UNITÉ 1 LA PHYSIOPATHOLOGIE DES AFFECTIONS DE LA

DEPARTEMENT DES SCIENCES FONCTIONNELLES
PHYSIOPATHOLOGIE
Rue Tudor Vladimirescu, 14
300173 Timi oara,
Tel/Fax: +40 256 493085
Année universitaire 2014-2015
UNITÉ 1
LA PHYSIOPATHOLOGIE DES AFFECTIONS DE LA LIGNÉE ÉRYTHROCYTAIRE
Plan du cours:
I. La physiopathologie des anémies
II. La physiopathologie des polycythémies
LA PHYSIOPATHOLOGIE DES ANÉMIES
Définition : L’anémie est définie par la baisse de la concentration de l’hémoglobine (Hb) et/ou du
nombre des hématies (nr.H) :
- chez les hommes : Hb < 13 g/dl et nr.H < 4,4 millions / mm 3
- chez les femmes : Hb < 12 g/dl et nr.H < 3,8 millions / mm3
Classification des anémies :
I.
Classification morphologique (selon l’aspect des érythrocytes sur le frottis
de sang périphérique) :
1. Anémies microcytaires et hypochromes
2. Anémies mégaloblastiques/macrocytaires et normochromes
3. Anémies normocytaires et normochromes
II. Classification fonctionelle (selon la réticulocytose) voir TP
III. Classification etiopathogénique (selon la cause et le mécanisme de la production de
l’anémie) :
1. Anémies par déficit de l’érythropoïèse ( de la production médullaire des
érythrocytes)
2. Anémies hémolytiques ( de la destruction périphérique des érythrocytes)
Les anémies par DÉFICIT DE L’ÉRYTHROPOÏÈSE
I. Anémies par l’altération du métabolisme du fer (microcytaires et hypochromes)
1. Anémie férriprive
2. Anémie sidéroblastique
II. Anémies par l’altération de la synthèse de l’ADN (mégaloblastiques/macrocytaires et normochromes)
1. Anémies par déficit de vitamine B12
2. Anémies par déficit d’acide folique
! Obs. Les anémies des premiers deux groupes appartiennent aux anémies nommées par
déficits nutritionnels.
III. Anémies par déficit médullaire de l’érythropoïèse (normocytaires et normochromes)
1. Primaire : - anémie aplastique
2. Secondaire : - anémie des maladies chroniques inflammatoires
- anémie des maladies chroniques rénales
1
I. Anémies par l’altération du métabolisme du fer
Le métabolisme du fer (Fe) – bréf rappel physiologique
L’organisme adulte normal contient 2-4 g de Fe réparti de la manière suivante :
2/3 Fe fonctionnel, qui :
- est présent en Hb (2,5g), myoglobine & les enzymes héminiques (0,5 g)
1/3 Fe de réserve, qui est déposé dans le foie, la rate et la moelle hématogène (0,5 – 1g)
sous deux formes :
- ferritine ( ! la forme légèrement mobilisable – cède le fer pour l’érythropoïèse)
- hémosidérine (la forme difficilement mobilisable)
L’apport alimentaire de Fe est de 10 – 20 mg/jour sous 2 formes :
- fer ferreux (Fe2+) héminique – dans les produits d’origine animale
- fer férrique (Fe3+) – dans les produits végétaux
Les pertes de Fe dans des conditions physiologiques sont minimes :
- chez les hommes : 1 mg/jour par la desquamation de la muqueuse du tube digestif/téguments
- chez les femmes : 1,5 – 2 mg/jour à cause de l’association des pertes menstruelles.
L’absorption du Fe (Fig. 1):
- représente 10% de l’apport journalier (1-2 mg/jour)
- est faite au niveau du duodénum où :
= le Fe2+ (héminique) est transporté au niveau des cellules de la muqueuse duodénale à l’aide
d’un transporteur héminique
= le Fe3+ est converti à la surface de la muqueuse luminale en Fe2+ (sous l’action d’une réductase,
cyt. B duodenal) et sera transporté au niveau des cellules de la muqueuse duodénale à l’aide
d’un co-transporteur Fe2+- H+ (DMT1, Divalent Metal Transporte 1).
Fig. 1. L’absorption et le transport du Fe.
(Apres Kumar et al, Robbins & Cotran: Pathologic Basis of Disease, Ed.a 9-a)
L’absorption du fer est contrôlée par un peptide d’origine hépatique nommé hepcidine libéré dans
la circulation comme réponse à l’augmentation des dépôts intrahépatiques de ferritine. Le transport du
fer du niveau des cellules de la muqueuse duodénale (mais aussi du niveau des hépatocytes et des
macrophages) au niveau plasmatique est fait au niveau d’une protéine-canal transmembranaire
nommée ferroportine. L’hepcidine se lie à la ferroportine en déterminant l’internalisation et la
dégradation de celle-ci avec la réduction consécutive du niveau du fer sérique (de la sidérémie).
Ainsi, un niveau sérique augmenté de l’hepcidine est associé à la baisse de la sidérémie tandis que le
déficit de celle-ci conduit à l’augmentation de la sidérémie et le stockage pathologique du fer dans les
tissus (hémochromatose).
