Réponse précoce au traitement oral par vitamine B12

© Masson, Paris, 2003
Ann. Med. Interne, 2003
154, n° 2, pp. 91-95
Article original
Réponse précoce au traitement oral par vitamine B12
chez des sujets âgés hypovitaminiques
Georges KALTENBACH (1), Marie NOBLET-DICK (1), Emmanuel ANDRÈS (2), Geneviève BARNIER-FIGUE (1),
Ester NOEL (2), Thomas VOGEL (1), Anne-Elisabeth PERRIN (3), Catherine MARTIN-HUNYADI (1),
Marc BERTHEL (1), Francis KUNTZMANN (1)
RÉSUMÉ : Réponse précoce au traitement oral par vitamine
B12 chez des sujets âgés hypovitaminiques
SUMMARY: Early response to oral cobalamin therapy in
older patients with vitamin B12 deficiency
Propos : Le traitement classique des hypovitaminoses B12
repose sur l’administration intra-musculaire de cobalamine.
Le but de cette étude est de montrer que les hypovitaminoses
B12 par carence d’apport et surtout par non dissociation de la
vitamine B12 de ses protéines porteuses peuvent être rapidement corrigées par un traitement oral chez les personnes
âgées.
Patients et méthodes : Il s’agit d’une étude prospective
incluant 20 personnes âgées de plus de 80 ans ayant une hypovitaminose B12 par non dissociation de la vitamine B12 (n = 14) et
par carence d’apport (n = 6). Tous les patients ont été traités par
1 000 µg de cyanocobalamine administrée quotidiennement par
voie orale. Les dosages de la vitaminémie B12 et des paramètres
hématologiques ont été effectués avant traitement, puis une
semaine plus tard.
Résultats : Après 8 jours de traitement en moyenne, les valeurs
de la vitaminémie B12 se sont normalisées chez 17 patients sur 20 ;
la vitamine B12 sérique a augmenté en moyenne de 0,23 µg/L
(p < 0,01), les réticulocytes de 27 400/mm3 (p < 0,05), le taux
d’hémoglobine de 0,7 g/dL (NS) et le volume globulaire moyen a
diminué de 0,7 fL (NS).
Conclusion : Cette étude prospective montre que les hypovitaminoses B12 par carence d’apport et surtout par non dissociation de la vitamine B12 peuvent être rapidement corrigées en
une semaine par de la cyanocobalamine administrée par voie
orale. Des injections intra-musculaires répétées et douloureuses
peuvent ainsi être évitées chez les personnes âgées.
Purpose: Standard treatment of vitamin B12 deficiency involves regular intramuscular cobalamin administration. The aim of
this study was to determine whether oral cobalamin treatment
may be an effective therapy for treating older patients with
cobalamin deficiency related to nutritional deficiency and foodcobalamin malabsorption.
Patients and methods: We prospectively studied 20 patients
older than 80 years with established cobalamin deficiency related
to food-cobalamin malabsorption (n=14) and nutritional deficiency (n=6) who received 1000µg of oral cyanocobalamin per
day. Levels of serum cobalamin and blood counts were determined at baseline and after the first week of treatment.
Results: After an average of 8 days of treatment, 17 out of
20 patients normalized their serum cobalamin levels; the patients
had increased their serum cobalamin level (mean increase of
0.23µg/L; p<0.01 compared with baseline), reticulocyte count
(mean increase of 27400/mm3; p<0.05), hemoglobin levels (mean
increase of 0.7g/dL; NS), and decreased the mean erythrocyte
volume (mean decrease of 0.7fL; NS).
Conclusion: Our findings suggest that cyanocobalamin given
orally during one week may be an effective treatment for cobalamin deficiency related to food-cobalamin malabsorption and nutritional deficiency and may avoid painful intra-muscular injections
in older patients.
Mots-clés : Hypovitaminose B12, Malabsorption de vitamine
B12 alimentaire, Malnutrition, Traitement oral par cyanocobalamine, Personne âgée.
Key-words: Cobalamin deficiency, Food-cobalamin malabsorption, Nutritional deficiency, Oral cyanocobalamin treatment,
Aged.
(1) Centre de Gérontologie, Hôpital de la Robertsau – Hôpitaux Universitaires, 83, rue Himmerich, 67000 Strasbourg.
