Essais thérapeutiques dans l`infection par le VIH menés

Cohortes dans l'infection par le VIH, menées sous l'égide de l’ANRS (Septembre 2015)
*
ANRS CO1 EPF
Enquête Périnatale Française
Étude prospective multicentrique de la transmission materno-fœtale du VIH-1 et/ou du VIH-2 et de sa prévention
Nombre de sujets inclus/attendus
10690 couples mères enfants inclus dans EPF avant 2005. Depuis 2005, 7171 actuellement inclus
(750 inclusions attendues chaque année)
Date de début et durée des inclusions
Les inclusions ont commencé en octobre 2004 issues de l’étude ANRS CO1 EPF initiée en 1985
(promotion ANRS en 1997 et INSERM-ANRS en 2012). Les inclusions sont prévues jusqu’au
31/12/2017 et le suivi jusqu’au 31/12/2019.
Durée de l'étude
Mère jusqu’à une semaine après l’accouchement / Enfants non infectés jusqu’à 18-24 mois. Les
enfants infectés par le VIH sont inclus dans la cohorte ANRS CO10 EPF Enfants infectés à partir de
l’âge du diagnostic
Nombre de centres déclarés
29 sites en France métropolitaine
Situation
En cours de recrutement et de suivi
Équipe de coordination
Investigateur coordonnateur
Co-investigateur pédiatrie
Virologie
Co-investigateur obstétrique
Co-investigateur infectiologie
Méthodologie, Statistique
Coordination
J. Warszawski (INSERM CESP 1018, Le Kremlin-Bicêtre)
S. Blanche (Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris)
C. Rouzioux (Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris)
L. Mandelbrot (Hôpital Cochin-Port Royal, Paris)
L. Tubiana (Hôpital la Pitié Salpêtrière)
J. Warszawski, J. Lechenadec (INSERM CESP 1018, Le Kremlin-Bicêtre)
A. Perilhou (INSERM CESP 1018, Le Kremlin-Bicêtre)
Promoteur
INSERM-ANRS
Etude réalisée avec le soutien de
ANSM, ANRS, INSERM, Université Paris-Sud, AP-HP
Objectifs
Principal :
Secondaires :
Méthodologie
Principaux critères d'inclusion
Modalités du suivi
Biothèques
Données
1) Décrire l’évolution au cours du temps du taux de transmission mère-enfant du VIH et de sa
prévention (PTME) ; 2) identifier les facteurs de risque de transmission et les situations de
vulnérabilité à l’ère des cART ; 3) évaluer la tolérance des stratégies de PTME sur le déroulement et
l’issue des grossesses et chez les enfants non infectés par le VIH
1) Constituer un réseau facilitant la réalisation d’essais thérapeutiques nationaux ou internationaux
et d’études physiopathologiques ou sociologiques non envisageables en routine ; 2) Maintenir un
échange d’informations interactif et une diffusion des connaissances au sein d’un réseau de
professionnels motivés mais non spécialistes du sujet
Femmes enceintes infectées par le VIH-1 et/ou le VIH-2, désirant accoucher dans l'une des
maternités participant à l'étude. L'inclusion a lieu le plus tôt possible, à partir de 14 semaines
d’aménorrhée avant 2014, et quel que soit le terme gestationnel à partir de la version amendée en
décembre 2013, si possible avant la 28ème semaine ou au plus tard à l’accouchement.
Les femmes enceintes sont suivies jusqu’à une semaine après l’accouchement, et les enfants non
infectés jusqu’à 18-24 mois. Les enfants infectés par le VIH sont inclus dans la cohorte ANRS CO10
EPF Enfants infectés à partir de l’âge du diagnostic.
Pour les mères, à l'issue de la grossesse : 2 tubes de 7mL de sang total sont prélevés. 3 aliquots de
1mL de sang total sont constitués à partir du 1er tube, et 3 aliquots de 1mL de plasma sont
constitués à partir du 2ème tube.
Questionnaires détaillés thérapeutiques, cliniques et biologiques remplis par les médecins et à partir
des dossiers médicaux : pour les mères, à l'issue de la grossesse ; pour les enfants : à la
naissance, à 6 mois (récapitulant les visites de 1, 3 et 6 mois), 12 mois et 18-24 mois, et au-delà de
2 ans par des fiches de suivi en cas d’anomalies cliniques ou biologiques persistantes.
