Sommaire La technologie Stade de la réglementation Groupe cible

Notes sur les technologies de la santé en émergence
Le rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde
numéro 89 • septembre 2006
Sommaire
Le rituximab, un anticorps monoclonal, cible sélectivement les lymphocytes B, CD20 positifs, qui participent
à la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde (PR).
L’emploi du rituximab en association avec le
méthotrexate donne lieu à une amélioration clinique
statistiquement significative chez les patients atteints
de PR qui ne répondent pas de façon satisfaisante aux
traitements standards, comparativement au
méthotrexate utilisé seul.
D’autres études restent encore à entreprendre pour
déterminer la dose optimale, la durée du traitement ou
de sa réadministration, l’efficacité et l’innocuité à long
terme et la place du rituximab dans les algorithmes de
traitement de la PR.
Santé Canada a approuvé l’emploi du rituximab en
association avec le méthotrexate chez les adultes
atteints de PR évolutive modérée ou grave qui n’ont
pas répondu de façon satisfaisante au traitement par
au moins un inhibiteur du facteur de nécrose
tumorale (TNF) ou qui ne l’ont pas toléré.
La technologie
Le rituximab (Rituxan®, Hoffmann-La Roche ltée,
Mississauga ON) est un anticorps monoclonal qui cible sélectivement les lymphocytes B, CD20 positifs, l’un des nombreux
types de cellules intervenant dans l’immuno-pathogenèse de la
PR. Les résultats des essais cliniques ont permis d’établir que
le rituximab fait obstacle aux réactions en chaîne conduisant à
l’inflammation caractéristique de la PR sans modifier de façon
significative le fonctionnement normal du système immunitaire1. La déplétion des lymphocytes B engendrée par le rituximab peut durer jusqu’à six mois, la concentration redevenant
normale au bout de 9 à 12 mois2.
Stade de la réglementation
En juin 2006, Santé Canada a approuvé l’emploi du rituximab en association avec le méthotrexate pour atténuer les
signes et les symptômes de la PR évolutive modérée ou
grave chez les adultes qui n’ont pas répondu de façon satis-
faisante à au moins un traitement par un inhibiteur du TNF
(anti-TNF) ou qui ne l’ont pas toléré3,4. L’emploi du rituximab est également approuvé pour le traitement d’un
lymphome non hodgkinien (LNH) de type B, CD20 positif.
Groupe cible
La PR est une maladie auto-immune générale, chronique et
évolutive se caractérisant par une inflammation symétrique de
la membrane synoviale qui provoque des lésions du cartilage,
des érosions osseuses et l’inflammation des organes internes.
La PR touche 1 % de la population adulte, soit environ 300 000
Canadiens (1 sur 100)5. Sa fréquence est de deux à trois fois
plus élevée chez les femmes que chez les hommes, les premières manifestations apparaissant entre 30 et 50 ans. Le diagnostic est principalement clinique, quoique des analyses de
laboratoire et d’imagerie peuvent servir à le confirmer et se
révéler utiles pour le suivi de l’évolution de la maladie. Lorsque
la PR n’est pas traitée, le taux des patients atteints qui ne pourront plus travailler de façon permanente dans les trois ans qui
suivent le diagnostic est de 20 à 30 %5.
