Interactions médicamenteuses : théorie et pratique pour les

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
 théorie et pratique pour les praticiens
 de la théorie à la pratique en 2015
Olivier COLIN
DESC PCET, 18 mai 2015
Interactions médicamenteuses (IM) : définitions
 in-tèr-a-ksion
action de deux ou plusieurs objets l'un sur l'autre
 Pharmacologie
modification de l’effet d’un médicament consécutif
l’administration concomitante d’un autre médicament
IM : de la théorie à la pratique
à
Interactions médicamenteuses (IM) :
pourquoi s’y intéresser ?

3 situations (prévalence?)
exceptionnelles avec répercussions
fréquentes sans conséquences
assez fréquentes avec complications

Des circonstances favorisantes
– Poly(auto)médication
– Pathologies associées
– M index thérapeutique étroit
– Prescription
« Plus un patient prend de médicaments,
plus la probabilité qu’une réaction indésirable
se produise est grande »
Stockley IH. Drug Interaction.
Pharmaceutical Press 1999;1-14
 bonne connaissance des mécanismes PK-PD
et de leurs évolutions
IM : de la théorie à la pratique
IM : contexte
 Intérêt +++ : de la PK-PD aux conséquences cliniques (iatrogénie)
 diminution effet thérapeutique
 exagération effets indésirables
 Accidents médicamenteux  problématique de santé publique
– hospitalisations
– retraits de certains médicaments
– aspects légaux
 de la PK-PD à la santé publique…
IM : de la théorie à la pratique
Mécanisme d’action des IM : 2 types
Pharmacocinétiques (PK)
Pharmacodynamiques (PD)
Absorption
Distribution
Métabolisme
Élimination
Mode d’action
additivité
potentialisation
antagonisme
IM : de la théorie à la pratique
Mécanisme d’action des IM : 2 types
Pharmacocinétiques (PK)
Pharmacodynamiques (PD)
ADME
+
Transporteurs
Mode d’action
additivité
potentialisation
antagonisme
IM : de la théorie à la pratique
IM pharmacodynamiques
Modification de la réponse pharmacologique, ou des effets
indésirables, de médicaments agissant sur la
même cible ou sur la même fonction physiologique
 Conséquences sur l’effet thérapeutique
Synergie : additive E (AB) = E(A) + E(B)
Potentialisation : augmentation E (AB) > E(A) + E(B)
Antagonisme : diminution E (AB) < E(A) + E(B)
 Concentrations plasmatiques M inchangées
 Prévisibles : connaissance effets pharmacologiques ou EI des M
IM : de la théorie à la pratique
Applications : (quelques) exemples
 Antibiotiques
- effet synergique
 Associations d’antihypertenseurs
 Antidote…
- Benzodiazépine + flumazenil
 Antagonisme
- levodopa et neuroleptiques
- antalgiques centraux :
agoniste partiel et agoniste
entier
 Majoration EI
- AAP et AINS
- AINS et néphrotoxiques
- M action sérotoninergique
IM : de la théorie à la pratique
IM pharmacocinétiques
Action de B sur une ou plusieurs étapes de la PK de A
 Risque pas toujours prévisible




Absorption
Distribution (liaison protéique)
Métabolisme
Élimination (rénale)
 Transporteurs
Adapté de N. Picard, congrès SFPT 2015
IM : de la théorie à la pratique
Et les transporteurs de médicaments ?
IM moins connues…
 ADME
 Contexte
 transporteurs membranaires
actifs (régulation composés
endogènes + élimination
composés exogènes)
 intestinaux, hépatiques et
rénaux + BHE
 caractéristiques
 plusieurs substrats,
plusieurs transporteurs…
 spécificité médiocre
d’après Ho et al. 2005
Des transporteurs à considérer…
Absorption
 Modification du pH par les antiacides et les antisécrétoires (anti-H2
et IPP)
 diminution de l’absorption
 Résines chélatrices, pansements gastriques, charbons
 chélation (formation de complexes insolubles)
 diminution résorption des M (respecter 2h délai prises)
 Transporteurs : Pgp

