DIUOP MF TDB VF 2015

Purinéthol® : pharmacologie,
pharmacogénétique et modalités d’utilisation
DIUOP 2015
Module 2 – Chimiothérapie
Dr Mony Fahd
Dr Tiphaine de Beaumais
Hôpital Robert Debré, Paris
PLAN
• Contexte clinique et place du purinéthol® (Mony)
• Pharmacologie du purinéthol® (Tiphaine)
• Source pharmacogénétique de variabilité (Tiphaine)
Cas TPMT: ? (Mony)
Cas NUDT15: Andy Ngo (Mony)
• Maladie génétique et réponse à la 6-MP (Mony)
Cas: Julien Esteves (Mony)
• Modalités d’utilisation (Tiphaine)
Contexte clinique et place du purinéthol®
LEUCÉMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES (LAL)
Incidence : 25% des cancers pédiatriques
4/100.000 enfants < 15 ans en France/ an
LAL = anomalies de prolifération & différenciation de cellules
hématopoïétiques lymphoïdes
Diagnostic: arguments cliniques et biologiques
Prise en charge thérapeutique: Durée moyenne 3ans
Induction
Consolidation + Intermédiaire + Phase II + Entretien (2ans)
REMISSION clinique et biologique
éradication maladie résiduelle et prévention RECHUTES
+ prophylaxie neuro-méningée +/- traitements adjuvants
Polychimiothérapie adaptée selon le groupe de risque
Ne pas surtraiter les formes standard et intensifier les formes à haut risque
Evolution: Évolution sans traitement = mort
Rémission dans 95% des cas et survie à 5 ans > 90%
4
LEUCÉMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES (LAL)
Progrès thérapeutiques
Evolution du taux de survie des enfants atteints de LAL entre 1962 et 2007
traités selon les protocoles américains (Evans WE et al, 2013)
Progrès obtenus par l’optimisation de l’utilisation des molécules existantes
5
LEUCÉMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES (LAL)
Objectifs actuels des thérapeutiques
• Limiter les échecs thérapeutiques (pendant le traitement et rechutes)
• Limiter la survenue des toxicités majeures
- pronostic vital du patient
- sources d’interruption de chimiothérapie => risque de rechutes
- séquelles graves à court terme et à long terme
cardio/hémato/hépatotoxicités
neuropathies périphériques
allergies
cancers secondaires
...
- affectent la qualité de vie du patient
Prise en compte imparfaite de la variabilité interindividuelle de réponse
6
PLACE DU PURINETHOL®
Traitement des LAL:
- Phases de consolidation et phases intermédiaires (durée un mois):
L’enfant s’adapte à la chimiothérapie.
-Phase d’ entretien (durée 18 /24mois):
La chimiothérapie s’adapte à l’enfant.
-Exposition continue et régulière
-Interruption de traitement à craindre.
-Importance d’un traitement d’entretien constant et
régulier
Pharmacologie du purinéthol®
LA 6-MERCAPTOPURINE
Imurel®
Azathioprine
MICI

Mises sur le marché: années 1950
Indications thérapeutiques
LAL
Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
Prévention du rejet de greffe

Purinéthol®
6-mercaptopurine
LAL
Lanvis®
6-thioguanine
FORME ACTIVE
LAL
LA 6-MERCAPTOPURINE
Prodrogue, antimétabolite
Action pharmacologique: intracellulaire
Hépatotoxicité
Inhibition de la synthèse
de novo des purines
Myélotoxicité
Cancer secondaire
6-MMPN
6-MP
ATU
6-TGN
Incorporation ADN/ARN
Inhibition de RAC1
=> prolifération lymphoblastes
Rechute
6-MP: 6-mercaptopurine; 6-TGN= 6-thioguanines nucléotides; 6-MMPN= 6-méthylmercaptopurine;
ATU: acide thiourique
10
LA 6-MERCAPTOPURINE
Administration par voie orale

Propriétés pharmacocinétiques
Absorption: rapide mais incomplète => biodisponibilité 16% (5-37%)
A prendre à distance des repas
Influence of food intake on bioavailability of oral 6-mercaptopurine in children with acute lymphoblastic
leukemia. Riccardi R, Balis FM, Ferrara P, Lasorella A, Poplack DG, Mastrangelo R. Pediatr Hematol
Oncol. 1986;3(4):319-24.
