Déficits en dihydropyrimidine déshydrogénase et toxicité

abc
synthèse
Ann Biol Clin 2010 ; 68 (1) : 27-32
Déficits en dihydropyrimidine déshydrogénase
et toxicité aux fluoropyrimidines
Dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency
and toxicity to fluoropyrimidine
M. Boisdron-Celle
A. Morel
E. Gamelin
Département de biopathologie
du cancer, Centre régional de lutte
contre le cancer Paul Papin,
CRCNA Inserm U892, Angers
<[email protected]>
Résumé. La dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l’enzyme clé du
catabolisme de la famille des fluoropyrimidines, dont le chef de file est le
5-fluorouracile (5-FU), et ses prodrogues orales, la capécitabine et le ftorafur
(UFT, S1). De nombreuses mutations ont été identifiées sur le gène de la DPD
(DPYD) dont certaines ont des répercussions fonctionnelles sur l’activité
enzymatique. Les déficits en DPD sont à l’origine de toxicité grave, voire
mortelle chez les patients traités. La fréquence de prescription des fluoropyrimidines, l’utilisation de fortes doses, l’extension des indications et la sévérité
des toxicités aiguës dues à des déficits enzymatiques, font de leur dépistage
une priorité médicale et de santé publique. Dans cette revue, nous présentons
les différentes approches rapportées dans la littérature et les comparons essentiellement en terme de validité et de compatibilité avec la pratique clinique
courante. La détection des déficits en DPD est d’ores et déjà possible et permet d’éviter des complications aiguës graves.
Mots clés : 5-fluororuracile, fluoropyrimidines, déficit en dihydropyrimidine
déshydrogénase, toxicité, pharmacogénétique, SNP, pharmacocinétique
doi: 10.1684/abc.2010.0394
Abstract. Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) is a key enzyme in the
metabolic catabolism of fluoropyrimidines, such as 5-Fluorouracil and its
oral prodrugs derivatives, including capecitabine and ftorafur (UFT, S1).
Numerous genetic mutations have been identified in the DPD gene locus
(DPYD), with a few variants having functional consequences on enzymatic
activity. The allele frequency is 5% for heterozygoty and is 0.2% for homozygoty. It is correlated to the frequency of DPD activity deficiency that has been
frequently reported to cause early severe, sometimes lethal fluoropyrimidinerelated adverse events, regardless of the drug. Taking in account the wide and
frequent use of fluoropyrimidines, both in advanced and adjuvant settings, it is
clearly a problem of public healthcare that cannot be underestimated. We
review in the present article the performances of assays that assess DPD and
DPYD status, with an emphasis on their respective robustness and suitability
for routine clinical applications. We show that DPD deficiency can be already
detected primarily to treatment in practice and this detection could avoid lifethreatening fluoropyrimidines toxic-side effects.
Article reçu le 25 septembre 2009,
accepté le 28 octobre 2009
Key words: 5-Fluorouracil, dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency,
toxicity, pharmacogenetics, SNP, pharmacokinetics
Tirés à part : M. Boisdron-Celle
Ann Biol Clin, vol. 68, no 1, janvier-février 2010
27
synthèse
Une méta-analyse récente montre que 7 % environ des
patients présentent des effets secondaires sérieux consécutifs aux traitements médicamenteux entraînant
100 000 décès par an aux États-Unis. Pour ce qui
concerne les anticancéreux, les effets toxiques engendrés
souvent graves (20 à 25 % de toxicité de grade 3-4 et
0,2 % de mortalité) grèvent la qualité de vie des patients,
peuvent mettre en jeu le pronostic vital, ou simplement
retentissent sur la conduite du traitement et donc son efficacité. Ils sont souvent sous-estimés. Parmi les facteurs de
risque potentiels de toxicité, on trouve en bonne place les
variations interindividuelles du métabolisme qui influencent les capacités d’anabolisme et de catabolisme des
médicaments. Ces capacités variables ont été reliées à
des modifications génétiques des enzymes du métabolisme, des récepteurs et des transporteurs de médicaments.