Pratique courante
La prise en charge des symptômes commence par le recours
à un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) et à un glucocorticoïde (GC), comme la prednisone, pour soulager la
douleur et l’odème articulaires tout en améliorant la capacité
fonctionnelle6-8. Un traitement par un agent antirhumatismal
modificateur de la maladie (DMARD) devrait être entrepris
dans les trois mois suivant le diagnostic pour préserver la
forme et la fonction des articulations et ralentir l’évolution
de la maladie6. Les DMARD comprennent le méthotrexate,
la sulfasalazine, la cyclophosphamide et des agents
biologiques comme les anti-TNF (l’étanercept, l’infliximab
et l’adalimumab), ainsi que l’anakinra, un antagoniste de
l’interleukine-1. Avec l’évolution de la maladie, on combine
habituellement un DMARD à un autre ou à un agent
biologique. Les patients atteints d’une forme grave, réfractaire au traitement par deux DMARD combinés (dont le
méthotrexate), peuvent constituer des candidats à un traitement par un agent anti-TNF8. Environ 60 % des patients
atteints de PR répondent de façon satisfaisante au méthotrexate associé à un agent biologique. Les patients réfractaires à une telle association sont difficiles à traiter, et il
L’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS)
est financée par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux canadiens. (www.acmts.ca)
Tableau 1 : Données sur l’efficacité et l’innocuité au bout de 24 semaines issues des
essais cliniques avec randomisation de phase IIa, IIb et III
Conception
de l’étude
ACR20
ACR50
ACR70
RR/NPT
(IC de 95 %)
(fixé)
EIG
n (%)
Phase IIa*†9
Phase IIb*‡ (essai DANCER)10
Phase III*‡ (essai REFLEX)11
161 pat. avec FR+
465 pat. (79 % avec FR+) Randomisation (9 groupes) : 520 pat. (81 % avec FR+) Randomisation :
Randomisation :
RTX à 500 mg ou RTX à 1000 mg ou PLR,
RTX à 1000 mg ou PLR et
MTX (• 10 mg/sem.) ou
chacun recevant PLGC
MP + GC (v.o.) entre les perfusions
RTX à 1000 mg ou
ou MP,
RTX + MTX (mêmes doses) ou
ou MP + P (v.o.);
RTX (1000 mg) + CTX (750 mg)
ITT = 367 pat. avec FR+
Données sur l’efficacité et l’innocuité au bout de 24 semaines
MTX : 38 %;
PLR : 28 %;
PLR : 18 %;
RTX à 1000 mg : 65 % (p = 0,025); RTX à 500 mg : 55 % (p < 0,0001); RTX à 1000 mg :
RTX à 1000 mg : 51 % (p < 0,0001)
RTX + MTX : 73 % (p = 0,003);
54 % (p < 0,0001)
RTX + CTX : 76 % (p = 0,001)
PLR : 5 %;
PLR : 13 %;
MTX : 13%;
RTX à 1000 mg : 27 % (p < 0,0001)
RTX à 500 mg : 33 % (p < 0,001); RTX à 1000 mg :
RTX à 1000 mg : 33 % (p = 0,059);
34 % (p < 0,001)
RTX + MTX : 43 % (p = 0,005);
RTX + CTX : 41 % (p = 0,005)
PLR : 5 %;
PLR : 1 %;
MTX : 5 %;
RTX à 500 mg : 13 % (p = 0,029);
RTX à 1000 mg : 12 % (p < 0,0001)
RTX à 1000 mg : 15 % (NP);
RTX à 1000 mg : 20 % (p < 0,001)
RTX + MTX : 23 % (p = 0,048);
RTX + CTX :15 % (NP)
ACR20 : RR 2,23 (1,77, 2,81), p < 0,0001/NPT : 3 (3, 4)
ACR50 : RR 3,34 (2,24, 4,99), p < 0,0001/NPT : 5 (4, 6)
ACR70 : RR 5,37 (2,64, 10,94), p < 0,0001/NPT : 8 (6, 11)
MTX : 3 (8 %);
PLR : 4 (4 %);
PLR : 20 (10 %);
RTX à 1000 mg : 2 (5 %);
RTX à 500 mg : 9 (7 %);
RTX à 1000 mg : 21 (7 %)
RTX + MTX : 3 (8 %);
RTX à 1000 mg : 13 (8 %)
RTX + CTX : 6 (15 %)
RR
(IC de 95 %)
(fixé)
EIG, RR : 0,93 (0,57, 1,50), p = 0,75
Pat. = patients; FR = facteur rhumatoïde; MTX = méthotrexate; RTX = rituximab (deux perfusions, 1er et 15e jour); CTX = cyclophosphamide (deux perfusions, 3e et 17e jour);
NP = non précisé; PLR = placebo pour le RTX; PLGC = placebo pour le glucocorticoïde; MP = administration intraveineuse préalable de méthylprednisolone; P = prednisolone;
GC =glucocorticoïde; v.o. = voie orale; RR = risque relatif; NPT = nombre de patients à traiter; IC = intervalle de confiance; EIG = effet indésirable grave;
* population évaluée (ITT); † valeurs p pour les comparaisons avec le MTX utilisé seul; ‡ valeurs p relatives au PLR.