Plasma levels of 6-mercaptopurine (6-MP) were measured after oral administration in 17 children with
acute lymphoblastic leukemia (ALL). In the fasting state or after a breakfast consisting of 250 ml milk and
50 g biscuits, 6-MP was administered at a dose of 75 mg/m2. In patients studied in a fasting state, the
mean time to plasma peak (tmax) level was 1.2 h, whereas in patient studied after breakfast the mean
tmax was 2.3 h. This difference is statistically significant (p less than 0.001). Moreover, the 6-MP peak
plasma concentration (cmax) and the areas under the plasma concentration time curves (AUC) were
significantly reduced when the drug was administered after breakfast. The mean Cmax +/- SD were 0.98
+/- 0.54 microM and 0.63 +/- 0.48 microM, respectively (p less than 0.05). The mean 6-MP AUC +/- SD in
patients studied in a fasting state and after breakfast were 143 +/- 69 microM min and 105 +/- 68
microM, respectively (p less than 0.01). These results indicated that 6-MP should be taken in a fasting state
to optimize drug absorption in children undergoing chemotherapy for ALL.
LA 6-MERCAPTOPURINE
Distribution: uniforme dans tous les tissus
+++ cellules hématopoïétiques
+/- SNC
Métabolisme: nombreuses voies métaboliques
6-TGN= métabolites actifs
Concentrations mesurées dans les GB corrélées aux GR (Lancaster et al. CCP 2002)
Elimination: principalement sous forme de métabolites (acide thiourique)
T 1/2 plasmatique de la 6-MP: 90min
T ½ 6-TGN intra-érythrocytaire: environ 5 jours
Dosage plasmatique 6-MP sans intérêt clinique
mais dosage 6-TGN intra-érythrocytaire ++
VARIABILITE DE REPONSE A LA 6-MERCAPTOPURINE
Molécule à marge thérapeutique étroite
Toxicités
Hématologiques et hépatiques
Cancers secondaires
VARIABILITE DE REPONSE A LA 6-MERCAPTOPURINE
(Lee W et al., 2005)
Source pharmacogénétique de variabilité
VARIABILITE DE REPONSE A LA 6-MERCAPTOPURINE
Pharmacogénétique = étude de l’influence des variations génétiques sur la
variabilité de la réponse à un traitement médicamenteux.
Mutation = modification STABLE de la séquence de l'ADN, de plus
ou moins grande ampleur, qui a lieu de façon aléatoire.
Polymorphisme : la variation est présente chez plus de > 1% des
patients
=> 3 génotypes possibles: normal/hétérozygote/muté
16
APPROCHE GENE(s)-CANDIDAT(s)
• MOLECULE CONNUE ET ETUDIEE
• HYPOTHESES PHARMACOLOGIQUES ET CLINIQUES
 Evaluation de l’impact d’un ou plusieurs biomarqueurs
pharmacogénétiques fondée sur des arguments
pharmacologiques
From Pharm GKB Website
17
VARIABILITE DE REPONSE A LA 6-MERCAPTOPURINE
• Modèle monogénique
6-MMPN
TPMT
6-MP
6-TGN
Gène de la Thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)
localisé en 6p22.3 ; 10 exons
Polymorphisme génétique
TPMT*2 (c.238G>C, Ala80Pr) Exon 5
TPMT*3B (c.460G>A, Ala154Thr) Exon 7
TPMT*3C (c.719A>G, Tyr240Cys) Exon10
18
VARIABILITE DE REPONSE A LA 6-MERCAPTOPURINE
VARIABILITE DE REPONSE A LA 6-MERCAPTOPURINE
Impact clinique du polymorphisme génétique de la TPMT
Inhibition de la synthèse
de novo des purines
6-MMPN
Myélotoxicité
Cancer secondaire
TPMT
6-MP
6-TGN
6-MP : 6-mercaptopurine ; TPMT : thiopurine S-méthyltransférase ; 6-MMPN : 6-méthyl mercaptopurine
nucléotides ; 6-TGN : 6-thioguanine nucléotides ;
20
VARIABILITE DE REPONSE A LA 6-MERCAPTOPURINE
x10
x2
Pharmacogenetics of TPMT and Thiopurine
Evans WE, Ther Drug Monit, 2004,26:186-191
Cas clinique 1: Galen 3 ans
• Diagnostic en mars 2015 d’une LAL B (fièvre,
anémie) non HL SNC-, mutation ERG.