Malgré les progrès récents majeurs dans la connaissance du
génome humain, du polymorphisme génétique interindividuel, des voies de l’oncogenèse et de la progression tumorale, du métabolisme des médicaments anticancéreux et des
techniques de biologie moléculaire, l’individualisation thérapeutique n’est pas de pratique courante. Malgré des premiers résultats prometteurs, nous manquons souvent de
données conclusives et nous en sommes encore à prendre
en compte des données statistiques d’efficacité et de
tolérance avant de proposer un traitement à un patient.
Cette standardisation des protocoles et des doses, utiles à
une époque de développement de nouvelles indications
thérapeutiques, montre maintenant ses limites, en terme
d’efficacité et aussi de tolérance. Il est indispensable de
développer de nouvelles approches d’adaptation individuelle des traitements. De la même manière, malgré les
progrès récents dans ce domaine de la pharmacologie,
c’est-à-dire biologie moléculaire et génétique, force est de
constater que les médicaments anticancéreux sont toujours
administrés, pour la grande majorité d’entre eux, en fonction de la surface corporelle et au mieux, de quelques examens biologiques de base tels que la numération formule
sanguine (NFS) et le bilan rénal, sans prendre du tout en
compte les particularités individuelles, génétiques ou épigénétiques. Ce concept de surface corporelle ne repose sur
aucune justification expérimentale ou théorique et constitue un obstacle à la progression de la connaissance.
La pharmacogénétique recherche un polymorphisme
génétique germinal. Elle porte sur la variabilité génétique
interindividuelle qui peut influencer la réponse de l’hôte
aux xénobiotiques. Elle s’appuie essentiellement sur la
recherche de changements ponctuels de nucléotides (single nucleotide polymorphism ou SNP) qui correspondent
à environ 10 % de la variabilité génétique du génome
humain. On considère arbitrairement l’existence d’un
SNP pour un gène donné si les sujets présentant des mutations représentent plus de 1 % de la population.
28
Les SNP ou polymorphismes au sens large jouent un rôle
potentiel majeur dans la variabilité de la réponse aux
médicaments et notamment dans la tolérance des médicaments anticancéreux. Ainsi, des résultats permettent déjà
d’envisager en pratique l’individualisation des traitements
en fonction de la pharmacogénétique.
Déficit en dihydropyrimidine
déshydrogénase et toxicité
Les fluoropyrimidines (5-fluorouracile, UFT, capécitabine, et le S1), sont des molécules très largement utilisées
en cancérologie puisqu’elles entrent dans la composition
de près de 60 % des protocoles de chimiothérapie et dans
le traitement de près de la moitié des cancers : colorectum,
œsophage, estomac, sein, voies aérodigestives supérieures. Comme la plupart des agents anticancéreux, ces
molécules possèdent un index thérapeutique étroit et de
nombreuses toxicités, parfois sévères sont rapportées.
Elles sont non seulement utilisées en situation métastatique mais aussi et de plus en plus en situation adjuvante,
c’est-à-dire pour des patients traités pour une tumeur localisée, présentant un risque de rechute. Un risque toxique
sévère ne peut pas être pris dans ces conditions et le clinicien doit s’assurer du maximum de sécurité pour ses
patients.
Ces effets toxiques sont dus à une surexposition au médicament, liée à une large variabilité interindividuelle du
métabolisme. Le 5-FU est éliminé principalement après
catabolisme, essentiellement au niveau hépatique. L’élimination urinaire du 5-FU sous forme inchangée ne représente que 5 à 10 % de la dose administrée. Ce métabolisme
dépend principalement de l’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme majeure du
catabolisme du 5-FU (figure 1). Cette enzyme permet la
réduction du 5-FU en 5-fluoro-5,6-dihydrouracile (FUH2).
Elle est également responsable de la transformation des
bases pyrimidiques naturelles (uracile et thymine) en
leurs dérivés dihydrogénés (dihydrouracile [UH2] et
dihydrothymine [TH2]). La deuxième étape du catabolisme fait intervenir la dihydropyrimidinase pour former
l’acide 5-flourouréidopropionique (FUPA), qui est finalement métabolisé en α-fluoro-β-alanine (FBA) sous
l’action de l’uréidopropionase.