(2) Service de Médecine Interne-Diabétologie, Hôpital Civil – Hôpitaux Universitaires, 1, place de l’Hôpital, Strasbourg.
(3) Service de Médecine Interne-Nutrition, Hôpital de Hautepierre – Hôpitaux Universitaires, avenue Molière, Strasbourg.
Correspondance et tirés à part : G. KALTENBACH, à l’adresse ci-dessus. E-mail : [email protected]
Article soumis le 31 juillet 2002 ; accepté définitivement le 4 novembre 2002.
92
G. KALTENBACH ET AL.
L’hypovitaminose B12 est fréquente chez le sujet âgé
avec une prévalence variant de 15 à 40 % selon les études
[1, 2]. Ses étiologies sont la gastrite atrophique, la pancréatite chronique avec insuffisance pancréatique exocrine, les
carences d’apport chez des personnes âgées dénutries, les
gastrectomies totales, les résections iléales, les pullulations
microbiennes du syndrome des anses borgnes ou en cas de
constipation opiniâtre, et la maladie de Biermer [2]. La
non-dissociation de la vitamine B12 (ND B12) de ses protéines porteuses, favorisée par l’hypochlorhydrie liée à une
gastrite atrophique ou consécutive à des traitements antiacides, est la cause la plus fréquente d’hypovitaminose
B12 chez le sujet âgé [3]. L’administration orale de cyanocobalamine corrige l’hypovitaminose B12 par ND, car la
vitamine B12 sous forme cristalline n’est pas liée à des
protéines porteuses alimentaires et peut ainsi être absorbée
par l’iléon après fixation par le facteur intrinsèque [4, 5].
Toutefois, l’administration intra-musculaire de vitamine
B12 reste fréquemment prescrite, en raison notamment
d’une efficacité rapide.
Le but de cette étude est de montrer que les hypovitaminoses B12 par carence d’apport et surtout par ND B12
peuvent être rapidement corrigées par un traitement oral
et éviter des injections intra-musculaires répétées chez la
personne âgée.
Patients et méthodes
SÉLECTION
diagnostic de ND B12 a été établi selon Carmel [7]
(tableau I), même si tous les critères n’ont pu être vérifiés ; en effet, le test de Schilling n’a pas été réalisé car
l’injection intra-musculaire de vitamine B12 lors du test
aurait entraîné une augmentation de la concentration
sérique de B12 et n’aurait plus permis d’interpréter les
effets de l’administration orale de cyanocobalamine.
Aucun sujet ne présentait de carence en folates associée.
PROTOCOLE D’ÉTUDE
Tous les patients ont été traités par 1 000 µg de cyanocobalamine sous forme cristalline en ampoule buvable
administrée quotidiennement par voie orale (vitamine
B12 buvable, Aguettant, Lyon, France). Les dosages de la
vitamine B12, de l’homocystéine totale, du taux d’hémoglobine (Hb), du volume globulaire moyen (VGM) et des
réticulocytes ont été réalisés avant traitement, puis contrôlés (sauf l’homocystéine) une semaine après le début du
traitement par la vitamine B12 orale.
CRITÈRES
DE RÉPONSE
Le principal critère de réponse était la normalisation de
la vitamine B12 (> 0,20 µg/L) après une semaine de traitement. Le second critère de réponse était l’apparition
d’une crise réticulocytaire. Les répercussions sur le taux
d’Hb et le VGM ont également été étudiées.
DES PATIENTS
Il s’agit d’une étude prospective comportant 20 sujets
âgés de plus de 80 ans, hospitalisés dans une unité de
Médecine Interne Gériatrique. Tous avaient une hypovitaminose B12 définie par une concentration de B12 inférieure
à 0,20 µg/L associée à une homocystéine supérieure à
13 µmol/L.
L’hypovitaminose B12 n’était à priori pas liée à : a) une
maladie de Biermer car la recherche d’anticorps antifacteur intrinsèque était négative chez toutes les personnes,
et b) une malabsorption car aucun patient n’avait d’antécédent de résection digestive et/ou de symptomatologie évoquant une malabsorption (amaigrissement, diarrhées).