• Traitement FRALLE 2000 A1, cortico et
chimiosensible en RC, MRD négative au TP2.
• Genotypage TPMT fait au diagnostic:
homozygote normal pour l’exon 5 et
hétérozygote muté pour les exons 7 et 10
Consolidation A1
Que feriez-vous?
Proposition
• Débuter le traitement par thiorpurines (6-MP,
azathioprine) à 50% des posologies standards
• Surveillance NFS
• Doser les métabolites ( 6-TGN et derivés
méthylés) après 3 semaines de traitement
• Evolution:
– Neutropénie justifiant l’arret puis la reprise à 33%
de la dose
– Nous n’avons pas dosé les métabolites.
VARIABILITE DE REPONSE A LA 6-MERCAPTOPURINE
• Modèle polygénique
Prédiction avec plus de précision => Score pharmacogénétique
VARIABILITE DE REPONSE A LA 6-MERCAPTOPURINE
• Modèle polygénique
Polymorphisme de l’Inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA)
Chr20: c.94C>A; Pro32Thr
6-TITP
6-MMPN
Kinase
ITPA
6-TIDP
TPMT
Kinase
6-MP
6-TIMP
6-TGN
6-MP : 6-mercaptopurine ; 6-MMPN : 6-méthyl mercaptopurine nucléotides ; 6-TIMP : 6-thioinosine monophosphate ; ITPA :
l’inosine triphosphate pyrophosphatase ; 6-TIDP : 6-thioinosine diphosphate ; 6-TITP : 6-thioinosine triphosphate; 6-TGN : 6thioguanine nucléotides ; HGPRT : hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase ;
27
VARIABILITE DE REPONSE A LA 6-MERCAPTOPURINE
• Modèle polygénique
Polymorphisme de l’Inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA)
Chr20: c.94C>A; Pro32Thr
p < 0.0001
Hépatotoxicité
30000
Mean 6- MMPN concentrations
(pmol/8 x 10 8 RBC)
6-TITP
6-MMPN
Kinase
ITPA
6-TIDP
TPMT
p = 0.001
Kinase
25000
20000
15000
10000
5000
6-MP
6-TIMP
6-TGN
0
Variant TPMT
Wild-type TPMT
Wild-type TPMT
& Wild-type ITPA & Wild-type ITPA & Variant ITPA
n=7
n=9
n=49
6-MP : 6-mercaptopurine ; 6-MMPN : 6-méthyl mercaptopurine nucléotides ; 6-TIMP : 6-thioinosine monophosphate ; ITPA :
l’inosine triphosphate pyrophosphatase ; 6-TIDP : 6-thioinosine diphosphate ; 6-TITP : 6-thioinosine triphosphate; 6-TGN : 6thioguanine nucléotides ; HGPRT : hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase ;
28
VARIABILITE DE REPONSE A LA 6-MERCAPTOPURINE
Pharmacogenetic Analysis of Pediatric Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia: A
Possible Association between Survival Rate and ITPA Polymorphism
Kim H et al, Plos one 2012
APPROCHE TOUT GENOME
•
AUCUNE HYPOTHESE PHARMACOLOGIQUE
 Evaluation exploratoire de l’impact de divers
biomarqueurs pharmacogénétiques répartis sur
l’ensemble de génome humain
GRANDE COHORTE DE PATIENTS
Nouvelles voies impliquées dans la réponse au traitement
Nouvelles cibles thérapeutiques
30
VARIABILITE DE REPONSE A LA 6-MERCAPTOPURINE
• Découverte du polymorphisme du gène NUDT15
NUDT15 localisé sur le chromosome 13; variant rs 116855232 (R139C)
Associés dans la sur venue des leucopénies grade 3- 4 / réduction doses
-> Protéine MTH2 hydrolyse oxoguanines pour limiter leur incorporation dans l’ADN
-> Implication dans l’effet cytotoxique de la 6-MP mise en évidence
-> Autre étude gène candidat confirme l’intérêt de ce variant
Yang JJ et al. , JCO 2015
31
Cas clinique 2: Andy, 11 ans
• Origine asiatique
• Diagnostic LAL T tumorale, HL, SNC-, en mai
2013
• Traitement selon le FRALLE 2000 T2,
– corticoR
– chimioSe
– RC avec MRD negative au TP2
Intensification n°1
Andy
• A J48:
– DA,
– Hépatalgie,
– Augmentation des besoins en plaquettes.