Ainsi, les patients présentant un déficit de l’activité de
cette enzyme ont un risque de surexposition et donc de
toxicité aiguë, précoce et grave avec ce médicament,
mais aussi avec les fluoropyrimidines orales disponibles
en France, l’UFT et la capécitabine [1]. Ces toxicités se
manifestent principalement au niveau du tractus digestif et
de la moelle osseuse, voire du système nerveux central,
Ann Biol Clin, vol. 68, no 1, janvier-février 2010
La toxicité des fluoropyrimidines
5-FU
Dihydropyrimidine
déshydrogénase
FUH2
Dihydropyrimidinase
FUPA
substitution d’une guanine par une adénine, induisant la
délétion complète de l’exon 14, lors de l’épissage de
l’ARN pré-messager. Par conséquent, un fragment de
165 pb codant pour les acides aminés 581-635 de la
protéine est absent de l’ARN messager mature. Il a été
montré que l’activité de la protéine mutée était nulle
chez les sujets homozygotes. À l’état hétérozygote, son
activité est réduite de plus de la moitié par rapport à un
sujet non muté, ce qui est suffisant pour induire une
toxicité sévère au 5-FU. Deux études ont montré que la
mutation IVS14 + 1G > A était présente chez 43 et 52 %
des patients déficitaires et chez 24 à 28 % des patients
ayant présenté une toxicité de grade 3 ou 4 [7, 9, 10].
Uréidopropionase
Le dépistage en pratique clinique
FBA + CO2 + NH3
Figure 1. Voie catabolique du fluorouracile et des pyrimidines
naturelles : la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
pouvant aboutir à une toxicité polyviscérale grave, potentiellement mortelle. Elles ont pu être rapportées à des déficits en DPD, partiels ou complets, dont les fréquences
dans la population sont estimées à 3-5 % et 0,2 % respectivement. En fait, l’activité de la DPD dans la population
générale suit une courbe de Gauss et est soumise à un
polymorphisme d’origine génétique de transmission autosomale codominante. Des cas de pyrimidinuries familiales
et des déficits complets ont été décrits chez des enfants
présentant des concentrations élevées d’uracile et de
thymine dans le sang, l’urine mais aussi le liquide
céphalorachidien [2].
Plus d’une trentaine de SNP ou variants ont été rapportés
au niveau du gène de la DPD. Certains sont silencieux ;
d’autres, une quinzaine, sont situés à des endroits majeurs
pour l’activité de l’enzyme, comme ceux codant pour le
site de liaison au substrat de l’enzyme, c’est-à-dire une
pyrimidine naturelle, uracile ou thymine ou médicamenteuse synthétique, ou aux cofacteurs tels que NADH, H+
et FADH2. Ils retentissent alors sur l’activité de l’enzyme,
de façon plus ou moins majeure, selon que le patient est
homo- ou hétérozygote pour le SNP en question [3-5].
Le gène de la DPD comprend 23 exons, dont certains sont
des hot spots, c’est-à-dire codant pour des régions
d’importance majeure pour l’activité de l’enzyme : fixation au substrat, fixation des coenzymes, NADPH H+,
FADH2, zones de transfert d’électrons, 4Fe-4S… [6-8].