L’absorption du fer est augmentée par la présence des agents réducteurs dans les aliments (acide
ascorbique et citrique) et baissée par la formation des complexes insolubles du fer avec des tanates,
carbonates, oxalates et phosphates.
Le transport du Fe dans le plasma :
- est fait fixé sur la transferrine
- la transferrine circulante se mesure comme la capacité totale de fixation du fer (CTF)
V.N. = 250 – 450 g/dl
- la concentration du Fe dans le plasma réalise la sidérémie
V.N. = 59 – 158 g/dl chez les hommes et 37 – 145 g/dl chez les femmes
- le rapport sidérémie x 100 / CTF représente la saturation de la transferrine
V.N. = 15 – 45 %
La transferrine circulante libère le fer pour être:
i) utilisé au niveau médullaire dans la synthèse de l’hémoglobine. Le Fe libéré par l’hémolyse des
érythrocytes sénescentes est réutilisé quasi-intégralement dans l’érythropoïèse!
ii) stocké dans les hépatocytes et les macrophages médullaires/spléniques (principalement sous
forme de ferritine).
A retenir! Le niveau de la ferritine sérique reflète fidèlement les dépôts de fer de l’organisme (les
premiers qui se réduisent en cas de carence en fer de l’organisme)!
La ferritine sérique: V.N. = 20 – 400 ng/ml chez les hommes et 10 – 200 ng/ml chez le femmes.
1. L’anémie ferriprive
Définition: anémie microcytaire et hypochrome avec les dépôts de fer épuisés.
C’est la plus fréquente forme d’anémie sur le globe.
Étiologie:
La carence en fer de l’organisme apparaît à cause de :
a. Pertes augmentées (la principale cause dans les pays développés!) par des :
hémorragies occultes digestives chroniques (gastrites érosives, ulcères peptiques,
traitement prolongé avec aspirine et anti-inflammatoires non stéroïdiens et néoplasmes
digestifs, surtout du côlon!) chez les hommes et chez les femmes la post-ménopause
hémorragies prolongées dans la sphère génitale chez les femmes en pré/postménopause
b. La baisse de l’apport/l’augmentation du nécessaire (la principale cause dans les pays en voie de
développement!) lors des :
grossesses multiples dans des conditions socio-économiques défavorables
diètes déficitaires chez les vieux (édentation, statut socio-économique précaire) et les
nourrissons (allaitement prolongé et le manque de diversification)
les périodes de croissance rapide chez les adolescents associée à la consommation
systématique de «junk food» (au niveau global)
c. La baisse de l’absorption :
malabsorption post-gastrectomie et des gastrites atrophiques (la réduction de la secrétion
de HCI)
syndrome de malabsorption avec diarrhée chronique (la réduction du temps de transit
3
duodénal).
Pathogénèse :
La carence de fer est réalisée progressivement, en parcourant les étapes suivantes :
ÉTAPE 1. L’épuisement des dépôts de fer est caractérisé par :
ferritine sérique < 20 ng/ml
dépôts de fer dans les macrophages médullaires (visibles avec la coloration Pearls
avec bleu de Prusse)
- CTF > 450 g/dl
- la sidérémie, la saturation de la transferrine = normaux
- l’Hb, le nombre des hématies et la morphologie érythrocytaire = normaux
ÉTAPE 2. Érythropoïèse avec déficit de fer (déficit latent de fer sans anémie) caractérisée par :
- sidérémie < 50 g%
- saturation de la transferrine < 15%
- Hb et morphologie érythrocytaire normaux ou
- quand l’Hb = 11-12 g/dl = anémie normocytaire normochrome
ÉTAPE 3. Anémie ferriprive (avec déficit de fer) caractérisée par :
- Hb et du nombre d’hématies
- anémie microcytaire et hypochrome
2. L’anémie sidéroblastique
Définition: anémie microcytaire et hypochrome avec les dépôts de fer surchargés.
Pathogénèse: l’altération de la synthèse de l’hème (le déficit de l’incorporation du fer au niveau de
la protoporphyrine, la dernière étape de la synthèse de l’hème)
Classification:
I. Anémies sidéroblastiques primaires (héréditaires)
- rares, détérminées génétiquement par le déficit/l’absence des enzymes impliquées dans la
synthèse de l’hème
II. Anémies sidéroblastiques secondaires (aquises)
- plus fréquentes, déterminées par l’inhibition des enzymes impliquées dans la synthèse de l’hème
dans:
l’intoxication par le plomb (saturnisme) - l’inhibition de l’hème-synthétase
l’alcolisme
des états cancéreux ou préleucémiques
des inflammations chroniques
après des médicaments : ex. tuberculostatiques (isoniazide)
Conséquences :
Au niveau médullaire:
- l’augmentation du nombre des sidéroblastes avec l’apparition des sidéroblastes annulaires
(érytroblastes avec la disposition périnucléaire, «en anneau», des granules de fer à la coloration Pearls)
- stockage pathologique du fer au niveau des mytochondries sous la forme difficilement
mobilisable de l’hémosidérine
- l’hyperplasie médullaire sur la lignée rouge avec érythropoïèse ineffective (la formation des
érythrocytes est accompagnée par la baisse de leur libération en périphérie)
Dans le sang périphérique:
- ferritine serique
- sideremie > 170 g%
- saturation de la transferrine = 50 - 80%
Au niveau tissulaire:
- apparaîssent des dépôts pathologiques de fer (hémosidérose) dans les organes (foie, pancréas,
coeur, téguments) avec le dysfoctionnement de ceux-ci.