• Quelles sont vos hypothèses?
Andy
• MVO non confirmée
• Mutation TPMT: recherche des mutations
connues negative
• PEC: Arret lanvis définitif, switch par 6-MP
Andy
• Poursuite du traitement compliquee par des
episodes d’aplasie et thrombopenie prolongée
non expliqués par des episodes infectieux
intercurrents avec un myelogramme non
blastique et MRD negative
• Que faites vous pour le traitement
d’entretien?
Andy
• Début TE avec doses diminuées
– 10mg 6-MP
– 10 mg MTX)
• Mutation heterozygote pour
NUDT15rs116855232
NUDT15rs116855232
• A posteriori cette mutation a été retrouvée
chez un autre patient d’origine asiatique qui a
egalement eu un TE compliqué de multiplies
aplasies, avec une rechute précoce à 2 mois
de la fin du TE
Maladie génétique et réponse à la 6-MP
Cas clinique 3: Julien, 15 ans
• Dg en juillet 2011 d’une LA B HL (600 000GB), SNC 3,
deletion 12p13 sans t(12,21) pendant les vacances
au Portugal
• Traitement selon l’EORTC 58 951 bras VHR,
considéré corticoR à J4, chimioR à J17 avec 71% de
blastes
• Arret de ttt prématuré pour toxicité grade IV:
– aspergillose pulmonaire invasive probable,
– sepsis sévère,
– mucite étendue
• RC sept 2011 MRD 1% (pas de chimio recue depuis
un mois)
Evolution
• Toxicite severe hematologique et digestive et
infectieuse à chaque chimiotherapie...
• Devant cette toxicité anormale quelles sont
vos hypotheses?
Julien
•Genotypage héterozygote TPMT (homozygote
normal pour l’exon 5 et heterozigote muté
pour l’exon 7 et 10)
•Anemie de Fanconi dg sur biopsie de peau
MALADIE GENETIQUE
Anémie de Fanconi = désordre héréditaire autosomique
récessif
mutations de 15 gènes impliqués dans la réparation de l'ADN et
la stabilité génomique.
• pancytopénie progressive/ aplasie médullaire
• malformations congénitales variables
(squelettiques, cutanées, urogénitales, cardiopulmonaires et nerveuses centrales)
• prédisposition aux hémopathies et tumeurs solides
• Hypersensibilité aux agents alkylants
Julien
•TE avec 6MP 50mg jours pairs et 25mg jours
impairs: aplasie rapide avec besoins
transfusionnels
•Reprise du 6MP à 12mg/j
•Dosage à J10: 6TGN (359 pour une cible entre
100 et 600) et Derivés methylés 48
•Dosage à J25: 338 et 74
Modalités d’utilisation du purinéthol®
PRATIQUE CLINIQUE POUR LA 6-MP
Objectif :
Traitement d’entretien équilibré avec la plus haute dose de
6-MP tolérable par le patient considéré
Souci permanent de l’onco-pédiatre:
« mieux » guérir  songer aux séquelles à long terme
1) Administration du Purinéthol® à jeûn
2) S’assurer de l’observance des patients
3) Suivi thérapeutique pharmacologique
Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium
(CPIC, Pharmgkb)
PRATIQUE CLINIQUE POUR LA 6-MP
 Génotypage TPMT avant l’instauration du traitement
WT: dose initiale standard
HT: 30-70% dose initiale standard
HM: 10% dose standard
 Dosage des [métabolites actifs] à l’équilibre
Index thérapeutique 6-TGN : [250 - 500] pmol/8*108 globules rouges (GR)
6-MMPN < 5700 pmol/8*108 GR
 Surveillance rapprochée du bilan hématologique et hépatique
4) Suivi exploratoire:
Génotypage autres biomarqueurs pharmacogénétiques (ITPA et NUDT15)
Séquençage du gène TPMT, Maladie génétique
Evaluer les co-médications, facteurs environnementaux…
47