L’hypovitaminose était donc due soit à une carence
d’apport, soit à une ND B12. L’insuffisance d’apport en
vitamine B12, définie par un apport quotidien inférieur
à 5 µg [6], a été retenue après enquête alimentaire chez
des malades dénutris ayant une hypoalbuminémie. Le
TECHNIQUES
DE DOSAGE
La vitamine B12 a été dosée par radio-immunologie
(RIA, Bayer, New-York, USA) avec une limite de détection à 0,07 µg/L. L’homocystéine a été déterminée par
spectrofluorimétrie. Les anticorps anti-facteur intrinsèque
ont été recherchés par une technique immuno-enzymatique.
ANALYSE
STATISTIQUE
Les résultats sont présentés sous la forme moyenne
± déviation standard. Les valeurs de la vitamine B12 et
des paramètres hématologiques avant et après traitement
par la B12 orale ont été comparées par le test t de Student
pour séries appariées. La significativité a été retenue pour
p < 0,05.
Tableau I. – Critères de carence en vitamine B12 par non-dissociation selon Carmel [7], modifiés par Andrès [3].
– Concentration sérique de vitamine B12 basse *
– Test de Schilling standard (avec de la cyanocobalamine libre marquée au cobalt-58) normal ou test de Schilling modifié (utilisant de la vitamine
B12 liée à des protéines alimentaires) anormal **
– Pas de carence alimentaire d’apport en vitamine B12 (apport d’au moins 2 à 5 µg par jour de cobalamine par l’alimentation [6])
– Existence d’un facteur prédisposant à la carence en vitamine B12 : gastrite atrophique, insuffisance pancréatique, éthylisme, prise d’anti-acides ou
de biguanides…
*
Variable selon le laboratoire et la technique utilisée pour doser la vitamine (en général B12 < 0,20 µg/L). ** Le test de Schilling modifié utilise de la vitamine
B12 liée à des protéines d’œuf, de poulet, de poisson [5].
TRAITEMENT ORAL PAR VITAMINE B12 CHEZ LE SUJET ÂGÉ
93
Tableau II. – Valeurs pré- et post-thérapeutiques de la vitamine B12 chez 20 patients âgés traités par de la cyanocobalamine
administrée par voie orale pendant une semaine.
Patients
n°
Âge
(ans)
B12 avant traitement
(µg/L)
B12 après traitement
(µg/L)
Délai entre les 2 contrôles sanguins
(jours)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
95
87
102
84
85
88
87
84
90
88
81
87
88
93
91
90
93
90
81
83
0,09
0,12
0,11
0,10
0,16
0,12
0,16
0,14
0,11
0,11
0,10
0,13
0,15
0,17
0,14
0,09
0,08
0,14
0,07
0,13
0,19
0,37
0,71
0,61
0,75
0,49
0,23
0,26
0,32
0,28
0,17
0,49
0,24
0,28
0,28
0,32
0,30
0,21
0,15
0,38
7
7
8
8
9
6
6
5
8
6
7
7
12
4
7
7
7
14
7
12
Tableau III. – Valeurs moyennes pré et post-thérapeutiques de la vitamine B12 et des paramètres hématologiques chez 20 patients
âgés traités par de la cyanocobalamine administrée par voie orale pendant une semaine.
Avant traitement par B12 orale
Après traitement par B12 orale
p
Vitaminémie B12 (µg/L)
0,12 ± 0,03
0,35 ± 0,17
< 0,01
Paramètres hématologiques
– hémoglobine (g/dL)
– volume globulaire moyen (fL)
– réticulocytes (× 103/mm3)
12,3 ± 1,7
97,1 ± 8,4
69,8 ± 40,2
13,0 ± 1,8
96,4 ± 8,3
97,2 ± 50,1
NS
NS
< 0,05
Résultats
CARACTÉRISTIQUES
CLINIQUES
Tous les patients avaient selon les critères d’inclusion
une hypovitaminose B12 (< 0,20 µg/L) associée à une augmentation de l’homocystéine (> 13 µmol/L). Le diagnostic
étiologique retenu était une ND B12 chez 14 malades, et
une carence d’apport chez 6 patients dénutris ayant une
hypoalbuminémie.
L’âge moyen des sujets était de 88 ans. Il y avait 8 hommes et 12 femmes. Le dosage de la vitamine B12 a été
effectué en raison de troubles des fonctions cognitives chez
9 patients, d’une anémie chez 7 patients (macrocytaire dans
2 cas), et d’une macrocytose isolée chez 4 patients.
