Analyse pharmaco-économique des anti

Transcription

Synthèse Bibliographique en Biologie et Biotechnologie
Janvier 2012
Analyse pharmaco-économique des anti-TNF alpha dans
le traitement de la Polyarthrite Rhumatoïde en France.
Problématique :
Jusqu’où la société peut-elle accepter le remboursement des
thérapies innovantes coûteuses ?
Université de Rennes 1
UFR Sciences de la vie et de l'environnement
Master Biologie Gestion spécialité Marketing
Auteur : Thibaud GUYMARD,
Master II Biologie-Gestion, spécialité Marketing
Tuteur : Pr Alain SARAUX,
Chef de service Rhumatologie, CHU Cavale Blanche, Brest
Remerciements
2
À MON TUTEUR,
Monsieur le Professeur Alain Saraux,
Chef du Service de Rhumatologie dur CHRU Cavale Blanche de Brest
Je vous remercie pour m’avoir encadré dans ce travail de synthèse
bibliographique, pour le temps que vous m’avez accordé et vos conseils
avisés.
Je vous remercie pour votre confiance et pour avoir partagé vos
connaissances et votre expérience.
À UN GRAND IMMUNOLOGISTE,
Monsieur le Professeur Pierre Youinou,
Ancien responsable du laboratoire d'immunologie de l’UFR de médecine de Brest
Je vous remercie de m’avoir ouvert la porte de votre bureau, de m’avoir
aidé à réfléchir à un sujet de synthèse bibliographique et de m’avoir
présenté au Pr Alain Saraux.
Je vous souhaite une excellente retraite.
Note des responsables du diplôme : «Le tuteur chercheur a pour rôle de conseiller
l'étudiant, l'orienter dans ses recherches bibliographiques, l'aider à comprendre les
articles, en faire une synthèse de manière logique et rigoureuse. Il ne peut vérifier toutes les
citations et interprétations de l'étudiant. Il ne peut donc s'engager vis à vis d'éventuelles
erreurs ».
Analyse pharmaco-économique des anti-TNF alpha dans le traitement de la Polyarthrite Rhumatoïde en
France. Thibaud Guymard, Master Biologie Gestion spécialité Marketing. Janvier 2012.
Résumé
3
La polyarthrite rhumatoïde a un impact social, sociétal et économique majeur.
L’évolution des connaissances immuno-pathologiques des vingt dernières années a
permis le développement de nouvelles thérapies appelées les biothérapies. Ces
nouvelles thérapeutiques, en l’occurrence les anti-TNF alpha, ont permis d’apporter un
réel bénéfice aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Cependant, ils ajoutent
un poids supplémentaire à la charge économique de la maladie.
En France, peu d’études pharmaco-économiques existent. Des estimations ont été
réalisées, mais ne permettent pas d’évaluer précisément le poids économique de la
maladie, ni le poids des anti-TNF alpha. L’analyse pharmaco-économique des anti-TNF
alpha dans la polyarthrite rhumatoïde nécessite l’accès à des données épidémiologiques
ainsi qu’un suivi de la population touchée par la maladie afin d’accéder à des données
dites pharmaco-économiques (coûts directs, coûts indirects, qualité de vie, coûts évités,
etc.).
Dans le cadre de la maîtrise de la dépense de santé, les études pharmacoéconomiques sont indispensables afin d’étayer des choix de politiques de santé publique
qui soient favorables à la société tout entière. Ainsi, cette synthèse bibliographique tente
d’aborder la problématique suivante : « Jusqu’où la société peut-elle accepter le
remboursement des thérapies innovantes coûteuses ? ». Pour cela, elle fait l’état des
lieux des données pharmaco-économiques disponibles en France, des carences
existantes et présentes des pistes de réflexion pour tenter de répondre à la
problématique exposée.
Sommaire
Introduction ....................................................................................................................................... 5
I.
La Polyarthrite Rhumatoïde en France............................................................................. 7
4
i.
Définition de la polyarthrite rhumatoïde .................................................................................. 7
ii.