II. Anémies par l’altération de la synthèse de l’ADN
Définition: sont des anémies mégaloblastiques/macrocytaires et normochromes.
Pathogénèse: l’altération de la synthèse de l’ADN.
Conséquences :
- le déficit de la synthèse de l’ADN avec le ralentissement de la division cellulaire mais la maturation
de la cytoplasme et la synthèse Hb découlent normalement (normochromie)
asynchronisme de
maturation nucléo-cytoplasmique, avec l’apparition des cellules grandes (mégaloblastes dans la
moelle, macrocytes/mégalocytes dans le sang périphérique) qui ont un rapport ARN/ADN élevé
- l’affectation des cellules à grand taux de multiplication (la moelle hématogène et celles de la
muqueuse du tube digestif)
Le métabolisme de l’acide folique (ptéroyl-glutamique)
Apport: aliments d’origine végétale, sous forme de polyglutamate (les polyglutamates sont détruits en
proportion de 95% au cours de la préparation des aliments)
Nécessaire: 50-200 g/jour
Absorption: dans le jéjunum proximal sous forme de monoglutamate
Transport dans le plasma: sous forme de N5-méthyl tétrahydrofolate
Dépôts hépatiques: 10-20 mg, sous forme de polyglutamate, suffisants quelques mois en cas de
suspension de l’apport
Rôle métabolique: le transfert des groupements à 1 atome de carbone (méthyl, méthylène, formyle)
sur des composés organiques intervenant dans la synthèse de la:
- thymidine (de la structure de l’ADN)
- métionine (en présence de la vitamine B12)
Le métabolisme de la vitamine B12 (cobalamine)
Apport: aliments d’origine animale
Nécessaire: 2-3 g/jour
Absorption: lors de la digestion gastrique elle forme un complexe avec une glycoprotéine secrétée par
les cellules pariétales de la muqueuse fundique nommée facteur intrinsèque (FI). Le complexe B 12 – FI
protège la vitamine contre la digestion sous l’action d’ enzymes intestinales et se fixe sur les récepteurs
spécifiques de l’iléon terminal où la vitamine B12 est absorbée dans la circulation porte.
Transport dans le plasma: transcobalamines I, II et III (forme majeure – transcobalamine II)
Dépôts hépatiques: 2 mg, suffisants pour quelques années en cas de suspension de l’apport
Rôle métabolique: la vitamine B12 a deux formes actives qui servent comme cofacteurs enzymatiques:
a) La méthylcobalamine
- est une coenzyme de la méthionine-synthase dans la réaction de synthèse de la méthionine de
l’homocystéine avec la déméthylation de N5-méthyltetrahydrofolate (N5-méthyle THF). Celui-ci devient
tétrahydrofolate (THF) à la suite de la donation du groupement méthyle. Le THF acceptera un
groupement méthylène et sous forme de N5.10 – méthylène THF participera dans la réaction de
synthèse de la désoxythymidine-monophosphate (dTMP), le précurseur de la thymidine dans la
structure de l’ADN (Fig. 1).
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Figure 1. Le rôle métabolique de la méthylcobalamine (méthyl-Cbl) et du tétrahydrofolate (THF)
– explications dans le texte
(Abréviations : dUMP-déoxyuridine monophosphate, dTMP-déoxythymidine monophosphate)
Pathologie:
Le déficit de méthylcobalamine est responsable pour :
- l’altération de la synthèse de l’ADN (par la réduction de la disponibilité de THF, parce que N5méthyle THF n’a pas à qui céder le groupement méthyle)
- niveau sérique élevé d’homocistéine (facteur de risque pour ATS et thrombose)
- la réduction des dépôts tissulaires de folate (par l’impossibilité de générer le polyglutamate) et
détermine des troubles hématologiques et digestifs ( réversibles) dûs à la carence de B12
L’anémie par carence de la vitamine B12 répond à l’administration d’acide folique.
b) L’adénosylcobalamine
- est une coenzyme du méthylmalonique CoA mutase dans la réaction d’isomérisation du
méthylmalonique CoA au succinyle coenzyme A
Méthylmalonique CoA mutase
méthylmalonique CoA
succinyle CoA
Adénosyle-Cbl
Pathologie :
Le déficit de l’adénosylcobalamine est responsable pour :
- l’accumulation de l’acide méthylmalonique considéré être responsable pour la synthèse des acides
gras pathologiques qui sont incorporés dans les lipides neuronales.Ces modifications sont considérées
être à la base de l’altération de la myéline et déterminent des troubles neurologiques (difficilement
réversibles/irréversibles) à cause de la carence de B12. Les troubles neurologiques ne sont pas
influencés par l’administration de l’acide folique.
