Fiche Projet - Ecole Doctorale Complexité du vivant

Ecole Doctorale COMPLEXITE DU VIVANT – Fiche Projet CONCOURS
Nom et prénom du directeur de thèse (et si besoin du co-directeur) : STROCHLIC LAURE
Le directeur de thèse et le co-directeur doivent impérativement être habilités à diriger les recherches (HDR)
Coordonnées
Tel : 014427
e-mail : [email protected]
Nom et prénom du co-encadrant (non HdR ) (s’il y a lieu) :
Coordonnées Tel :
e-mail :
Nom et prénom du responsable de l’équipe : FONTAINE BERTRAND
Nombre de chercheurs et enseignants-chercheurs statutaires de l’équipe titulaires d’une HDR : 4
Nom et prénom du responsable du laboratoire : BRICE ALEXIS
Intitulé du laboratoire et N° d’unité : Institut Du Cerveau et de la Moelle (ICM)/Equipe Neurogénétique et Physiologie/
Inserm U1127, UPMC UMR_S1127, CNRS UMR7225
Spécialité : Neurobiologie, Biologie du Développement
Titre du projet de thèse :
Role de la Signalisation Wnt dans la formation et la maintenance de la jonction neuromusculaire
Wnt signaling during neuromuscular junction formation and maintenance.
Résumé du projet de thèse (1 page maximum, en anglais)
Neuromuscular junction (NMJ) development requires a temporally fine-tuned balance of distinct
signaling activities initiated from muscle or motoneuronal-secreted molecules. Any disruption of these
signaling activities drastically affects NMJ formation and maintenance and may lead to neuromuscular
diseases. Therefore, it remains critical to understand the molecular and cellular mechanisms
orchestrating the formation and maintenance of the neuromuscular connectivity during embryonic
development and in adulthood in order to develop therapies based on new molecular targets.
How do signals arising from the muscle and the nerve orchestrate the formation and maintenance of the
neuromuscular connectivity? How does the disruption of the brain and skeletal muscle communication
cause neuromuscular disorders? These are key questions regarding neuromuscular development and
maintenance remaining to be investigated.
Recent data from the literature emphasize the role of Wnts molecules in NMJ formation and
maintenance. However, the cooperative role of Wnts and the signaling pathway involved in the
differentiation of pre and postsynaptic compartments of the NMJ remain largely unknown. The goal of
this PhD project is to provide both fundamental and preclinical insights on the key regulators of the
neuromuscular synapse in vivo, investigating the Wnt signals and associated signaling pathways in the
muscle and the motoneuron that orchestrate the formation and maintenance of the neuromuscular
connectivity.
Our team has recently generated a transgenic mouse bearing the deletion of the Wnt binding domain
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(CRD) of the tyrosine kinase receptor called MuSK, a central player in NMJ formation. Embryonic
MuSK CRD deficiency alters downstream activation of canonical Wnt signaling, causes profound
defects of NMJ formation and leads in adult to a congenital myasthenic-like phenotype (Messéant et
al., 2015). Using this mouse model as well as other mouse lines, we will (1) characterize and study the
Wnt signaling pathways involved in NMJ formation and maintenance; (2) investigate how disruption of
Wnt signaling at the NMJ disrupts neuromuscular connectivity and leads to myasthenic diseases and (3)
test the beneficial effect of pharmacological reagents modulators of the Wnt signaling pathways. To
realize this project, the student will use biochemistry and cell biology approaches both in vitro (muscle
cell culture) and in vivo (transgenic mice lines). He will be supervised by a chargé de recherche
INSERM (CR1), holding an HDR.
Thèses actuellement en cours dans l’équipe
Nom et Prénom du doctorant
Nom du directeur de thèse
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Année de 1ere
inscription et
Ecole Doctorale
Financement pendant la thèse
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Trois publications récentes du directeur de thèse (du co-directeur ou du co-encadrant s’il y a lieu).Mettre en gras le nom
du directeur de thèse.
1- Messéant J., Ezan J., Delers P., Glebov K., Marchiol C., Lager F., Renault G., Tissir F., Montcouquiol M., Sans N.,
Legay C and Strochlic L. : Distinct functions of Wnt signaling regulate neuromuscular junction formation. Submitted to
Development (December 2015).
2- Messéant J., Dobbertin A., Girard A., Delers P., Manuel M., Mangione F., Schmitt A., Le Denmat D., Molgó J., Zytnicki
D., Schaeffer L., Legay C. and Strochlic L.: MuSK Frizzled like domain is critical for mammalian neuromuscular junction
formation and maintenance. J.Neurosci. 35, 4926-41 (2015).
3- Strochlic L, Falk J, Goillot E, Sigoillot S, Bourgeois F, Delers P, Rouvière J, Swain A, Schaeffer L, Castellani V and
Legay C: Wnt4 participates in the formation of vertebrate neuromuscular junction. PLoS One 7, e29976 (2012).
Docteurs encadrés par le directeur de thèse ayant soutenu après septembre 2010 et publications relatives à leur sujet de thèse.
Mettre en gras le nom du directeur de thèse et celui du docteur.
Nom Prénom : Messéant Julien (Co-encadrement avec Pr Claire Legay)
Date de soutenance : Novembre 2014
Durée de thèse (en mois):36
Ecole Doctorale : B3MI (Biochimie, Biothérapie, Biologie Moléculaire et Infectiologie)
Publications :
1- Messéant J., Ezan J., Delers P., Glebov K., Marchiol C., Lager F., Renault G., Tissir F., Montcouquiol M., Sans N.,
Legay C and Strochlic L. : Distinct functions of Wnt signaling regulate neuromuscular junction formation. Submitted
to Development (December 2015).
2- Messéant J., Dobbertin A., Girard A., Delers P., Manuel M., Mangione F., Schmitt A., Le Denmat D., Molgó J.,
Zytnicki D., Schaeffer L., Legay C. and Strochlic L.: MuSK Frizzled like domain is critical for mammalian
neuromuscular junction formation and maintenance. J.Neurosci. 35, 4926-41 (2015).
3- Bourgeois F, Messéant J, Kordeli E, Petit JM, Delers P, Bahi-Buisson N, Bernard V, Sigoillot SM, Gitiaux C,
Stouffer M, Francis F, Legay C. A critical and previously unsuspected role for doublecortin at the neuromuscular
junction in mouse and human. Neuromuscular Disorder 25, 461-73 (2015).
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4- Strochlic L., Messéant J., Dobbertin A., Delers P. and Legay, C.: Methods for treating neuromuscular junctionrelated diseases. (EP, 2014 ; PCT, 2015).
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