La mutation délétère la plus étudiée mais qui n’est pas
la plus fréquente (IVS14 + 1G > A) est localisée sur le
site d’épissage près de l’exon 14 [9]. Elle consiste en la
Ann Biol Clin, vol. 68, no 1, janvier-février 2010
La fréquence de prescription des fluoropyrimidines,
l’utilisation de fortes doses, l’extension des indications
et la sévérité des toxicités aiguës dues à des déficits
enzymatiques, font de leur dépistage une priorité médicale
et de santé publique. Différentes approches ont été
développées :
– enzymatique ou radio-enzymatique, évaluant directement l’activité de l’enzyme [11-13]. Ces techniques impliquent l’incubation ex vivo des cellules mononucléées du
patient avec du 5-FU radiomarqué et la mesure par CLHP
du catabolite formé. Elles ont longtemps été la référence
mais elles ont des applications limitées en diagnostic préthérapeutique du fait de la lourdeur de la préparation des
échantillons et du dosage lui-même. Ces techniques ne
sont pas adaptées à un dépistage à grande échelle,
comme ce doit être le cas, compte tenu de la très large
utilisation des fluoropyrimidines et des contraintes des
cliniciens [14] ;
– pharmacogénomique, consistant en la mesure de l’expression de l’ARNm de la DPD leucocytaire. La PCR
quantitative présente l’avantage d’être moins lourde que
les techniques radio-enzymatiques et d’un débit plus
élevé, mais les résultats concernant une éventuelle corrélation avec l’activité DPD sont peu clairs [15-17] ;
– pharmacologique, par dosage de l’uracile et/ou de la
thymine plasmatique ou urinaire. Une alternative plus
intéressante implique le dosage plasmatique simultané de
l’uracile et du dihydro-uracile endogènes afin d’établir le
rapport UH2/U, reflet de l’activité globale de la DPD
[17-19]. Comme le montre le tableau 1, ce rapport, effectué
avant tout traitement, a été corrélé de façon significative avec
le risque et la gravité des toxicités aux fluoropyrimidines
apparaissant dès la première cure [17] ;
– pharmacogénétique, permettant la détection de SNP sur
le gène de la DPD lui-même ou son promoteur [3-5, 20,
21]. De nombreuses études ont été réalisées, et si le
29
synthèse
Tableau 1. Corrélation entre le rapport UH2/U et le grade de
toxicité après administration de fluoropyrimidine (p < 0,001).
Grades
Toxicités
Nombre
UH2/U
de patients
0
1
2
3
4
Total
293
8
9
8
13
331
Moyenne
8,0
6,5
6,7
5,0
4,2
7,7
EC
2,5
3,2
1,7
3,1
2,5
2,6
Min
1,4
4,2
4,7
2,0
0,1
0,1
Max
17,3
12,8
8,9
10,4
9,0
17,3
EC : écart type.
polymorphisme IVS14 1G > A est le plus décrit, il n’est
pas le plus fréquent ni le seul responsable des toxicités.
En effet, à l’heure actuelle, 4 mutations ont été reliées
avec des toxicités graves (tableau 2) [5].
Ces différentes approches de détection doivent répondre à
un certain nombre de critères et contraintes, telles une
bonne sensibilité et une bonne spécificité, ce qu’aucune
technique ne permet à elle seule, et une faisabilité en
pratique courante [17].
D’après les résultats d’une étude prospective de
250 patients et confirmée chez près de 4 000 autres, la
meilleure approche consiste en une détection couplée :
génotypage par la recherche systématique des 4 mutations
les plus fréquentes et phénotypage par le dosage du rapport UH2/U permettant d’évaluer l’ampleur du déficit et
de proposer une dose adaptée dès la première cure.
Ainsi, cette activité de dépistage préthérapeutique des
déficits en DPD en pratique courante combine des techniques à haut débit afin de pouvoir rendre des résultats
fiables en 8 à 10 jours et de ne pas retarder la mise en
traitement. Enfin, le dépistage ne se limite en aucune
façon à un simple rendu de résultats. En effet, la détection
d’un déficit en DPD ne contre-indique le plus souvent pas
le traitement par fluoropyrimidines, il s’agit fréquemment
d’un déficit partiel, d’intensité variable et le traitement par
fluoropyrimidine est possible, sous couvert de précautions
rigoureuses. C’est là qu’intervient le conseil thérapeutique, indispensable pour aider le clinicien à trouver la
dose adéquate et à gérer le traitement. L’adaptation individuelle de dose, par surveillance pharmacocinétique est
alors proposée afin d’approcher très rapidement au plus
près la dose efficace, afin de ne pas provoquer de toxicité
par surdosage, ni à l’inverse d’être à l’origine d’un échec
thérapeutique par sous dosage [22-25]. Avec cette approche combinée de dépistage préthérapeutique de déficit en
DPD et de surveillance pharmacocinétique en cas de déficit avéré, le pourcentage d’effet secondaire grave passe de
20-25 % à 0,6 %.