1. Les anémies par carence en vitamine B12
Étiologie :
a. La baisse de l’apport: alimentation strictement végétale
b. La baisse de l’absorption:
- le manque de FI (de l’anémie pernicieuse, des résections gastriques)
- des afféctions intestinales :
= localisées, de l’iléon terminal – iléite régionale (la maladie de Crohn)
= diffuses – lymphomes, sclérose multiple
- des syndromes de malabsorption (la sprue tropicale et non tropicale)
- des résections intestinales
- compétition pour la vitamine B12 dans:
- syndrome de l’anse borgne (avec stase intestinale et pullulation bactérienne)
- infestation avec ténia
- botriocéphalose
c. L’augmentation du nécessaire: hyperthyroïdisme, infections chroniques, cancer généralisé
L’anémie pernicieuse Addison – Biermer
Définition: est le prototype d’anémie mégaloblastique par carence en vitamine B12 rencontrée chez
les sujets âgés (l’âge moyen du diagnostic = 60 ans)
Pathogénèse: la baisse de l’absorption de la vitamine B12 dûe au manque de FI secondairement à
l’altération de la muqueuse gastique par un processus de gastrite chronique atrophyque (type A)
induite par un mécanisme auto-immun, dont le rôle est suggéré par:
la présence d’un infiltrat avec lymphocytes T autoréactifs et plasmocytes secretantes
d’anticorps au niveau des cellules de la muqueuse gastrique fundique
la présence des autoanticorps anti-facteur intrinseque, anticorps qui préviennent la
fixation du complexe B12 – FI au récepteur iléal et de ceux anti-cellules pariétales
gastriques et
l’association de l’anémie à d’autres maladies auto-immunes (ex. tyroïdite de Hashimoto,
maladie Addison)
Les manifestations cliniques sont la conséquence du déficit des 2 formes actives de la vitamine B12:
Le déficit de la méthyl-cobalamine est responsable des troubles hématologiques et digestifs.
1. Troubles hématologiques :
a) La lignée érythrocytaire:
au niveau médullaire :
- hyperplasie médullaire de la lignée rouge
- érythropoïèse mégaloblastique
- érythropoïèse inéffective témoignée par du niveau sérique de la bilirubine indirecte
dans le sang périphérique :
- anémie macrocytaire (macrocytes avec DEM 8-12 m)et mégalocytaire (mégalocytes avec
DEM > 12 m) et normochrome
- aniso-poïkilocytose
- érythrocytes avec des fragments nucléaires (corps de Howell-Jolly et les anneaux de Cabot)
- réticulocytopénie qui répond à la thérapie avec B12 (la réticulocytose apparue à 5-7 jours du
début du traitement confirme le diagnostique)
b) La lignée leucocytaire
au niveau médullaire :
- mitose atypique et metamyélocytes géantes
dans le sang périphérique :
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- leucopénie et l’apparition des granulocytes hypersegmentées
c) La lignée thrombocytaire :
au niveau médullaire :
- mégacaryocytes géants qui se divisent pathologiquement
dans le sang périphérique :
- thrombocytopénie et thrombocytes à des formes bizarres
2. Les troubles digestifs :
l’athrophie de la muqueuse linguale (glossite athrophique) et de celle gastrique
achylie gastrique (baisse du volume de la sécrétion gastrique) avec achlorhydrie hystaminorésistante
métaplasie de la muqueuse gastrique et incidence agrandie du cancer gastrique
!Obs. Puisque les modifications digestives (la gastrite athrophique, l’achylie et la métaplasie) sont les
conséquences du processus auto-immun et pas la carence en B 12, l’administration parentérale de la vitamine
conduira à la rémission des modifications mégaloblastiques, mais elle n’influencera pas le processus d’athropie
gastrique et l’achlorhydrie.
Le déficit de l’adénosyl cobalamine est responsable des troubles neurologiques.
3. Les troubles neurologiques sont représentés par :
la démyélinisation des cordons médullaires dorsaux et latéraux
les lésions des nerfs périphériques avec démyélinisation et dégénérescence axonale,
responsables de :
- paresthésies symétriques
- perte de la sensibilité vibratoire
- ataxie spastique
2. Les anémies par déficit d’acide folique
Définition: anémies mégaloblastiques/macrocytaires, normochromes, mais en absence des
troubles nerveux
Étiologie:
a. La baisse de l’apport:
- l’alcolisme chronique et la malnutrition, surtout aux vieillards et aux
personnes ayant des conditions socio-économiques précaires
b. L’augmentation du nécéssaire:
- pendant la grossesse (où la supplémentation est absolument nécéssaire
pour prévenir les défauts de tube neural chez le foetus)
c. L’altération de l’utilisation - l’interférence du métabolisme du folate par:
- les antagonistes de l’acide folique (ex., méthotrexate - citostatique qui inhibe la
dihydrofolate réductase, enzyme nécessaire à la régénération du THF)
Le diagnostique positif suppose la mise en évidence du niveau sérique baissé du folate,
l’augmentation de l’homocystéine, mais pas de l’acide méthyl malonique.