APPLICATION PHARMACOGENETIQUE DE LA 6-MP
Origine ethnique: Fréquence allélique
NUDT15
TPMT
Adaptation du TE: principes generaux
•
•
•
•
Ne pas faire de NFS trop souvent
Evaluer le TT apres 2 mois
Surveillance NFS et transaminases
Tenir compte d’autres facteurs: date des RI et
des IT, inections intercurentes
• Garder en tete les posologies théoriques et le
rapport 6MP/MTX souhaité
• Dosage des metabolites
Take home messages
• Penser aux polymorphismes génétiques, en
particulier pour le 6-MP et la 6-TG
• Balance toxicité / efficacité: Obtenir un ttt
d’entretien équilibré avec la plus haute dose
de 6MP tolérable par le patient considéré
• Souci permanent de l’onco-pédiatre:
« mieux » guérir  songer aux séquelles à
long terme
Imatinib:
exemple de thérapeutique ciblée
Concept nouveau
• Chimiothérapie: « arme de destruction massive »
– Pas de sélection de la cellule atteinte
– Pas de discrimination possible
– Beaucoup d’effets collatéraux
• Thérapeutique ciblée: « guerre chirurgicale »?
– Identification d’une anomalie moléculaire spécifique
– Action sur celle-ci
– Espoir d’abolition des effets collatéraux…
LMC
1
6
2
3
7
8
13
14
15
19
20
9
21
4
5
10
11
12
16
17
18
22
XY
Ph
Schéma du
Chromosom
e Ph+
bcr
abl
Chr 9
Chr
22
(1) Bories D, Devergie A, Gardembas-Pain M et al. Stratégies thérapeutiques et recommandations pour la prise en charge des patients atteints de leucémie myéloïde chronique.
Hématologie, 2004 ; 9 : 497-512. (2) Sokal JE, Cox EB, Baccarani M et al. Prognostic discrimination in “good risk” chronic granulocytic leukemia.
Blood, 1984 ; 63 : 789-99.
bcrabl
Protéine de fusion
à forte activité
tyrosine kinase
DE LA TRANSLOCATION t(9;22)
AU TRANSCRIT Bcr-Abl
(1,2)
Protéine de fusion
à forte activité
tyrosine kinase
(1) Bories D, Devergie A, Gardembas-Pain M et al. Stratégies thérapeutiques et recommandations pour la prise en charge des patients atteints de leucémie myéloïde chronique.
Hématologie, 2004 ; 9 : 497-512. (2) Sokal JE, Cox EB, Baccarani M et al. Prognostic discrimination in “good risk” chronic granulocytic leukemia.
Blood, 1984 ; 63 : 789-99.
ATP
ADP
PO4
Bcr-Abl tyrosine
kinase
TYR
Substrat
LMC
GLIVEC® : UN MÉCANISME
D’ACTION CIBLÉ ET SPÉCIFIQUE
Inatimib ne se fixe que sur la forme inactive de BCR-ABL
ATP
ATP
Anti-TK
ADP
PO4
Bcr-Abl tyrosine
kinase
TYR
Substrat
Bcr-Abl tyrosine
kinase
LMC
(1) Mahon FX. Les inhibiteurs de (la) transduction du signal. Hématologie 2001 ; 7 : 6-12. (2) Druker BJ. Sceptical scientists. The Lancet 2001 ; 358 (suppl) : 511.
TYR
Substrat
LMC
Transduction
du signal(1)
Activation de la protéine
de façon anarchique(1)
Imatinib
mesylate
Prolifération
cellulaire(1)
Une inhibition du message
anarchique(1)
Inhibition
de l’apoptose(1)
STRUCTURE
CHIMIQUE DE GLIVEC®
Dérivé de la 2-phénylaminopyrimidine
Mésylate d’imatinib
CH3
N
N
H
N
N
N
HN
N
O
CH3 SO3 H
GLIVEC® :
MÉCANISME D’ACTION
Forte inhibition de la tyrosine-kinase Bcr-Abl
au niveau cellulaire(1)
Inhibition sélective de la prolifération
des cellules leucémiques(1)
Induction d’une apoptose dans les lignées
cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que
les cellules leucémiques fraîches provenant
de patients atteints de LMC(1)
(1) Résumé des Caractéristiques du Produit.