Dans le tableau 3 sont exposés des cas de patients porteurs d’un déficit en DPD dont la détection a été pratiquée
après survenue d’une toxicité très grave ou létale. Tous
ces patients présentaient un variant délétère du gène de
la DPD et/ou un rapport UH2/U abaissé. Si ce dépistage
avait été appliqué avant traitement, aucun de ces patients
ne serait décédé ni n’aurait présenté de toxicité grave.
Conclusion
Le rôle des polymorphismes génétiques apparaît de plus
en plus clairement dans la tolérance à de nombreux médicaments anticancéreux, et aboutit à des applications pratiques. Les progrès liés à la pharmacogénétique en terme de
sécurité d’administration de certains médicaments sont
déjà accessibles. Le dépistage des déficits en DPD, déjà
réalisé dans certains laboratoires sur le territoire national
est parfaitement compatible avec l’administration du 5-FU
et des prodrogues orales en pratique clinique courante. On
rappelle qu’ils doivent impérativement être accompagnés
d’un conseil thérapeutique, puisque le diagnostic de déficit, même majeur, ne contre-indique le plus souvent pas
l’administration de fluoropyrimidine, sous réserve d’une
surveillance étroite clinique ou par dosage pharmacocinétique et adaptation individuelle de dose.
Les enjeux thérapeutiques, médicaux mais aussi économiques sont tels qu’il faut intensifier cette recherche de
transfert. Parallèlement aux grands essais cliniques indispensables aux progrès thérapeutiques, il faut développer la
recherche de transfert, pas seulement dans des études
ancillaires optionnelles, mais dans des essais d’envergure,
Tableau 2. Fréquence des principales mutations et implications dans la toxicité aux fluoropyrimidines dans une population de
251 patients.
SNP
(%)
h IVS14 G > A
2846 A > T
464 T > A
1679 T > G
Pas de SNP
1,20
1,8
0,3
0,3
95,2
30
Nombre
de patients
4
6
1
1
239
Toxicité G III-IV
observée
3
4
1
1
15
Fréquence
de toxicité (%)
75
66,7
100
100
6,28
Ann Biol Clin, vol. 68, no 1, janvier-février 2010
La toxicité des fluoropyrimidines
Tableau 3. Cas cliniques de patients présentant un variant délétère du gène de la DPD.
Sexe
F
M
M
F
M
F
M
F
F
F
F
M
M
F
F
F
F
F
Âge
71
49
63
41
77
56
59
44
52
50
57
63
76
54
80
50
36
Traitement
LV5FU2
LV5FU2
LV5FU2
5-FU-Pt
LV5FU2
UFT
LV5FU2
FEC
LV5FU2
FEC
LV5FU2
LV5FU2
LV5FU2
FEC
LV5FU2
FEC
Capécitabine
SNP
h 464 T > A
h IVS14 G > A + h 2846 A > T
RAS 24
ND
ND
h IVS14 G > A
h 2846 A > T
h IVS14 G > A + h 1679 T > G
h 2846 A > T
h 2846 A > T
H IVS14 G > A
h 2846 A > T
h IVS14 G > A
0 SNP
h IVS14 G > A
H 1679 T > G
h IVS14 G > A
h IVS14 G > A
Uracile ng/mL
3 097
465,3
58,80
79,03
25,16
51,17
33,51
2 180
12,93
46
2 475
31,13
16,17
22
2 517
21,25
42,47
9,45
UH2/U
0,02
0,117
1,595
0,873
5,471
1,768
3
0,015
5,53
2,5
0,005
1,728
3,866
3,810
0,001
4,76
3,16
3,59
Grade Toxicité
Décès
Décès
Décès
Décès
Décès
Décès
Décès
Décès
Décès
IV + Réa
IV + Réa
IV + Réa
IV + Réa
IV + Réa
IV + Réa
IV + Réa
IV + Réa
IV + Réa
0 SNP : aucun SNP parmi les 24 recherchés ; IV : coma stade IV ; réa : réanimation médicale.
permettant d’évaluer l’impact des paramètres biologiques
de l’hôte sur l’efficacité et la tolérance des traitements
et de poursuivre dans la voie de l’individualisation des
traitements.
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