III. Les anémies par déficit médullaire de l’érythropoïèse
1. L’anémie APLASTIQUE
Définition: déficit médullaire primaire caractérisé par l’hypoplasie médullaire sévère,
chronique de touts les trois lignées, érythrocytaire, myéloïde et thrombocytaire avec
pancytopénie (anémie, leucopénie et thrombocytopénie) dans le sang périphérique.
Étiologie:
I. Les anémies aplastiques secondaires (acquises)- sont la majorité, dont :
a) Idiopatiques : dans 2/3 des cas on ne peut pas identifier un facteur déclencheur
b) Secondaires : dans 1/3 des cas, étant déterminées par :
o
médicaments:
citostatiques (agents alchilantes,ex.ciclophosphamide; antimétabolites,
ex. méthrotrexate) – effet qui dépend de la dose
chloramphénicol, phénylbutazone, sels d’or – effet indépendent de la dose
(dit par mécanisme idiosyncrasique)
o
intoxications chroniques par le benzène, les pesticides
o
exposition aux rayonnements ionisants (thérapeutique ou accidents
nucléaires)
o
maladies auto-immunes (lupus érythémateux systémique, thyroïdite de
Hashimoto)
o
infections virales (hépatites, v. cytomégalique, v. Epstein-Barr, HIV)
II. Les anémies aplastiques primaires (héréditaires) – rares, sont rencontrées en :
a) Anémie Fanconi (mutation d’une enzyme impliquée dans la réparation de l’ADN qui conduit à
l’aplasie médullaire associée aux anomalies congénitales multiples : hypoplasie rénale/splénique et
défauts osseux).
Pathogénèse :
Deux défauts majeurs au niveau des cellules souches pluripotentes contribuent à l’apparition de la
maladie :
i)
un défaut extrinsèque, par lequel les cellules souches altérées par l’exposition aux
médicaments, substances toxiques, virus deviendront antigéniques et déclenchent une réponse
immunitaire cellulaire anormale avec l’apparition des lymphocytes T qui secrètent des
cytoquines du type du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF- ) et de l’interféron gamma
(IFN- ) responsables de la destruction des précurseurs hématopoïétiques et la suppression
directe de l’hématopoïèse. Puisque les leucocytes et les thrombocytes ont une durée de vie
plus réduite en comparaison avec les érythrocytes, le déficit de celles-ci et la symptomatologie
afférente (inféctions bactériennes et respectivement, la tendance aux saignements) apparaissent
d’habitude, avant l’instalation de l’anémie.
ii) un défaut intrinsèque des cellules souches qui donneront naissance à des clones avec
capacité réduite de prolifération et de différentiation.
Conséquences:
- hypocellularité médullaire et la substitution progressive de la moelle hématogène avec tissu
adipeux
- pancytopénie (la baisse de toutes les lignées érythrocytaires) dans le sang périphérique avec:
leucopénie (granulocytopénie et monocytopénie) rysque augmenté d’infections
thrombocytopénie syndrome hémorragipare avec purpura, pétéchies, hémorragies
gingivales, épistaxis, hémorragies gastro-intestinales.
anémie
2. L’anémie des maladies inflammatoires chroniques
Définition: anémie normochrome, normocytaire, représentant la principale cause d’anémie chez
les patients hospitalisés
Etiologie:
- Les infections microbiennes: ostéomyélite, endocardite bactérienne, abcès pulmonaire
9
- Les maladies auto-immunes associées à l’inflammation chronique: les collagénoses (le lupus
érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde), les inflammations intestinales chroniques (la
maladie Crohn, la recto-colite ulcéro-hémorragique)
- Les néoplasmes : les cancers pulmonaires, les lymphomes hodgkiniens
Pathogènese:
La caractéristique commune des maladies chroniques est l’inflammation systémique persistente
responsable pour l’activation des lymphocytes T et la production de cytokines de type IL-1, IL-6,
TNF , IFN qui déterminent:
L’augmentation de la production hépatique de l’hepcidine qui va bloquer la libération du fer
des macrophages, hépatocytes et entérocytes
La séquestration du fer dans les macrophages avec l’empêchement de sa récirculation, qui va
produire: i) l’augmentation des dépôts du fer dans les macrophages médullaires et ainsi de la
ferritine sérique et ii) la baisse de CTF et de la sidérémie
L’activation des macrophages du système réticulo-endothélial
de la duree de vie des
érythrocytes (hémolyse splénique précoce)
La baisse de la production rénale d’érythropoïétine ± l’installation d’un état de résistance à
l’action de l’ érythropoïétine.
3. L’anémie des maladies chroniques rénales
Définition: anémie normochrome, normocytaire rencontrée constantement dans les maladies
rénales chroniques associées à l’insuffisance rénale progressive.
