de gènes utilisant l’AAVrh10 dans le système nerveux central peut être aussi envisagée pour d’autres pathologies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer ou encore Parkinson. Physiopathologie des Maladies du Système Nerveux Central Université Pierre et Marie Curie 9 Quai St Bernard Bât. B - 4e étage (case courrier 37) 75252 PARIS CEDEX 05 01 44 27 25 01 - 01 44 27 61 59 Contacts : Dr Jocelyne CABOCHE : [email protected] Dr Sandrine BETUING : [email protected]