Sous études
Les sous-études ont lieu dans le cadre de travaux collaboratifs (voir plus loin)
1
Faits marquants
Facteurs de risque de transmission résiduelle à l’ère des multithérapies : actuellement, presque toutes les femmes enceintes reçoivent une
multithérapie et le taux de transmission est inférieur à 1%. Nous avons mis en évidence le rôle de la prématurité, de la charge virale, et de la
durée des antirétroviraux reçus en antepartum, et notamment le rôle majeur du contrôle précoce de la charge virale maternelle pendant la
grossesse. Aucune transmission n’a été observée chez les 2651 femmes traitées pendant toute leur grossesse et ayant accouché avec une
charge virale inférieure à 50 copies/mL. La grossesse ne semble pas, en elle-même, affecter la réponse virologique précoce au traitement. Par
ailleurs, EPF a montré que le VIH-2 était très rarement transmis à l’enfant. L’association de certaines situations obstétricales avec un risque
autrefois accru de transmission mère-enfant a disparu en cas de bon contrôle virologique sous multithérapie : grossesses gémellaires,
réalisation d’amniocentèse, accouchement par voie basse. Enfin, nos résultats ont remis en cause l’utilité de la perfusion de zidovudine pendant
le travail dans ce contexte, mais plaident absolument pour son maintien en cas d’échec virologique. Ces travaux ont conduit à une modification
des recommandations en France et dans d’autres pays industrialisés en faveur d’une initiation plus précoce des antirétroviraux pendant la
grossesse et la restriction des indications de césariennes programmées et traitement per-partum.
Pratiques non optimales en termes de prévention de la transmission mère-enfant du VIH (PTME) : elles sont rares en France, en dehors
de la césarienne deux fois plus fréquente qu’en population générale. L’immigration en provenance d’un pays d’Afrique sub-saharienne est
associée à un diagnostic du VIH plus tardif pendant la grossesse, mais l’accès à la PTME et l’observance semblent similaires à ceux des
Françaises de métropole, une fois le diagnostic établi. La non divulgation du statut VIH maternel au père de l’enfant, plus fréquente chez les
africaines, est associée à une PTME moins optimale, mais sans augmentation de la transmission mère-enfant du VIH. Nos résultats plaident
pour maintenir un système offrant un accès universel et gratuit aux soins pour le VIH, facilitant ainsi l’accès aux soins aux populations en
situation de précarité, qui restent néanmoins les plus à risque de prise en charge non optimale.
Tolérance des expositions périnatales aux antirétroviraux pour les enfants non infectés : nous avons montré une association entre
multithérapie et prématurité, avec en particulier un risque accru en cas d’introduction d’un inhibiteur de protéase boosté par rapport à non
boosté par le ritonavir pendant la grossesse. En revanche, nous n’avons pas mis en évidence d’association avec le risque d’hypotrophie
indépendamment du terme gestationnel. En outre, nous avons alerté la communité scientifique et médicale sur le risque de dysfonction
surrénalienne associée à une prophylaxie post-natale contenant du Lopinavir boosté par le ritonavir, pouvant entraîner une symptomatologie
sévère chez les nouveau-nés prématurés. Enfin, une étude systématique par molécule a montré une association significative entre le risque de
malformations congénitales neurologiques et l’exposition à l’efavirenz au cours du premier trimestre de grossesse, ainsi qu’un risque accru de
malformation congénitale cardiaque associé à l’exposition à la zidovudine également au premier trimestre. Une association entre exposition in
utero au DDI et risque de cancer chez l’enfant mise en évidence en 2008 est en cours de réévaluation.
Collaborations
Nationales : ANSM, SFCE, CepiDC (Grégoire Rey), registre des malformations congénitales de Paris, INSERM U953 (Babak Koshnood), Unité INSERM U966
(Antoine Chaillon, Francis Barin), registre des cancers pédiatriques, INSERM U1018 (Jacqueline Clavel), Precare -GHU Paris Nord (E Azria), Internationales :
Eurocoord (EPPICC-PENTA) ; Mitoc, Etudes associées : ANRS 135 PRIMEVA ; ANRS 160 RalFE
Publications principales
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
No perinatal transmission of HIV-1 from women with effective antiretroviral therapy starting before conception. Mandelbrot L, Tubiana R, LeChenadec J, Dollfus C, Faye A,
Pannier E, Matheron S, Khuong MA, Garrait V, Reliquet V, Devidas A, Berrebi A, Allisy C, Elleau C, Arvieux C, Rouzioux C, Warszawski J, Blanche S; ANRS-EPF Study
Group. Clin Infect Dis. 2015 Jul 21.
Taron-Brocard C, Le Chenadec J, Faye A, Dollfus C, Goetghebuer T, Gajdos V, Labaune JM, Perilhou A, Mandelbrot L, Blanche S, Warszawski J; ANRS EPF-CO1/CO11
study group. Increased risk of serious bacterial infections due to maternal immunosuppression in HIV-exposed uninfected infants in a European country. Clin Infect Dis. 2014
Jul 22.
Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, Le Chenadec J, Boullag-Bonnet N, Faye A, Dollfus C, Tubiana R, Bonnet D, Lelong N, Khoshnood B, Warszawski J. Association between
prenatal exposure to antiretroviral therapy and birth defects: an analysis of the French perinatal cohort study (ANRS CO1/CO11). PLoS Med. 2014 Apr 29;11(4):e1001635.
Briand N, Jasseron C, Sibiude J, Azria E, Pannier E, Pollet J, Hammou Y, Warszawski J, Mandelbrot L. Cesarean section for HIV-infected women in the era of combination
antiretroviral therapies: clinical practice and mother-to-child transmission in France, 2000-2010. Am J Obstet Gynecol. 2013 Oct;209(4):335.e1-335.e12
Briand N, Warszawski J, Faye A, Le Chenadec J, Dollfus C, Teglas JP, Tubiana R, Rouzioux C, Mandelbrot L, Blanche S, ANRS EPF study group. Is Intrapartum Prophylaxis
for Mother-to-Child HIV-1 Transmission Still Useful in the HAART Era? Clin Infect Dis. 2013:903-14
Rachas A, Warszawski J, le Chenadec J, Legeai C, Teglas JP, Goujard C, Rouzioux C, Mandelbrot L, Tubiana R, Meyer L. Does Pregnancy Affect the Early Response to
cART? AIDS. 2013:357-67
Jasseron C., Mandelbrot L., Dollfus C., Trocme N., Tubiana R., Teglas J.P., Faye A., Rouzioux C., Blanche S., and Warszawski J. Non-Disclosure of a Pregnant Woman's HIV
Status to Her Partner is Associated with Non-Optimal Prevention of Mother-to-Child Transmission. AIDS Behav. 2013; 488-97.
Simon A., Warszawski, J., Kariyawasam, D., Le Chenadec, J., Benhammou, V., Czernichow, P., Foissac, F., Laborde, K., Treluyer, J.M., Firtion, G., Layouni, I., Munzer, M.,
Bavoux, F., Polak, M., and Blanche, S. Association of prenatal and postnatal exposure to lopinavir-ritonavir and adrenal dysfunction among uninfected infants of HIV-infected
mothers. Jama 2011. 70-8.
Sibiude J, Warszawski J, Tubiana R, Dollfus C, Faye A, Rouzioux C, Teglas JP, Ekoukou D, Blanche S. and Mandelbrot L. Premature delivery in HIV-infected women initiating
protease inhibitors during pregnancy: role of the ritonavir boost? Clin Infect Dis. 2012:1348-60.
Tubiana R, Lechenadec J, Rouzioux C, Mandelbrot L, Hamrene K, Dollfus C, Faye A, Delaugerre C, Blanche S, Warszawski J; for the ANRS French Perinatal Cohort (ANRS
CO1/CO11). Factors associated with HIV-1 mother to child transmission despite a maternal viral Load < 500 copies/ml at delivery. Case control study nested in the French
Perinatal Cohort (EPF- ANRS CO1). Clin Infect Dis. 2010 : 585-96
Briand N, Mandelbrot L, Le Chenadec J, Tubiana R, Teglas JP, Faye A, Dollfus C, Rouzioux C, Blanche S, Warszawski J; ANRS French Perinatal Cohort. No relation
between in-utero exposure to HAART and intrauterine growth retardation. AIDS. 2009:1235-43.
Mandelbrot L, Jasseron C, Ekoukou D, Batallan A, Bongaoin A, Pannier E, Blanche S, Tubiana R, Rouzioux C, Warszawski J; for the ANRS French Perinatal Cohort (EPF).
Amniocentesis and mother-to-child HIV transmission in the ANRS-French Perinatal Cohort. Am J Obstet Gynecol. 2009 ; e1-e9
Jasseron C, Mandelbrot L, Tubiana R, Teglas JP, Faye A, Dollfus C, Le Chenadec J, Rouzioux C, Blanche S, Warszawski J ; ANRS French Perinatal Cohort. Prevention of
mother-to-child HIV transmission: similar access for sub-Sahara African immigrants and for French women? AIDS. 2008:1503-11.
Benhammou V, Warszawski J, Bellec S, Doz F, André N, Lacour B, Levine M, Bavoux F, Tubiana R, Mandelbrot L, Clavel J, Blanche S; on behalf ANRS-Enquête Périnatale
Française Incidence of cancer in children perinatally exposed to nucleoside reverse transcriptase inhibitors. AIDS. 2008 :2165-2177.
Warszawski J, Tubiana R, Le Chenadec J, Blanche S, Teglas JP, Dollfus C, Faye A, Burgard M, Rouzioux C, Mandelbrot L; ANRS French Perinatal Cohort. Mother-to-child
HIV transmission despite antiretroviral therapy in the ANRS French Perinatal Cohort. AIDS. 2008; 289-99.
2
*
Cohortes dans l'infection par le VIH
1