Pathogènese:
La baisse de la libération d’érythropoïétine par la réduction du parenchime rénal
L’accumulation des toxines urémiques dans le sérum qui détermine:
o L’inhibition progressive de l’érythropoïèse (effet toxique médullaire)
o L’interférence avec l’hémostase purpura, hémorragies gastro-intestinales
o L’hémolyse précoce (la durée de vie des érythrocytes = 60-90 jours)
La libération des cytokines proinflammatoires (TNF , IFN , IL-1, IL-6) qui réduisent la biodisponibilité du fer par l’augmentation de la production hépatique de l’hepcidine
Traitement: érythropoïétine humaine obtenue par récombinaison génétique
Les Anémies HEMOLITIQUES (par
de la destruction périphérique)
Définition: les anémies caractérisées par :
i) la destruction prémature des érythrocytes avec l’abréviation de la durée de vie < 120 jours
ii) la stimulation compensatoire de l’érythropoïèse avec hyperplasie médullaire de la lignée
rouge et réticulocytose périphérique.
Types d’hémolyse:
- extravasculaire, au niveau des macrophages spléniques, hépatiques et médullaires (similaire à celle
physiologique mais survenant prématurément/accélérément), dans la plupart des cas et conduit à:
anémie, ictère par hyperbilirubinémie non-conjuguée, et dans les formes chroniques, à
splénomégalie, hémosidérose et lithiase billiaire avec des calculs de bilirubine. La plupart de
l’hémolyse étant au niveau splénique, la splénectomie est l’indication thérapeutique.
- intravasculaire, rarement, conduisent à : anémie, hémoglobinémie, hémoglobinurie,
hémosidérinurie et ictère (! la splénomégalie est absente).
Classification:
I. Par des défauts intracorpusculaires:
A. Les anémies hémolitiques par des défauts de la membrane érythrocytaire:
1. La sphérocytose héréditaire
B. Les anémies hémolitiques par des défauts enzymatiques:
1. Dans la voie de la glycolyse anaérobie
2. Dans la voie des pentoses-phosphates
C. Les anémies hémolitiques par des défauts de l’hémoglobine
(hémoglobinopathies/hémoglobinoses)
1. Qualitatives
2. Quantitatives
II. Par des défauts extracorpusculaires:
1. Anémies hémolytiques immunes (immuno- hémolytiques)
2. Anémies hémolytiques mécaniques traumatiques
I. Les anémies hémolytiques par défauts intracorpusculaires
A. Les anémies hémolytiques par défauts de la membrane érythrocytaire:
1. La sphérocytose héréditaire
Causes: affection à transmission autosomale dominante
Pathogénèse:
- mutations des gènes responsables de la synthèse des protéines du cytosquelette de
la membrane érythrocytaire, la spectrine et l’ankirine, au rôle de :
o stabilisation de la forme de disque biconcave de l’érythrocyte
o assurance de l’élasticité et de la capacité de déformation des l’érythrocytes au niveau
des capillaires sinusoïdes spléniques
l’apparition des sphérocytes (à la place de la forme de disque biconcave)
- l’hémolyse est extra-vasculaire (splénique) étant favorisée par: la rigidité des sphérocytes, la
circulation ralentie au niveau splénique (érythrostase)
la fagocitation précoce par les
macrophages
- la durée de vie des érythrocytes est réduite à 10 -20 jours
Traitement: la splénectomie
B. Les anémies hémolytiques par défauts enzymatiques
1. Défauts du shunt des pentose-phosphates
Étiologie: déficit de glucose-6-phosphate-dehydrogenase (G-6P-D) – le plus fréquent défaut
enzymatique
Pathogénèse: la baisse du niveau de glutathion réduit ayant le rôle de protection antioxydante est
responsable pour l’hémolyse qui survient en crises déclenchées par des:
o infections (hépatites virales, pneumonie) associés au stress oxydant
o médicaments pro-oxydants (sulfonamides, nitrofurantoïne)
o aliments qui déclenchent le stress oxydant par leur métabolisation (le haricot
«fava» détermine le favisme qui est endémique dans la bassin de la Mer Méditerranée et dans
quelques zones d’Afrique)
- l’hémolyse est intra- et extra-vasculaire, mais d’habitude auto-limitative.
2. Défauts de la glycolyse anaérobie
Étiologie: déficit de pyruvate kinase
Pathogénèse: de la synthèse de l’ATP et le déficit fonctionnel de la pompe ionique Na+/K+
dépendante. Ainsi érythrocytes rigides sont phagocytés dans la rate hémolyse extravasculaire
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C. Les anémies hémolytiques par défauts de synthèse de l’Hb (hémoglobinopathies)
1. Hémoglobinopathies qualitatives
Pathogénèse: anémies hémolytiques determinées par l’altération de la séquence d’acides aminés
au niveau des chaînes globiniques (par la substitution d’un acide aminé par un autre)
L’hémoglobinose S (sicklémie, anémie drépanocytaire, anémie à cellules falciformes)
Étiologie: la substitution de l’acide glutamique avec la valine dans la position 6 de
la chaîne
l’apparition de l’hémoglobine S (HbS)
! Obs. Dans la forme hétérozygote, la maladie est présente à 10% des Afro-Américains,
elle est asymptomatique et offre protéction contre la malaria.