existe donc un besoin pour des agents comme le rituximab
qui cible d’autres facteurs de l’inflammation5.
Données probantes
Les données obtenues de trois essais contrôlés avec randomisation commandités par le fabricant (phases IIa, IIb et III) et une
étude de prolongation ouverte permettent de supposer que l’association du rituximab au méthotrexate atténue les signes et les
symptômes de la PR évolutive modérée ou grave chez les
patients qui n’ont pas répondu au traitement par des DMARD
et des agents anti-TNF (se reporter au tableau 1)9-13. Les taux
de réponse clinique, selon les critères de l’American College
of Rheumatology (ACR), se sont améliorés de façon significative chez les sujets ayant reçu le rituximab associé au
méthotrexate, comparativement au méthotrexate utilisé seul,
sans que cela entraîne de différences dans le taux des effets
indési-rables graves (EIG). Après regroupement des données
au bout de 24 semaines, 54 %, 31 % et 15 % des patients ayant
reçu le rituximab associé au méthotrexate ont obtenu des taux
de réponse clinique de 20, 50 et 70 (ACR) respectivement,
comparativement à 25 %, 10 % et 3 % des patients ayant reçu
le méthotrexate seul. Pour arriver à une telle amélioration chez
un patient, il faut en traiter trois, cinq et huit respectivement.
Les résultats intermédiaires d’études de prolongation ouvertes
sur la réadministration du rituximab (soit, deux perfusions de
1000 mg de rituximab en association avec le méthotrexate et
un GC, comme cela a été fait lors des essais DANCER et
REFLEX) font ressortir une réponse semblable au bout de
24 semaines, sans signe de toxicité après l’administration de
doses cumulées12-14. Chez certains patients, l’efficacité du
traitement a été observée pendant une période allant jusqu’à
48 semaines après un seul traitement par le rituximab15,16.
Les effets indési-rables (EI) liés à la perfusion ont été moins
fréquents et moins graves lors de la réadministration et la
déplétion prolongée des lymphocytes B n’a pas donné lieu à
une hausse du taux d’infections13,14. Les résultats préliminaires,
fondés sur l’évaluation radiographique au bout d’un an, incitent à penser que le rituximab peut contribuer à prévenir les
lésions structurelles des articulations17.
Effets indésirables
Lors des essais cliniques, les EI ont été plus fréquents chez
les patients traités par le rituximab que chez ceux ayant reçu
le placebo4. Les EI les plus fréquents ont été des réactions
aiguës à la perfusion, lesquelles ont été signalées après la
première perfusion par 15 % des patients traités par le rituximab et 5 % de ceux ayant reçu le placebo. Ces taux sont
passés à 2 % après la deuxième perfusion, et ce, dans les
deux groupes4. Aucune différence significative n’a été
observée quant aux EIG menaçant le pronostic vital entre les
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sujets ayant reçu le rituximab associé au méthotrexate
(7 %) et ceux traités par le méthotrexate seul (8 %)
(IC de 95 % : –0,045, 0,029). Mentionnons que Santé Canada
a émis des avis relativement à des cas de réactions cutanéomuqueuses graves et de réactivation du virus de l’hépatite B
à la suite de l’emploi du rituximab pour traiter un LNH18,19.
