HbA1c pour le diagnostic et le suivi du diabète

54es Journées de biologie clinique Necker
thématique
– Institut Pasteur
à taper
HbA1c pour le diagnostic et le suivi du diabète :
le point de vue du diabétologue
Etienne Largera,*, A…….. Y…….. Lemoinea, C……….. Gonfroy-Leymariea, C……... Borie-Swinburnea
1. Introduction
Le dosage de l’hémoglobine glyquée est devenu routine
dans la pratique de la diabétologie clinique avant même
la démonstration en 1990 [1] que la connaissance des
résultats par le médecin améliore le contrôle glycémique de
ses patients. Cette démonstration suivait d’une quinzaine
d’années la démonstration que la valeur de l’HbA1C est
corrélée à la glycémie moyenne des semaines précédant
le dosage [2] ; les années séparant ces deux publications
ont été nécessaires pour la mise au point de techniques
de dosages spécifiques et reproductibles.
Ce sont cependant les résultats du Diabetes control and
complications trial (DCCT) qui ont définitivement établi ce
dosage comme primordial dans le suivi du patient diabétique [3]. Cette étude prospective, avec un suivi moyen
de 6 ans (3 à 9), a comparé deux groupes de jeunes diabétiques dont les HbA1C moyennes ont été de 7 et 9 %
respectivement pendant la durée de l’étude. Le but de
ce travail était de montrer que le meilleur contrôle des
glycémies réduit le risque de rétinopathie en prévention
primaire et en prévention secondaire.
Deux points ont été clairement établis par le DCCT, mais ont
fait l’objet d’importantes discussions : 1/ il y a une relation
claire entre glycémie moyenne et HbA1C [4] ; 2/ Il y a une
relation directe entre HbA1C et risque de complication du
diabète [3, 5]. Ce sont ces deux points qui seront discutés
ici, avant d’aborder la discussion sur la place de l’HbA1C
dans le diagnostic du diabète.
international a demandé que les résultats soient rendus
en mmol/mmol plutôt qu’en % [9]. Les correspondances
sont données dans le tableau I. Cependant, il est bien
établi que de multiples situations affectent l’interprétation
de l’HbA1C chez le diabétique (tableau II). Il s’agit de
situations où la durée de résidence des hématies dans
le compartiment sanguin est altérée (en particulier saignement et hémolyse) et des situations où un composé
normalement absent interfère avec le dosage de l’HbA1c.
Ces dernières situations sont souvent solvables en changeant de technique de dosage.
3. Relation entre glycémie
moyenne et HbA1c
Dans le DCCT, on disposait de profils glycémiques trimestriels à 7 points (glycémies capillaires), qui ont servi à établir
formellement la relation qui lie glycémie moyenne et HbA1c
(tableau I tiré de [4]). Cependant dans cette relation, le
meilleur coefficient de corrélation, obtenu lorsqu’on prend
la moyenne des 7 glycémies de la journée, n’est que de
0,82 (le coefficient de corrélation entre glycémie à jeun et
HbA1c est de 0,67). Parmi les facteurs pouvant expliquer
cette corrélation imparfaite, il y a l’imprécision de la mesure
des glycémies moyennes (un jour par trimestre), la variabilité dans la glycation à glycémie égale et la variabilité
dans la demi-vie des hématies.
Tableau I – Relation entre HbA1c
et glycémie moyenne selon le DCCT
ou glycémie estimée selon l’étude ADAG.
2. Standardisation
des dosages de l’HbA1c
Les méthodes de dosage de l’HbA1C sont maintenant standardisées sur une méthode de référence [6, 7], cependant
comme la méthode de référence, plus spécifique, donne
des résultats plus faibles, les résultats sont donnés en
équivalent « DCCT » [8]. Plus récemment, un consensus
Service de diabétologie
Groupe hospitalier Hôtel Dieu-Cochin
1, place du Parvis Notre-Dame
75181 Paris cedex 04
Unité Inserm U986 – Université Paris Descartes
a
* Correspondance
[email protected]
© 2012 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
Glycémie capillaire
moyenne
HbA1c
%
mmol/mmol
mmol/l
mg/dl
4
20
3.5
65
5
31
5.5
6
42
7
Glycémie
estimée
mmol/l
mg/dl
100
5.4
97
7.5
135
7
126
53
9.5
170
8.6
154
8
64
11.5
205
10.2
183
9
74
13.5
240
11.8
212
10
86
15.5
275
13.4
240
11
96
17.5
310
14.9
269
12
107
19.5
345
16.5
298
D’après [4 et 10].
L’HbA1c en mmol/mmol a été calculée à partir des valeurs en % selon la
formule HbA1c mmol/mmol = (HbA1c %-2,15)*10,929.