Pathogénèse :
- l’apparition des sites pathologiques d’interaction au niveau 6 de la valine entre les molécules
adjacentes de Hb non oxygénée au niveau de la circulation périphérique
- la polymérisation progressive de la déoxiHb sous forme d’agrégats disposés
linéairement (comme des bâtonnets) qui déforment le globule et lui donne un aspect en faucille (la
falciformation) dans le sang capillaire et veineux.
Le processus de falciformation a 3 conséquences majeures :
i) l’anémie hémolitique chronique (hémolyse extravasculaire) avec
hyperbilirubinémie, ictère et risque de lithiase biliaire, splénomégalie dans
l’enfance qui ultérieurement est remplacée, chez l’adulte, par fibrose rétractile
progressive (ou auto-splénectomie)
ii) l’obstruction des vaisseaux de la microcirculation (surtout au niveau d’un
lit vasculaire enflammé) crises aiguës occlusives douloureuses sur le fond
d’hypoxie tissulaire (en os, poumons, rate, foie, reins, cerveau)
iii) des infarctus tissulaires périphériques (pulmonaires, spléniques)
2. Hémoglobinopathies quantitatives
Pathogénèse: déficit partiel ou total de la synthèse des chaînes ou globiniques
Conséquences:
- baisse de la synthèse de la chaîne affectée
de la production de Hb
anémie hypochrome microcytaire
- synthèse normale & accumulation de la chaîne non affectée apparition
des précipitats de Hb (les corps de Heinz) avec l’alteration de la:
= maturation des précurseurs érythrocytaires & destruction des hématies au niveau
médullaire (érythropoïèse non - effective)
= membrane érythrocytaire & hémolyse extra-vasculaire (splénique)
a) L’alpha-thalassémie
Mécanisme: délétion dans les gènes qui codifient la synthèse des chaînes (sur le cr.16)
Normal: il y a 2 gènes qui codifient la synthèse des chaînes sur chaque cr.16 (
/
)
Pathologique: la mutation génétique consiste en délétion de:
1 gène : - /
, en résultant :
o thalassémie 2 silencieuse
o état de porteur asymptomatique (“carrier”)
2 gènes : - /- ou - - / , en résultant :
o thalassémie 1 spécifique (“trait”)
o anémie microcytaire légère
3 gènes : - - / - , en résultant :
o l’hémoglobine H ( 4) qui a une affinité accrue pour l’oxygène
( hypoxie tissulaire) & s’oxyde facilement et précipite i.c.
avec la formation d’agrégats insolubles (les corps de Heinz)
lésion de la membrane érythrocytaire et hémolyse extra-vasculaire
o anémie sévère, hypochrome microcytaire
o
splénomégalie
4 gènes : - - / - - , en résultant :
l’hémoglobine Barts ( 4) avec affinité accrue pour O2 ( hypoxie tissulaire
sévère qui conduit à hydrops fœtal (= accumulation de liquide au niveau de
minimum 2 compartiments fœtals: cavité péritonéale, pleurale, péricardique, souscutanée). Au passé, le décès in utero était la règle, aujourd’hui la naissance et la
survivance du fœtus sont possibles mais celui-ci est dépendant des transfusions.
b) L a beta-thalassémie
Mécanisme: délétion des gènes qui codifient la synthèse des chaînes (sur le cr.11)
Normal: il y a 1 gène qui codifie la synthèse des chaînes sur chaque cr.11 ( / )
Pathologique: la mutation génétique peut être:
Beta-thalassémie mineure (défaut hétérozygote) avec:
anémie microcytaire légère, asymptomatique
de la quantité de HbA2
Beta-thalassémie majeure ou l’anémie de Cooley (défaut homozygote) avec:
anémie hypochrome microcytaire sévère, déterminée par la précipitation
de l’excès des chaînes au niveau des précurseurs érythrocytaires et des
érythrocytes (corps de Heinz)
au niveau médullaire érythropoïèse ineffective & hyperplasie médullaire
sur la lignée rouge responsables de l’invasion de la corticale osseuse, des
troubles de croissance & et ostéoporose (risque de fractures sur l’os pathologique)
inhibition de la synthèse hépatique de l’hepcidine
augmentation
excessive de l’absorption du fer aggravée par les transfusions répétées
la complication majeure = la surcharge en fer au niveau du foie, du coeur, du
pancréas (hémosidérose et hémochromatose secondaire)
II. Les anémies hémolytiques par défauts extracorpusculaires
1. Les anémies immuno-hémolytiques
Définition: anémies causées par la présence des anticorps (Ac) anti-érythrocytaires qui se lient au
niveau de ceux-ci en conduisant à leur destruction précoce.