Évolution des critères de classification ..................................................................................... 7
iii. Épidémiologie en France ................................................................................................................. 8
iv. Profil des patients atteints de PR en France ............................................................................ 9
v.
Traitements de fond classiques et biologiques de la PR .................................................. 12
vi. Recommandations de l’EULAR................................................................................................... 12
II. Les données pharmaco-économiques ............................................................................ 15
i.
Les coûts directs et indirects liés à la PR................................................................................ 15
ii.
Les données de qualité de vie ..................................................................................................... 19
III. Comment évaluer jusqu’où la société peut accepter de rembourser des
thérapies innovantes coûteuses ? ............................................................................................ 22
i.
Carences pharmaco-économiques en France ....................................................................... 22
ii.
La prise en compte des critères pharmaco-économiques à l’étranger, exemple de
l’Angleterre ....................................................................................................................................... 22
iii. Éléments de réflexion pour la France ...................................................................................... 23
Conclusion ........................................................................................................................................ 31
Bibliographie .................................................................................................................................. 33
Annexes ............................................................................................................................................. 37
Introduction
Les maladies chroniques sont des maladies de longue durée, évolutives, souvent
associées à une invalidité et à la menace de complications graves. En France, on estime
que les maladies chroniques touchent plus de 15 millions de personnes plus ou moins
sévèrement atteintes, soit 20 % de la population française. Parmi elles, les plus
sévèrement touchées disposent d’une prise en charge en affection de longue durée
(ALD) par l’assurance maladie [25].
En France, le nombre de personnes considérées comme ayant une affection de
longue durée est en constante augmentation depuis plus de 14 ans. Au 31 décembre
2009, 8,6 millions de personnes du Régime général sont touchées par une ALD, soit une
personne sur sept [29]. Le coût de ces ALD en 2009 était de 65,2 milliards d’euros ce qui
correspond à un coût moyen par personne bénéficiaire d’un ticket modérateur de plus
de 7 500 €. La polyarthrite rhumatoïde (PR), dans sa forme sévère, fait partie des ALD
prises en charge par l’Assurance maladie.
La PR est l’une des maladies auto-immunes les plus fréquentes [4]. L’évolution des
connaissances immuno-pathologiques des vingt dernières années a permis le
développement de nouvelles thérapies pour lutter contre les maladies auto-immunes,
les immunothérapies. Ces nouvelles molécules récentes font partie des biothérapies et
ouvrent actuellement des perspectives thérapeutiques nouvelles et variées, en
particulier dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde [17]. Ces avancées ont
également permis, ces dernières années, de mieux comprendre la maladie et donc de
repenser le diagnostic, la prise en charge des patients et également les stratégies
thérapeutiques. Même si les facteurs responsables de l’initiation de la réponse
immunitaire restent mal définis [12], les dernières molécules, les biothérapies, ont
permis d’améliorer considérablement le pronostic des patients atteints de PR [36].
Le coût de ces traitements de nouvelle génération est élevé et vient alourdir le coût
important de la polyarthrite rhumatoïde, à la fois pour le système de santé et pour la
société.
En effet, le coût de la polyarthrite rhumatoïde, en tant qu’ALD uniquement (dans sa
forme évolutive grave), est estimé à 930 millions d’euros en 2009 pour une population
de 141 338 personnes atteintes, soit un coût de plus de 6 500 € par personne [7].
Dans un contexte de déficit de l’Assurance Maladie et de l’augmentation des
dépenses de santé publique, cette synthèse bibliographique présente les coûts des
dépenses de santé liés aux thérapeutiques coûteuses à travers une analyse pharmacoéconomique des anti-TNF alpha dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde en
France.