Administration et coût
Rituxan se présente sous forme de concentré liquide
(10 mg/mL) pour perfusion intraveineuse (IV), sans agent de
conservation, dans des fioles de 100 mg (10 mL) et de 500 mg
(50 mL) à usage unique. La fiole de 500 mg coûte 2563 $CA20.
La posologie pour le traitement de la PR est de deux perfusions de 1000 mg de rituximab administrées à un intervalle de
deux semaines chacune (soit 10 252 $CA par traitement)4. Il
faut ajouter au coût du traitement le méthotrexate
(de 10 à 25 mg/semaine) et le GC administré en traitement
préalable ou pendant l’intervalle entre les perfusions21. Les
résultats de l’essai DANCER ont montré que des doses de
500 mg et de 1000 mg de rituximab administrées en perfusion
ont entraîné des taux de réponse ACR20 et ACR50
semblables10. Dans la monographie du produit, il est précisé
qu’aucun essai clinique contrôlé n’a été réalisé pour évaluer
l’innocuité et l’effica-cité en cas de réadministration du traitement, quoique des patients aient reçu, dans des contextes non
contrôlés, de deux à cinq traitements (à raison de deux perfusions par traitement) à des intervalles de 16 à 24 semaines4.
Les coûts périphériques englobent les frais de personnel et
d’approvisionnement liés à l’administration IV du médicament.
Activités dans le domaine
Les agents biologiques au stade du développement clinique
pour le traitement de la PR comprennent l’abatacept, l’alefacept et l’éfalizumab, des médicaments qui inhibent l’activation des lymphocytes T, ainsi que l’atlizumab (MRA), un
anticorps dirigé contre le récepteur de l’IL-622. Le rituximab
fait l’objet d’essais de phase III pour le traitement de la vascularite associée aux anticorps anticytoplasmiques de polynucléaires neutrophiles, de la néphropathie lupique, de la PR
(chez les patients ne répondant pas aux DMARD), de la
sclérose en plaques primaire évolutive et du lupus érythémateux disséminé23. Des essais de phase II sont également en
cours pour le traitement des poussées régressives de la sclérose
en plaques, et la Food and Drug Administration examine
actuellement ce produit pour le traitement de première intention du LNH indolent23. Il existe par ailleurs des données non
vérifiées sur l’efficacité du rituximab dans le traitement des
maladies auto-immunes, y compris la granulomatose de
Wegener, la dermatomyosite, le purpura thrombocytopénique
thrombotique et la réaction du greffon contre l’hôte24.
Taux d’utilisation
On estime qu’environ 4000 patients pourraient être admissibles
à un traitement par le rituximab au Canada (Michael Brogan,
Brogan Inc., Ottawa : communication personnelle, 8 août
2006). Les patients atteints de PR qui ont essayé au moins un
agent biologique et qui ont ensuite cessé de le prendre ont été
inclus dans ce bassin de patients admissibles. Les raisons ayant
motivé l’abandon du traitement n’étaient pas précisées dans la
source de ces données. Elles pourraient inclure d’autres raisons
que l’absence de réponse au traitement (Michael Brogan :
communication personnelle, 8 août 2006). Compte tenu de son
efficacité potentielle dans le traitement des maladies autoimmunes, il est possible que le rituximab soit administré pour
des indications non approuvées, d’où un élargissement des
groupes de patients susceptibles de le recevoir et une hausse
des coûts liés à ce médicament.