tractus digestif (entérocytes)
IM : de la théorie à la pratique
Liaison protéique (distribution)
Déplacement de la liaison protéique de A par B
 augmentation concentration plasmatique de la fraction libre active
de A (risque toxicité)
 M avec forte affinité (% fixation > 80%)
Exemple : AINS, coumariniques, sulfamides hypoglycémiants
En pratique  peu manifestations cliniques / précautions terrain
IM : de la théorie à la pratique
Métabolisme
CYP 450
Plus rapide
Perte d’efficacité ?
Elimination
IM : de la théorie à la pratique
Moins rapide
Toxicité ?
Métabolisme
CYP 450
Plus rapide
Perte d’efficacité ?
Elimination
IM : de la théorie à la pratique
Moins rapide
Toxicité ?
CYP
SUBSTRATS
ANTICANCÉREUX
Inhibiteurs tyrosine kinase
ANTIPARASITAIRES
Halofantrine
BENZODIAZEPINES
Midazolam, zolpidem
DERIVES ERGOT de SEIGLE
Ergotamine,
dihydroergotamine
3A4
IMMUNOSUPPRESSEURS
Cyclosporine, tacrolimus
INHIBITEURS
ANTIFONGIQUES AZOLES
Kétoconazole, itraconazole,
miconazole
ANTIRETROVIRAUX
Ritonavir
MACROLIDES
Érythromycine,
clarithromycine
AUTRES
amiodarone, vérapamil,
diltiazem, jus de
pamplemousse
MORPHINIQUES
Méthadone, oxycodone,
fentanyl
OESTROPROGESTATIFS et
PROGESTATIFS
STATINES
Atorvastatine, simvastatine
DIVERS
Colchicine, rivaroxaban
IM : de la théorie à la pratique
INDUCTEURS
ANTIEPILEPTIQUES
Carbamazépine,
oxcarbazépine,
phénobarbital
ANTI-INFECTIEUX
Rifampicine
ANTIRETROVIRAUX
Efavirenz
Millepertuis, Modafinil
Applications : (quelques) exemples
 Inhibiteurs de protéase VIH
prescrits avec ritonavir (- CYP)
 facilité exposition
- «boost» pharmacologique
- attention IM multiples
 Sous-dosage : perte efficacité
– contraception hormonale
inefficace, IP sous-dosés…
 Surdosage : toxicité accrue
– Si M à marge
thérapeutique étroite
– néphrotoxicité ciclosporine
et tacrolimus, toxicité
musculaire simvastatine et
atorvastatine…
IM : de la théorie à la pratique
IM et transporteurs hépatiques (influx et efflux)
 Influx : superfamille SLC
protéines OATP : ex OATP1B1 et 2B1
statines : inhibition par ciclosporine…
 Efflux : ATB-binding-cassettes  P-gp
Inhibiteurs : amiodarone, érythromycine, vérapamil
Inducteurs : rifampicine, carbamazépine
Substrats : digoxine, dabigatran, apixaban, lopéramide…
 possible hépatotoxicité
Elimination rénale
 Médicaments à élimination rénale
– lithium, digoxine, méthotrexate…
Exemples :
AINS diminuent le DFG
Thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion rénale de lithium
…
IM : de la théorie à la pratique
IM et transporteurs rénaux
 Localisation TCP
 Transporteurs organiques
 anioniques (OAT)
 cationiques (OCT)
 Exemples
- co-administration substrats de OCT2 (metformine, cisplatine) et
des inhibiteurs des OCTs (cimétidine, vérapamil, IPP)…
- nombreux AINS sont des inhibiteurs de l’influx de methotrexate
médiés par OAT 3…
Adapté de Giacomini et al. Nat rev Drug Discov.2010
IM : de la théorie à la pratique
Quelques situations fréquentes (et connues)
Anticoagulants
– AVK : FQ, et cotrimoxazole, surveiller INR , attention AINS et aspirine
Statines
– Risque majoré rhabdomyolyse si association puissant inhibiteur enzymatique
(certains macrolides, acide fusidique, jus de pamplemousse, azolés)
Inhibiteurs calciques
– Attention sujets âgés et prescriptions inhibiteurs enzymatiques puissants
(macrolides..)
Contraception hormonale
– Attention aux inducteurs enzymatiques
Tuberculose
– Attention rifampicine (+)
ARV et interactions médicamenteuses
Prescription plurimédicamenteuse  X interactions + iatrogénie
IM : de la théorie à la pratique
ANSM
thésaurus des interactions médicamenteuses
Guide pharmacothérapeutique
(aide à la prescription)
4 catégories interactions médicamenteuses
 quatre niveaux de gravité
Contre-indication
en principe, absolue
conséquences cliniques sont fréquentes et graves
Association déconseillée
contre-indication relative
association doit de préférence être évitée
Précaution d’emploi
cas le plus général
association possible (recommandations)
A prendre en compte
attirer l’attention sur le risque d’IM
aucune conduite à suivre
IM : de la théorie à la pratique
Exemple
IM : de la théorie à la pratique
RCP et autres sources non exhaustives…
IM : de la théorie à la pratique
Recherche clinique : de l’amont à l’aval
Drug-drug interaction software in clinical practice: a systematic review
Roblek et al. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Feb;71(2):131-42.
“The deficiency of clinical relevance of detected DDIs should be
addressed in the upcoming research as it would provide more relevant
information to the prescribers' in clinical practice”
IM : de la théorie à la pratique
En pratique (quotidienne…)
La difficulté de la polymédication fréquente…
Plusieurs Médicaments pour traiter plusieurs co-morbidités…
(diabétique, HTA, dyslipidémique...)
Primum non nocere
Plusieurs Malades : patient âgé, femme enceinte, obèse, enfant,
insuffisant rénal, hépatique…
Plusieurs Maladies (spécialiste d’organe…)
IM : de la théorie à la pratique
Adapté de Gandhi et al., Curr Drug Metab. 2012
Quid des « us et coutumes » ?
IM : de la théorie à la pratique
IM : de la théorie à la pratique : conclusions
Une réalité complexe
Toute prescription se doit d’être raisonnée
 Repérer
– 3«M»
– Terrain pharmacologique
 surveillance clinique et paraclinique
 modifications de posologie
 (aide matérielle logicielle)
 Des IM… à la pharmacovigilance 
IM : de la théorie à la pratique
Références
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Gandhi A, Moorthy B, Ghose R. Drug disposition in pathophysiological
conditions. Curr Drug Metab. 2012 Nov;13(9):1327-44.
Giacomini et al. Nat rev Drug Discov.2010
Ho RH, Kim RB. Transporters and drug therapy: implications for drug disposition
and disease. Clin Pharmacol Ther. 2005 Sep;78(3):260-77.
Roblek et al. Drug-drug interaction software in clinical practice: a systematic
review. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Feb;71(2):131-42.
Stockley IH. Drug Interaction. Fifth Editions. Pharmaceutical Press 1999;1-14
Le bon usage du médicament et des thérapeutiques non médicamenteuses,
CNPM, éditions Med-line. ISBN : 978-2-84678-147-3
ANSM, Thesaurus des Interactions Médicamenteuses, version 2015
Guideline on the Investigation of Drug Interactions. 21 June 2012
CPMP/EWP/560/95/Rev. 1 Corr. Committee for Human Medicinal Products
(CHMP). European Medicines Agency