Clasification:
a. Les anémies immuno-hémolytiques à Ac au chaud – la plus fréquente forme d’anémie
immuno-hémolytique
Étiologie:
i) Primaires (idiopathiques): 50% des cas
ii) Secondaires :
- maladies auto-immunes (lupus érythémateux)
- néoplasmes lymphoïdes (leucémies, lymphome de Hodgkin)
- induites par les médicaments ( -méthyldopa)
Pathogénèse:
les Ac réactionnent à la température du corps (37oC) et sont des IgG orientés fréquemment
contre l’antigène Rh
les IgG se fixent sur la membrane des érythrocytes qui souffrent une transformation
sphérocytaire
l’hémolyse est extravasculaire (splénique
b. Les anémies immuno-hémolytiques à Ac au froid
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Étiologie:
idiopathiques (la plupart)
aprés des infections virales (v. Epstein-Barr, l’influenza)
les maladies lymphoprolifératives (leucémie lymphatique chronique)
Pathogénèse:
les Ac réactionne in vitro au froid (4ºC)
pâleur, cyanose, desc phénomènes de
Raynaud aux extrémités lorsque la température du corps baisse sous 30ºC
les Ac sont des IgM orientés contre l’antigène I et déterminent l’agglutination
d’érythrocytes (aglutinines) et l’activation du complément avec la fixation de C3 sur
la surface des érythrocytes
l’hémolyse intravasculaire (par l’activation du
complément)
c.
Les anémies hémolytiques induites par médicaments
Ex: alpha-méthyldopa (induit l’anémie hémolitique à Ac au chaud), la penicilllines, les
céphalosporines, la quinine, quinidine, phénacétine, izoniazide)
II. LES POLYCYTÉMIES (érythrocytoses)
Définition: états pathologiques caractérisés par: i) l’augmentation du nombre des érythrocytes
circulants et ii) l’augmentation de l’hématocrite (Ht) au-dessus de 45% chez les femmes et
respectivement , 48% chez les hommes
Conséquences physiopathologiques de Ht:
de la viscosité sanguine risque d’accidents thromboemboliques
de la perfusion tissulaire + l’offre tissulaire d’O2
hypoxie tissulaire et la surcharge du
coeur
l’activité médullaire accrue est accompagnée aussi de destruction cellulaire augmentée
du niveau sérique de l’acide urique risque de goutte
Classification:
A. Polycytémies (érythrocytoses) relatives
B. Polycytémies (érythrocytoses) absolues
A. Polycytémies relatives
Définition: augmentation d’ Ht sur le fond de la réduction de la volémie, mais le nombre des
érythrocytes est NORMAL
Étiologie:
o Les états associés à la déplétie de volume
diurèse excessive
brûlures sévères
dyarhées profuses
o Polycytémie de stress (sdr. de Gaisböck)
apparaît chez les hommes d’âge moyen, personalité de type I
associée souvent à l’obésité et à l’HTA
asymptomatique & ne nécessite pas de traitement
B. Polycytémies absolues
Définition: l’augmentation d’Ht est déterminée par la croissance ABSOLUE du nombre d’érythrocytes
Étiologie: il y a 2 formes majeures:
- Polycytémie primaire (polycytémie vera, maladie de Vaquez)
- Polycytémies secondaires
POLYCYTÉMIE VERA
Définition: prolifération de type néoplasique de la lignée érythrocytaire au niveau médullaire
et le niveau sérique de l’érythropoïétine est réduit
Pathogénèse:
o affection monoclonale de la cellule souche pluripotente qui détermine:
la prolifération médullaire excessive des précurseurs de la lignée rouge
leucocytose et thrombocytose associées
o est encadrée dans le syndrome myéloprolifératif chronique qui comprend:
la polycytémie vera
la leucémie essentielle
la thrombocytémie essentielle
la leucémie myéloïde chronique
la myélofibrose
Manifestations :
L’augmentation du nombre d’érythrocytes & Ht détermine l’accroissement du volume et de la
viscosité du sang avec:
risque d’accidents thrombotiques et infarctus tissulaires (par le blocage
de petits vaisseaux )
HTA
Clinique:
o pléthore, céphalée, vertige, troubles de vue
o hépato-splénomégalie
Paraclinique:
o niveau serique de l’erythropoïétine et de son excrétion urinaire
o concentration sérique de la vitamine B12 et de la transcobalamine II
o FAL
POLYCYTÉMIES SECONDAIRES
Définition: prolifération réactive de la lignée érythrocytaire au niveau médullaire et le niveau
sérique de l’érythropoïétine est toujours accru
Étiologie:
1. L’augmentation physiologique de l’érythropoïétine = compensatoire, comme réponse à l’hypoxie
dans :
o Vie à altitude ( préssion partielle d’O2)
o L’habitude de fumer
o Affections cardio-pulmonaires accompagnées d’hypoxie chronique :
BPOC avec coeur pulmonaire chronique
Insuffisance cardiaque congestive
Cardiopathies congénitales avec shunt droit-gauche (cyanogènes)
ex. tétralogie de Fallot
o Hémoglobines pathologiques (méthémoglobine, carboxyhémoglobine)
2. Augmentation «non-physiologique» de l’érythropoïétine = d’origine tumorale, comme syndrome
paranéoplasique dans:
o Tumeurs rénales (90%)
o Tumeurs hépatiques (hépatocarcinome)
o Tumeurs de la sphère génitale (carcinome ovarien, léiomyome de l’utérus)
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