Revue Francophone des Laboratoires - Février 2012 - 439 bis //
7
Dossier scientifique
On a maintenant la possibilité d’évaluer la glycémie en
continu. Cette évaluation est obtenue à partir de mesures
itératives, toutes les 5 min environ, de la concentration du
glucose interstitiel, au moyen d’un capteur positionné dans
le tissu sous cutané abdominal, mesure qui est calibrée
pour rendre une valeur d’approximation de la glycémie
capillaire (selon les matériels utilisés, la mesure est calibrée 2 à 4 fois par jour à partir de mesures de glycémies
capillaires faites par le patient). Ce sont les données de
l’étude A1c-derived average glucose (ADAG) [10] qui ont
permis d’établir la nouvelle équation de régression qui lie
glycémie moyenne et HbA1C. Dans cette étude, 500 individus, dont des diabétiques de type 1, des diabétiques de
type 2 et des sujets sains ont eu des mesures prolongées
du glucose interstitiel et la valeur moyenne des 3 mois précédents a été mise en relation avec l’HbA1C à la fin de la
période. Ceci a permis de donner les valeurs estimées de
glycémie pour chaque niveau d’HbA1C qui sont indiquées
dans le tableau I. Cette relation entre glycémie moyenne et
HbA1C a été récemment revisitée sur les mêmes et d’autres
données de mesure prolongée du glucose interstitiel, et
deux questions ont été récemment posées.
1. Y a-t-il une variabilité interindividuelle dans cette relation ? Les données de mesure en continu pendant 12 mois
consécutifs de 300 diabétiques ont permis de calculer par
période de 3 mois une glycémie moyenne et un rapport de
glycation défini comme le rapport de la glycémie moyenne
par l’hémoglobine glyquée de la fin de la période [11].
Ce rapport est assez constant pour un individu donné et
présente une variabilité interindividuelle significative, de
17 à 31 mg/dl de glucose par % d’HbA1c. Ces données
confirment qu’il y a une variabilité interindividuelle dans
la glycation. Les facteurs explicatifs qui sont proposés
sont : durée de vie variable des hématies, variabilité dans
le transport de glucose intraérythrocytaire, variabilité
des capacités de déglycation. Une analyse du génome
entier chez 45 000 individus a permis d’identifier 10 locus
associés à l’HbA1c dans la population, suggérant qu’une
partie de la variabilité de l’HbA 1c est génétiquement
déterminée. Certains de ces locus semblent impliquer
des gènes qui affectent le métabolisme du fer, suggérant que ce sont des paramètres de durée de vie des
hématies qui sont en cause [12]. L’effet du vieillissement
a été souvent évoqué ; il apparaît réel mais minime : une
élévation de 0,01 % de l’HbA1c par tranche de 20 ans
dans une population normoglycémique de l’Inde [13].
Les différences interraciales dans la relation de glycation
ont été discutées mais paraissent en réalité ne refléter
que des différences systématiques dans les glycémies,
la glycation tant de l’hémoglobine que de l’albumine
semblant suivre les mêmes lois chez les sujets d’origine
afro-américaine que chez les caucasiens [14].
2. Au-delà de la glycémie moyenne, d’autres paramètres
influencent-ils la glycation ? Les données de l’ADAG [10]
ont été récemment réanalysées pour voir si la variabilité
de la glycémie influence la glycation [15]. Dans cette
étude, tous les paramètres de variabilité de la glycémie
qui ont été analysés, en particulier l’écart type de la
glycémie moyenne, avaient une influence sur l’équation de régression liant glycémie moyenne et HbA1C.
8
// Revue Francophone des Laboratoires - Février 2012 - 439 bis
En fonction de la variabilité des glycémies, mesurée par
l’écart type, à glycémie moyenne égale l’HbA1c variait de
7 à 7,4 % pour une glycémie moyenne à 160 mg/dl, et de
8,3 à 9,2 % pour une glycémie moyenne de 220 mg/dl.
Ces données suggèrent un certain degré de variabilité
de l’HbA1c, pas majeur, selon la variabilité des glycémies et possiblement d’autres paramètres individuels,
pas bien caractérisés à ce jour, incluant des paramètres
génétiques, mais aussi le vieillissement.
4. Quelle valeur cible ?
Les études prospectives ont clairement établi l’hémoglobine glyquée comme facteur pronostique majeur de
survenue de complications, tant rétinienne que rénale,
neurologique ou vasculaire, ce aussi bien dans le diabète de type 1 que dans le diabète de type 2 [3, 5, 16].
Cependant, si le dosage de l’hémoglobine glyquée donne
des valeurs cibles pour la prévention des complications
à long terme du diabète, le risque est mieux estimé par
une évaluation de l’interaction tempsX HbA1c [5].