La vitaminémie B12 moyenne avant traitement était
de 0,12 µg/L avec une homocystéinémie moyenne à
31 µmol/L. Le taux d’Hb moyen était de 12,3 g/dL, le
VGM de 97,1 fL et les réticulocytes à 69 800/mm 3.
RÉPONSE
AU TRAITEMENT
Après 7,7 ± 2,4 jours de traitement, la vitamine B12 a
augmenté d’au moins 0,07 µg/L chez tous les patients et
s’est normalisée chez 17/20 malades (tableau II).
La vitamine B12 a augmenté en moyenne de 0,23 µg/L,
ce qui est très significatif avec un p < 0,01. Les réticulocytes ont significativement augmenté de 27 400/mm 3 en
8 jours avec un p < 0,05, une crise réticulocytaire
(> 100 000/mm3) ayant été observée chez 5 patients. Le
taux d’Hb et le VGM n’ont pas varié de façon significative, même si l’Hb a augmenté de 0,7 g/dL et le VGM
baissé de 0,7 fL (tableau III).
Discussion
Les 20 patients inclus dans l’étude avaient une carence
en vitamine B12 bien établie [8], avec une hypovitaminose
B12 sérique associée à une augmentation de l’homocystéine [9]. Onze personnes sur 20 avaient des répercussions
hématologiques à type d’anémie ou de macrocytose et 9
avaient des troubles des fonctions cognitives, anomalies de
survenue tardives dans les carences en vitamine B12 [10].
Chez 14 patients sur 20, cette hypovitaminose B12 a été
classée comme ND B12. Ce point est d’intérêt pratique
puisque l’hypovitaminose B12 par ND est la cause la
plus fréquente de déficit en vitamine B12 chez la personne âgée : la gastrite atrophique liée à l’âge entraîne
94
G. KALTENBACH ET AL.
une hypochlorhydrie, responsable de la ND de la vitamine
B12 de ses protéines porteuses [3].
Cette étude prospective montre que la plupart des hypovitaminoses B12 par carence d’apport et par ND B12 se
sont rapidement corrigées sous cyanocobalamine par voie
orale chez ces sujets âgés. En 8 jours en moyenne, une augmentation nette des concentrations sériques de vitamine
B12 a été observée chez tous les patients ; elle s’est normalisée chez 17 personnes sur 20, c’est-à-dire dans 85 % des
cas. Verhaeverbeke et al. [4] ont obtenu des résultats
comparables dans une population âgée en moyenne de
85 ans, avec normalisation de la vitamine B12 en 10 jours
dans 69 % des cas.
L’augmentation significative du nombre de réticulocytes témoigne de la régénération médullaire, une crise réticulocytaire franche étant observée chez 5 patients. Le
délai classique de 5 jours pour l’apparition de la crise
réticulocytaire est probablement un peu plus long chez la
personne très âgée, qui présente souvent une dysérythropoïèse associée. Dans cette étude, une augmentation nette
du taux d’hémoglobine et une diminution du volume globulaire moyen n’ont pas été constatés, car le délai de
8 jours était trop court pour observer des modifications
significatives. Cependant, une anémie sur 7 et 2 macrocytoses sur 6 se sont corrigées. Par ailleurs, le but de cette
étude n’était pas d’objectiver la régression des signes cliniques, l’amélioration des anomalies cliniques et hématologiques ayant été démontrée dans d’autres travaux,
notamment chez le sujet âgé, sur des périodes de suivi de
plusieurs mois [11].
Si plusieurs études ont montré l’efficacité du traitement
oral par cyanocobalamine des hypovitaminoses B12, la
posologie, le rythme et la durée de l’administration ultérieure de vitamine B12 restent à être déterminés. Andrès
et al. [5] ont montré, dans un travail précédent, les effets
bénéfiques d’une posologie moyenne de 650 µg par jour,
alors que Kuzminski et al. [12] et Kondo [13] ont utilisé
des doses quotidiennes supérieures à 2 000 µg sans bénéfice supplémentaire. Verhaeverbeke et al. [4] ont prescrit
des posologies nettement plus faibles, de 100 µg par jour.
Enfin, d’après des données parcellaires de la littérature
[5, 7, 12], la durée du traitement serait d’au moins 3 à
6 mois, la posologie et le rythme d’administration n’étant
pas définis avec précision, par ailleurs.