Questions d’implantation
Il est probable que l’utilisation du rituximab pour le traitement
de la PR suivra le modèle des centres de perfusion qui administrent des traitements anti-TNF aux patients ambulatoires. Le
rituximab serait vraisemblablement réservé aux patients chez
lesquels au moins un traitement anti-TNF aura échoué, en
guise de traitement de substitution. Le rituximab pourrait être
administré aux patients qui ne répondent pas aux DMARD, en
association avec un DMARD autre que le méthotrexate ou un
autre agent biologique, malgré le manque de données à l’appui. Étant donné le changement observé vers l’administration
rapide d’un traitement intensif par un DMARD en présence de
PR, les patients qui n’ont jamais reçu d’agent anti-TNF pourraient être tentés d’essayer le rituximab, malgré l’insuffisance
de données démontrant un ralentissement de l’évolution de la
maladie à ses premiers stades et l’absence d’essais comparatifs
directs avec d’autres agents biologiques.
Le recours au rituximab en association avec le méthotrexate
atténue les signes et les symptômes de la PR chez les patients
qui n’obtiennent pas de réponse satisfaisante par un DMARD
et un traitement anti-TNF, comparativement au méthotrexate
utilisé seul. Il faudra procéder à d’autres études pour déterminer la dose optimale, la durée du traitement ou de sa réadministration, l’efficacité et l’innocuité à long terme et la place
du rituximab dans les algorithmes de traitement de la PR25.
Références
1.
Biogen Idec and Genentech submit a supplemental biologics license application for FDA review of Rituxan® for
the treatment of rheumatoid arthritis [news release].
Cambridge (MA): Biogen Idec; 2005 Aug 31. Available:
http://www.biogen.com/site/019_1.html .>>
<<
>>
L’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS)
est financée par les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux canadiens. (www.acmts.ca)
2.
Shaw T, et al. Ann Rheum Dis 2003;62 Suppl 2:55-9.
3.
Notice of compliance [database online]. Ottawa:
Therapeutic Products Directorate, Health Canada; 2006.
Available: http://www.nocdatabase.ca .
<<
4.
<<<
>>
Pr
RITUXAN®: rituximab 10 mg/ml intravenous infusion,
professed standard antineoplastic [product monograph].
Missassauga (ON): Hoffmann-La Roche; 2006. Available:
http://www.rochecanada.com/pdf/rituxanHPE.pdf .
<<
>>
5.
Rindfleisch JA, et al. Am Fam Physician
2005;72(6):1037-47.
6.
Badley E, et al. Arthritis and related conditions in
Ontario: ICES research atlas. 2nd ed. Toronto: Institute
for Clinical Evaluative Sciences; 2004. Available:
http://www.acreu.ca/research/pub/atlas04.html .
<<
>>
20. PPS pharma publication: buyers guide. Ontario ed.
Moncton: Total Pricing System; 2006 Jan.
21. Center for Drug Evaluation and Research, U.S. Food and
Drug Administration. In: Rituxan® (Rituximab).
Company: Genentech. Application No: 103705. Approval
date: 28/02/2006 [FDA approval package]. Rockville
(MD): The Center; 2006. Available:
http://www.fda.gov/cder/foi/label/2006/103705s5211_lbl.
pdf .
<<
>>
>>
22. Voll RE, et al. Ann N Y Acad Sci 2005;1051:799-810.
7.
Guidelines for the management of rheumatoid arthritis:
2002 update. Arthritis Rheum 2002;46(2):328-46.
8.
Bykerk VP, et al. Canadian consensus statement of early
optimal therapy in early rheumatoid arthritis. Newmarket
(ON): Canadian Rheumatology Association; 2004 Aug.
Available: http://www.rheum.ca/Resources/Pdf/ERA.pdf .
<<
9.
19. Hoffmann-La Roche. In: Advisories, warnings & recalls.
Ottawa: Health Products and Food Branch, Health
Canada; 2004. Available: http://www.hc-sc.gc.ca/dhpmps/medeff/advisories-avis/prof/2004/rituxan_2_hpccps_e.html .
>>
Edwards JCW, et al. N Engl J Med 2004;350(25):2572-81.
23. Development pipeline. San Francisco: Genentech; 2006.
Available: http://www.gene.com/gene/pipeline/status/index.
jsp .