GLIVEC® : LA MÉTHODOLOGIE
DE L’ÉTUDE IRIS
(1,2)
 Etude de phase III randomisée en ouvert
 1106 patients présentant une LMC Ph+ en phase chronique
nouvellement diagnostiquée
 2 bras thérapeutiques
R
 Durée de suivi médian
- Groupe Glivec® : 31 mois
- Groupe IFN- + Ara-C : 30 mois
 Critère Principal : survie sans progression
Groupe Glivec® 400 mg/j (n =
553)
Groupe IFN- + Ara-C (n = 553)
Dose-cible : IFN- 5 MUI/m2/jour (voie
SC) +
Ara-C 20 mg/m2/jour (voie SC) 10
jours/mois
 Critères secondaires
- Réponse Cytogénétique (RCy) Majeure (Réponse Cytogénétique Complète + Partielle)
- Réponse Hématologique Complète
- Réponse Moléculaire Majeure (évaluation de la maladie résiduelle)
- Délai avant apparition d’une phase accélérée ou d’une crise blastique
- Survie globale
(1) O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase
chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003 ; 348 (11) : 994-1004. (2) Résumé des Caractéristiques de Glivec®.
GLIVEC® : DES RÉSULTATS
À 30 MOIS
(1,2)
Survie sans progression*
(en % de patients)
Absence d’évolution vers
une phase accélérée ou une
crise blastique (en % de
patients)
Survie globale
(en % de patients)
Glivec®
(n = 553)
IFN- + AraC
(n = 553)
p
87,8 %
68,3 %
p < 0,001
94,8 %
89,6 %
p < 0,0016
94,6 %
91,6 %
NS à 30 mois
* Critère principal : la progression étant définie par l’un des évènements suivants : évolution vers une phase accélérée
ou une crise blastique, décès, perte de Réponse Hématologique Complète (RHC) ou de la Réponse Cytogénétique
Majeure (RCyM), ou chez les patients n’obtenant pas une RHC, augmentation des leucocytes malgré une prise en
charge thérapeutique adaptée.
 A 30 mois, le bénéfice en terme de survie globale n’est
pas encore démontré
(1) Résumé des Caractéristiques de Glivec®. (2) EMEA. 3rd CHMP Annual Re-assessment Report GLIVEC® (20 janvier 2005).
GLIVEC® : RÉPONSE
HÉMATOLOGIQUE À 30 MOIS
IC95 %
(1)
[93,2 % - 96,9 %]
Glivec® (n = 553)
IFN- + Ara-C (n = 553)
IC95 % [51,4
% - 59,9 %]
*p < 0,001 Test Fisher
Taux Réponse Hématologique Complète
Critères de Réponse Hématologique (toutes les réponses devaient être confirmées après ≥ 4 semaines) = leucocytes < 10 x 109/l,
plaquettes < 450 x 109/l, myélocytes + métamyélocytes < 5 % dans le sang, absence de cellule blastique
et de promyélocyte dans le sang, basophiles < 20 %, aucun envahissement extramédullaire.
(1) Résumé des Caractéristiques de Glivec®.
GLIVEC® : RÉPONSE
CYTOGÉNÉTIQUE À 30 MOIS
IC95 %
[84,1 % - 89,8 %]
(1)
Réponse Cytogénétique
Majeure = Réponse
Cytogénétique Complète +
Partielle
IC95 %
[19,5 %
Glivec® (n = 553)
26,7 %]
IFN- + Ara-C (n = 553)
*p < 0,001 Test Fisher
Critères de réponse cytogénétique : complète (0 % de métaphases Ph+), partielle (1-35%),
mineure (36-65 %) ou minime (66-95 %). Une réponse majeure (0-35 %) associe les réponses
complètes ou partielles.
(1) Résumé des Caractéristiques de Glivec®.