La plupart des sociétés savantes recommandent de faire le
dosage de l’HbA1C au moins 2 fois par an chez les patients
ayant atteint de manière stable les objectifs, tous les trimestres lorsqu’il y a eu des modifications thérapeutiques
ou lorsque les objectifs ne sont pas atteints. (National
institute for health and clinical excellence (NICE, http://
guidance.nice.org.uk/CG15/Guidance/Adults), et [17]).
Les objectifs d’hémoglobine glyquée sont encore sujets
à des divergences d’appréciation.
Pour ce qui est des adultes ayant un diabète de type 1,
l’ADA recommande un objectif inférieur à 7 % [17]. L’ADA
suggère que lorsque c’est possible sans hypoglycémie
de viser des objectifs plus bas, en particulier chez les
patients au début de leur diabète, ayant une longue
espérance de vie et sans maladie cardiovasculaire. À
l’inverse, des objectifs moins stringents sont souhaitables
pour des patients ayant des antécédents d’hypoglycémie sévère, des complications sévère du diabète, chez
ceux ayant un long passé de diabète et chez qui ces
objectifs sont difficiles à atteindre malgré une formation
adaptée. Le NICE suggère un objectif d’HbA1c < 7,5 %
pour les jeunes adultes qui ont un diabète de type 1. Un
objectif < 6,5 % est souhaitable lorsqu’il existe un risque
artériel significatif. Le NICE souligne que chez ceux qui
n’atteignent pas ces objectifs, toute baisse de l’HbA1c
est bénéfique ; c’était bien aussi la conclusion du DCCT :
la réduction du risque relatif associée à la même baisse
de l’HbA1c est plus importante dans les valeurs hautes
que dans les valeurs basses. La traduction clinique de
ce fait mathématique n’est pas triviale : quel que soit le
résultat final, toute baisse d’hémoglobine glyquée est
bénéfique pour les patients.
Dans le diabète de type 2, les résultats des études
ACCORD [18], ADVANCE [19] et VADT [20] ont conduit
à modérer les objectifs glycémiques qui ont pu être proposés. Ce que ces essais ont montré, c’est un bénéfice
seulement modeste, tant en ce qui concerne la maladie
vasculaire que la rétinopathie de viser une HbA1c < 6,5 %,
avec une augmentation significative du risque d’hypoglycémie sévère, et dans l’étude ACCORD au moins,
54es Journées de biologie clinique Necker – Institut Pasteur
une augmentation de la mortalité. Ce qu’a montré aussi
l’étude ACCORD, c’est que pour atteindre cet objectif de
6,5 %, on est souvent obligé d’utiliser des combinaisons
compliquées, et pas bien maîtrisées, de traitement oraux
et injectables. Cependant objectifs moins stricts ne veut
pas dire laxisme : dans toutes ces études, la mortalité la
plus faible a été observée dans le groupe de traitement
conventionnel de l’étude ACCORD, dont l’HbA 1c était
à 7,5 %. Mais pour atteindre ces objectifs, plus de la
moitié recevaient de l’insuline et alors dans 80 % des
cas en association à des antidiabétiques oraux (jusqu’à
5 classes d’ADO) [21].
5. Y a-t-il une différence
dans la manière dont l’HbA1c
est atteinte ?
Louis Monnier a été le premier à montrer que indépendamment du niveau d’hyperglycémie chronique, les fluctuations de la glycémie ont une influence sur le stress
oxydant [22, 23] suggérant ainsi qu’au-delà de la mesure
de l’HbA1c, la prise en compte de la manière dont celleci est obtenue (avec plus ou moyen de variabilité dans
les glycémies) est importante dans la détermination du
risque de complication chronique. Ces résultats ont été
confirmés par A. Ceriello [24], mais pas par l’analyse
rétrospective des données du DCCT [25] : l’analyse des
données du DCCT indique que seule l’HbA1c moyenne
compte ; le risque additionnel de la variabilité des glycémies n’est au mieux que mineur.
6. L’hémoglobine glyquée
pour le diagnostic de diabète
En 2009, un comité international d’experts, soutenu par
l’Association américaine de diabétologie (ADA) et l’Association européenne de diabétologie (EASD) a proposé que
le diagnostic de diabète soit fait sur le dosage de l’hémoglobine glyquée et non plus sur la glycémie [26]. Cette
proposition a été endossée par l’OMS en 2011 (www.
who.int/diabetes/publications/report-hba1c_2011).