<<
>>
24. Eisenberg R. Ann Rheum Dis 2005;64 Suppl 4:55-7.
25. Summers KM, et al. Ann Pharmacother
2005;39(12):2091-5.
10. Emery P, et al. Arthritis Rheum 2006;54(5):1390-400.
11. Cohen SB, et al. Presentation at ACR/ARHP Annual
Scientific Meeting; 2005 Nov 12; San Diego. Abstract no
1830.
12. Emery P, et al. Presentation at EULAR; 2006 Jun 21-24;
Amsterdam. Abstract no OP0017. Available:
http://www.abstracts2view.com/eular/view.php?nu=EUL
AR06L_2006OP0017 .
<<
>>
13. Keystone E, et al. Presentation at EULAR; 2006 Jun 2124; Amsterdam. Abstract no FRI0125. Available:
http://www.abstracts2view.com/eular/view.php?nu=EUL
AR06L_2006FRI0125 .
<<
>>
14. Moreland LW, et al. Presentation at EULAR; 2006 Jun 2124; Amsterdam. Abstract no FRI0151. Available:
http://www.abstracts2view.com/eular/view.php?nu=EUL
AR06L_2006FRI0151 .
<<
>>
15. Emery P, et al. Presentation at EULAR; 2006 Jun 21-24;
Amsterdam. Abstract no THU0240. Available:
http://www.abstracts2view.com/eular/view.php?nu=EUL
AR06L_2006THU0240 .
<<
>>
16. Cohen S, et al. Presentation at EULAR; 2006 Jun 21-24;
Amsterdam. Abstract no THU0220. Available:
http://www.abstracts2view.com/eular/view.php?nu=EUL
AR06L_2006THU0220 .
<<
>>
17. Keystone E, et al. Presentation at EULAR; 2006 Jun 2124; Amsterdam. Abstract no OP0016. Available:
http://www.abstracts2view.com/eular/view.php?nu=EUL
AR06L_2006OP0016 .
<<
>>
18. Hoffmann-La Roche. In: Advisories, warnings & recalls.
Ottawa: Health Products and Food Branch, Health
Canada; 2001. Available: http://www.hc-sc.gc.ca/dhpmps/medeff/advisories-avis/prof/2001/rituxan_hpccps_e.html .
Citer comme suit : Palylyk-Colwell E., McGahan L. Le
rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde [Notes sur les
technologies de la santé en émergence, numéro 89]. Ottawa :
Agence canadienne des médicaments et des technologies de
la santé; 2006.
**********************
L'ACMTS apprécie les commentaires de ces examinateurs.
Examinateurs : Manfred Harth, MD FRCPC, The
University of Western Ontario, London, ON; Kam Shojania,
MD FRCPC, University of British Columbia, Vancouver,
C.-B.
La production de ce rapport a été rendue possible par l’apport
financier de Santé Canada et des gouvernements d’Alberta, de
la Colombie-Britannique, du Manitoba, du Nouveau
Brunswick, de la Terre-Neuve-et-Labrador, des Territoires du
Nord-Ouest, de la Nouvelle-Écosse, du Nunavut, de l’Ontario,
de la Saskatchewan et du Yukon. L’Agence canadienne des
médicaments et des technologies de la santé assume l’entière
responsabilité de la forme finale et du contenu de ce rapport.
Les opinions exprimées dans ce rapport ne représentent pas
forcément celles du Santé Canada ou de gouvernements
provinciaux ou territoriaux.
ISSN 1488-6332 (en ligne)
ISSN 1486-2972 (imprimée)
CONVENTION DE LA POSTE-PUBLICATIONS NO 40026386
RETOURNER TOUTE CORRESPONDANCE NE POUVANT
ÊTRE LIVRÉE AU CANADA À
AGENCE CANADIENNE DES MÉDICAMENTS ET
DES TECHNOLOGIES DE LA SANTÉ
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OTTAWA ON K1S 5S8
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