GLIVEC® : RÉPONSE
MOLÉCULAIRE MAJEURE
(1)
Glivec® (n = 553)
IFN- + Ara-C (n = 553)
*p < 0,001 Test Fisher
Critères de réponse moléculaire majeure : définie, après 12 mois de traitement, par une réduction du taux
de transcrits Bcr-Abl d’au moins 3 log (mesurée sur sang périphérique par un test de PCR quantitative
en temps réel), par rapport à une valeur de base standardisée.
** NA : données insuffisantes, seuls 2 patients ont été prélevés.
(1) Résumé des Caractéristiques de Glivec®.
GLIVEC® : TOLÉRANCE
(1)
Effets indésirables (tous grades) les plus fréquents :
Œdèmes superficiels
Nausées, vomissements
Crampes musculaires
Douleurs musculosquelettiques
Cytopénies
Éruptions cutanées
Diarrhée motrice
Céphalées
Pour une information complète, se référer au résumé des caractéristiques Glivec®.
(1) Résumé des Caractéristiques de Glivec®.
EFFETS INDÉSIRABLES RAPPORTÉS
AU COURS DE L’ÉTUDE IRIS
(1)
Effets indésirables non hématologiques
TOUS GRADES (%)
Œdème superficiel
Nausée
Crampes musculaires
Douleurs musculosquelettiques
Rash
Fatigue
Diarrhée
Céphalées
Arthralgie
Douleurs abdominales
Rhinopharyngites
Myalgies
Hémorragie
Vomissement
Dyspepsie
Douleurs pharyngées
Toux
Vertiges
Infections respiratoires
Prise de poids
Fièvre
Insomnie
Dépression
Constipation
Anxiété
Dyspnée
Prurit
Frissons
Syndrome pseudo-grippal
Sueurs nocturnes
Asthénie
Anorexie
Alopécie
Sueurs
Perte de poids
Stomatite
Bouche sèche
Inflammation des muqueuses
Imatinib (n = 551)
Interféron Alpha
plus cytarabine (n = 533)
55,5
43,7
38,3
36,5
33,9
34,5
32,8
31,2
28,3
27,0
22,0
21,4
20,9
16,9
16,2
16,0
14,5
14,5
14,5
13,4
13,1
12,2
10,2
8,5
7,3
7,3
7,3
7,3
7,1
7,1
5,6
5,3
4,4
3,6
3,1
2,9
2,2
0,7
9,2
61,4
11,1
42,0
25,0
65,5
41,7
42,6
39,6
24,6
8,3
38,8
20,6
27,4
9,2
13,3
22,3
23,8
8,3
1,7
39,2
18,8
35,5
14,3
11,4
14,3
11,6
33,8
18,6
15,6
18,6
31,7
22,3
14,8
17,1
12,0
10,3
10,3
GRADE 3 ou 4* (%)
Œdème superficiel
Nausées
Crampes musculaires
Douleurs musculosquelettiques
Rash
Fatigue
Diarrhée
Céphalées
Arthralgie
Douleurs abdominales
Rhinopharyngites
Myalgies
Hemorragie
Vomissement
Dyspepsie
Douleurs pharyngées
Toux
Vertiges
Infections respiratoires
Prise de poids
Fièvre
Insomnie
Dépression
Constipation
Anxiété
Dyspnée
Prurit
Frissons
Syndrome pseudo-grippal
Sueurs nocturnes
Asthénie
Anorexie
Alopécie
Sueurs
Perte de poids
Stomatite
Bouche sèche
Inflammation des muqueuses
* Grade 3 : effet indésirable sévère. Grade 4 : effet indésirable mettant en jeu le pronostic vital.
(1) O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase
chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003 ; 348 (11) : 994-1004.
Imatinib (n = 551)
0,9
0,7
1,3
2,7
2,0
1,1
1,8
0,4
2,4
2,4
0
1,5
0,7
1,5
0
0,2
0,2
0,9
0,2
0,9
0,7
0
0,4
0,7
0,2
1,5
0,2
0
0
0,2
0,2
0
0
0
0,2
0
0
0
Interféron Alpha
plus cytarabine (n = 533)
0,6
5,1
0,2
8,3
2,3
24,4
3,2
3,2
7,3
3,9
0,2
8,1
1,5
3,4
0,8
0,2
0,6
3,4
0,4
0,2
2,8
2,3
12,8
0,2
2,6
1,5
0,2
0,8
1,1
0,4
3,9
2,4
0,6
0,4
1,3
0,2
0,2
3,2
Résistances Acquises et innées
Mécanismes de résistance
• Diminution de la
concentration
intracellulaire de l’imatinib:
– PgP
– Liaison plasmatique accrue
• Augmentation
« compensatoire » de
l’activité TK
• Clone indépendant de BCRABL
• Mutation de la kinase:
moindre affinité ou plus
d’affinité pour l’imatinib
• Réverseur de PgP
– Quinine?