Cette nouvelle définition ne repose pas réellement sur des
données nouvelles puisqu’elle reprend les données qui
avaient servi à établir le consensus de 1997, basée sur le
risque de voir apparaître une rétinopathie en fonction de la
glycémie à jeun, ou de la glycémie 2 h après HGPO 75 g.
La justification de baser le diagnostic sur l’HbA1C plutôt
que sur la glycémie repose sur le fait qu’il vaut mieux pour
exprimer un risque de complication chronique se baser
sur un marqueur d’exposition chronique à l’hyperglycémie
plutôt que sur la glycémie instantanée.
Cet argument est un peu court à mon avis et il a été argumenté que ce choix pose plusieurs problèmes :
- coût,
- multiplicité des situations où l’HbA1C ne peut être utilisé
comme marqueur de la glycémie moyenne (tableau II),
- autres composants de la relation HbA 1C -glycémie
moyenne (cf. ci-dessus). En particulier a été discuté le
rôle de l’âge et de l’ethnicité [27],
Tableau II – Situations où le dosage d’HbA1c
est susceptible de ne pas refléter
la glycémie moyenne.
1. Anomalie de l’espérance de vie des globules rouges
Hémoglobinopathies (thalassémies, S, C, E & D)
Anomalies des érythrocytes (sphérocytose)
Pertes sanguines chroniques
Carence en fer nutritionnelle
Autre cause de variabilité
2. Artéfacts de dosage
Hémoglobine carbamylée (insuffisance rénale)
Hémoglobine acétylée (aspirine)
Hémoglobine F
Hémoglobine S, G, D, C, E
3. Autres
Réduction de la glycation par vitamine C & E
Hypertriglycéridémie et hyperbilirubinémie
Antirétroviraux
Age
Différences ethniques (> 0,5 % Afro-Caribéens)
Hépatopathies (hypersplénisme, saignement)
D’après [28].
- enfin, il n’est pas à ce jour certain que les patients identifiés
comme diabétiques par le dosage de l’HbA1C sont les
mêmes que ceux qui le sont par la glycémie [revue in 28].
Les autres arguments avancés en faveur de l’HbA1C
comme test diagnostique sont :
- stabilité des échantillons meilleure que la glycémie
(argument assez relatif pour peu que la glycémie soit
prélevée sur un tube avec inhibiteur de la glycolyse),
- moins bonne précision que ce que l’on pense des
méthodes de dosage de la glycémie,
- moindre variabilité au jour-le-jour de l’HbA1c comparé
à la glycémie, absence d’effet de stress aigu.
Selon ces propositions, le diabète est diagnostiqué
lorsque l’HbA1C est ≥ 6,5 % à deux reprises, le dosage
de confirmation n’étant pas requis lorsque la glycémie
est > 200 mg/dl (11 mmol/l) (on notera au passage que
la glycémie que l’on voulait chasser revient, avec comme
conséquence qu’on a à la fois le dosage de l’HbA1C
et celui de la glycémie). Les patients dont l’HbA1C est
inférieure à ce seuil mais ≥ 6,0 % doivent bénéficier de
mesures de prévention du diabète.
Ces propositions ont été largement commentées. L’un des
points de discussion porte sur le seuil d’HbA1C au-delà
duquel doit être diagnostiqué le diabète. La proposition
de 2009 se base sur un seuil au-delà duquel le risque
de rétinopathie augmente ; et ce principalement sur les
mêmes données épidémiologiques que celles qui avaient
permis d’établir la valeur de glycémie de 7 mmol/l audelà de laquelle on parle de diabète. L’analyse d’autres
cohortes [revue in 28] suggère d’autres seuils d’HbA1C
pour le diagnostic de diabète : de 5,5 à 7 % pour les
études retrouvant un « effet seuil », les autres études ne
permettant de conclure en l’absence d’inflexion claire de
la courbe qui relie risque de rétinopathie et HbA1C. Enfin,
certaines études soulignent que le seuil définissant le
diabète pourrait ne pas être le même si on s’intéresse
au risque d’autres complications que la rétinopathie.
Ainsi si l’HbA1C est unanimement admise comme paramètre clé de la surveillance des diabétiques, et les
Revue Francophone des Laboratoires - Février 2012 - 439 bis //
9
Dossier scientifique
études ENTRED montrent qu’en France le message est
bien passé : la fréquence de la demande de ce dosage
augmente ; l’adoption de l’HbA1C comme critère diagnostique unique de diabète ne va pas de soi. On finira
probablement par demander à la fois le dosage de la
glycémie et celui de l’HbA 1C (ce qu’on fait déjà, en
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10
// Revue Francophone des Laboratoires - Février 2012 - 439 bis
réalité) et lorsque les résultats seront discordants, c’est
l’évolution dans le temps qui tranchera.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits
d’intérêts en relation avec cet article.
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