Bien que la sensibilité de la recherche des anticorps
anti-facteur intrinsèque par immuno-enzymologie ne soit
que de 70 %, nous avons considéré qu’aucun patient
n’avait à priori de maladie de Biermer [14]. Cependant, il
faut souligner qu’il y a plus de 30 ans, des auteurs scandinaves [15, 16] ont montré que l’anémie de Biermer pouvait également être corrigée par l’administration orale de
cyanocobalamine, car une faible proportion de B12 serait
absorbée par un mécanisme indépendant du facteur intrinsèque [17]. Cette réponse biologique rapide au traitement
oral par cyanocobalamine ne permettrait donc à priori pas
de différencier, de façon formelle, les hypovitaminoses
B12 par carence d’apport et par ND B12 d’une maladie
de Biermer, comme nous l’avions proposé [3]. Toutefois,
le traitement du Biermer nécessiterait des posologies quotidiennes de vitamine B12 d’au moins 1 000 µg par jour
[18, 19], sensiblement plus élevées qu’en cas de carence
d’apport et de ND B12.
Conclusion
Cette étude prospective montre que les hypovitaminoses B12 par carence d’apport et surtout par ND B12 peuvent être rapidement corrigées par un traitement oral de
vitamine B12. En complément des données disponibles
sur l’efficacité à long terme de la vitamine B12 per os,
elle plaide pour une utilisation « large » de ce mode de
délivrance de la vitamine B12, notamment chez la personne âgée. En effet, elle permet d’éviter des injections
intra-musculaires répétées, qui sont parfois douloureuses
et contre-indiquées, notamment chez les patients traités
par des anticoagulants. La prescription de vitamine B12
par voie orale a en outre l’avantage d’avoir un coût moindre que l’administration parentérale car chaque injection
intra-musculaire nécessite un acte infirmier [20].
Références
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could be saved by switching from injections to pills? Can
Fam Physician, 2001; 47: 79-86.
Information
2e Journée Scientifique du
Club Rhumatismes et Inflammations (CRI)
« Biothérapies de la polyarthrite rhumatoïde et des maladies systémiques :
alternatives aux anti-TNF »
Paris, Maison de la Chimie,
28bis, rue Saint-Dominique, 75007 Paris
23 mai 2003, de 9h30 à 17h00
Le Club Rhumatismes et Inflammations (CRI) qui regroupe Rhumatologues, Internistes et Médecins intéressés par
les rhumatismes inflammatoires et les maladies systémiques, organise sa 2e Journée Scientifique, le 23 mai 2003, à
la Maison de la Chimie à Paris, de 10h00 à 17h00, sur le thème suivant : « Biothérapies de la polyarthrite rhumatoïde
et des maladies systémiques : alternatives aux anti-TNF ».
Comité Scientifique : M.-C. BOISSIER, B. COMBE, E. HACHULLA, X. MARIETTE, T. PAPO
Modérateurs : M. DE BANDT, J.-L. DUPOND, T. PAPO, A. SARAUX
Programme :
– 09h55 : Xavier MARIETTE : Introduction
– 10h00 : Marie-Christophe BOISSIER : Les différentes possibilités thérapeutiques de blocage de l’IL-1 dans les
rhumatismes inflammatoires.
– 10h35 : Bernard COMBE : Le CTL-A4-Ig : l’expérience dans la polyarthrite rhumatoïde et les nouvelles applications possibles.
– 11h10 : Xavier MARIETTE : Le Rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20) dans les maladies auto-immunes.
– 11h45 : Dominique EMILIE : Les anticorps anti-IL10 dans le lupus érythémateux disséminé.
– 14h00 : Eric HACHULLA : Le Bosentan dans l’hypertension artérielle pulmonaire et la sclérodermie.
– 14h35 : Sophie ROUX : L’inhibition de RANK-RANK Ligand dans la polyarthrite rhumatoïde.
– 15h10 : Daniel WENDLING : Les Ac anti-IL6 dans la polyarthrite rhumatoïde et les maladies systémiques.
– 15h45 : Jean SIBILIA : L’avenir : le blocage des voies de transduction (ou de signalisation ?) dans les rhumatismes
inflammatoires.
- 16h20 : Conclusion
L’inscription est gratuite sur le site : cri-net. com
Le remboursement des frais de transports des participants sera assuré.