• Molécule compétitrice du ligand
plasmatique:
– Érythromycine
• Augmentation des doses
• Fenêtre thérapeutique
• Nouvelles molécules inhibitrices
de la tyrosine kinase BCR-ABL:
– Seconde génération
•
•
AMN107 (nilotinib)
BMS-354825 (dasatinib)
– Troisième génération
Autres propriétés de l’imatinib
• Inhibiteur d’autres tyrosine kinases:
– KIT
– PDGF-Rα
• Potentiellement actif sur des tumeurs KIT
muté (dérégulé) et/ou PDGF-Rα muté
– GIST
– …?
Nouveaux ITK…
• DASTINIB
• NILOTINIB
• A venir peut-être: PONATIB, BOSUTINIB…
CAS CLINIQUES
Medhi, 14 ans
• 164cm , 84kg
• SC?
Dose adjustment for obese patients
For obese patients who are older than 14 years, cytotoxic drugs are to be
administered based on adjusted ideal body weight (AIBW). For younger
patients ideal body weight (IBW) ist he basis of drug calculation:
• In children < 14 years: ideal body weight (IBW) is assumed to be the 50th
weight percentile for age
• In adolescents > 14 years and adults use adjusted ideal body weight
(AIBW):
Ideal body weight (IBW) and adjusted ideal body weight are calculated as
follows
(height in cm, and weight in kg):
IBW (kg; men) = 50 + 0.91x (height in cm - 152)
IBW (kg; women) = 45 + 0.91x (height in cm - 152)
AIBW= IBW + 0.25x (actual weight - IBW)
Medhi, 14 ans
• 164cm , 84kg
• SC: 1.9m²
• SC corrigée: 1.74m²
• 10% de différence : RAS pour 6MP, Majeur pour drogue
à index thérapeutique étroit
Clémence, 15 ans
• LAM en RC2
• Allogreffe après cdt myélo-ablatif par BuCy200:
– Bu 0.8mg/kg x 16
– Cy 50mg/kg x 4
• 156cm/65kg
Poids rél: 65kg
Poids idéal: ?
X
50ème percentile: 40kg
« ajusté » à la taille: 42-45kg
-30%!
X
X
Antoine, né le 10/12/2004
• LAL pré-B, 20/07/2011
• Fralle A, corticoS, chimioS
• MRD J35 < 10-4
• J1 conso 1, 25/08/2011:
– VCR, Dexa, 6MP, MTX
– Leuco-neutropénie profonde à J10
• Des idées?
• Génotypage TPMT:
– Double hétérozygotie exons 7 et 10
• Réduction dose 6MP
– 50%  leuconeutropénie
– 75%
• A la reprise, dosage métabolites actifs vers
J21:
– 473 pmol/8.10e8 hématies (100-600)
• Traitement d’entretien à 12.5mg/m²/j
Karol, 13 ans
•
•
•
•
168cm
52kg
SC: 1.58m²
Burkitt  LMB groupe C
Hyperhydratation lors du syndrome
de lyse
• 3 l/m²
• Surveillance?
– Bilan entrées / sorties
– 70% des apports en diurèse
– Si diurèse insuffisante, action?
• Examen clinique: globe?
• diurétiques
COPADM
• Hyperhydratation alcaline (Méthotrexate)
– Surveillance?
• BES
• pH urinaire alcalin
– Si pH < 7, action?
• Alcalinisation: 0.5 à 1mEq/kg de HCO3Na en 30mn
• Hyperhydratation simple (Cyclophosphamide)
– Surveillance?
• BES et fréquence des mictions (changes si bébé)
• (micro) hématurie
– Si sang > ++, action?
• Augmentation hydratation
• Dose supplémentaire de Mesna