5
À partir de ces éléments pharmaco-économiques, ce travail cherche également à
apporter des éléments de réflexion concernant la prise en compte de critères
économiques dans le choix thérapeutique proposé au patient en France, l’objectif étant
d’aborder la problématique suivante : « Jusqu’où la société peut-elle accepter le
remboursement des thérapies innovantes coûteuses ? »
Dans une première partie, cette synthèse bibliographique fera un état des lieux de
la polyarthrite rhumatoïde en France. Dans une seconde partie, elle présentera les
données pharmaco-économiques actuellement disponibles en France, comprenant les
coûts directs et indirects de la maladie ainsi que les données de qualité de vie. Dans une
troisième et dernière partie plus prospective, des éléments de réponses à la
problématique de ce travail seront présentés à travers une présentation des carences en
matière pharmaco-économique en France, de l’exemple de l’Angleterre concernant cette
problématique et des éléments de réflexion sur la méthode à appliquer pour réaliser une
étude pharmaco-économique plus complète. Enfin, ce document conclura sur la
problématique de cette synthèse bibliographique, à partir des éléments disponibles.
6
I.
La Polyarthrite Rhumatoïde en France
i.
Définition de la polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie systémique auto-immune caractérisée
par la prolifération pseudotumorale du tissu synovial (pannus rhumatoïde) et la
progressive mais parfois rapide, destruction des structures articulaires [39].
C’est une maladie multifactorielle. Des facteurs génétiques sont connus chez les
patients atteints de la maladie tels que les antigènes HLADR4 et/ou DR1, les antécédents
familiaux de PR ou d'autres maladies auto-immunes, les facteurs d'environnement :
agent infectieux, stress, alimentation et les facteurs hormonaux [39].
La PR est caractérisée par le développement d'une réaction immunitaire
intrasynoviale, la synovite rhumatoïde. On observe un infiltrat macrophagique et
lympho-plasmocytaire polyclonal avec prédominance de lymphocytes TCD4 : rôle des
cytokines pro-inflammatoires (IL1, TNFα). Cela entraine une production anormalement
élevée d'enzymes protéolytiques, une production de radicaux libres et un phénomène de
toxicité à médiation cellulaire. De plus, il y a une production d'auto-anticorps et de
complexes immuns circulants [39].
ii.
Évolution des critères de classification
La polyarthrite rhumatoïde évolue chronologiquement en trois phases distinctes.
Les mécanismes immuno-pathologiques responsables de la maladie débutent par une
phase d’initiation de la réponse immunitaire puis une phase d’inflammation de
l’articulation et enfin une phase de destruction du cartilage et de l’os [12].
Parmi les défis qui entourent la PR, la rapidité du diagnostic est un élément clé
dans la prise en charge effective de la maladie. L’initiation précoce d’un traitement dès
les premiers signes de la maladie permet d’éviter des destructions articulaires
irréversibles, d’en maitriser l’évolution et de diminuer le handicap potentiel.
Les critères de classification de la polyarthrite rhumatoïde ont été définis en 1987
par l’American College of Rheumatology (ACR) et ont été critiqués ces dernières années
pour leur manque de sensibilité dans le diagnostic précoce de la maladie. Ainsi, en 2010,
l’ACR (American College of Rheumatology) et l’EULAR (European League Against
Rheumatism), deux grandes sociétés de rhumatologie ont publié conjointement de
nouveaux critères qui harmonisent au niveau international la définition précise d’une
polyarthrite rhumatoïde [12].
7
Les nouveaux critères sont basés sur la présence confirmée d’une synovite sur au
moins une articulation, avec absence de diagnostic alternatif pour cette synovite et un
score total d’au moins 6 (sur 10) à partir de scores individuels dans quatre domaines: le
nombre et la localisation des articulations impliquées (0 à 5), anomalie sérologique (0 à
3), réponse élevée en phase aiguë (0 à 1) et la durée des symptômes (deux niveaux; 0 à
1). Ces nouveaux critères permettent maintenant de calculer un score entre 0 et 10 pour
chaque patient suspecté de présenter une PR et donc de poser rapidement un diagnostic.
Cela permet aux médecins de répondre au besoin important de poser un diagnostic dès
les premiers symptômes et d’administrer un traitement de fond afin de prévenir ou
minimiser les séquelles potentielles de la PR [36].
iii.
Épidémiologie en France
Parmi les rhumatismes inflammatoires chroniques, la polyarthrite rhumatoïde
(PR) est celui qui est le plus fréquent. En France, les études épidémiologiques montrent
que cette maladie chronique touche entre 0,3 et 0.8 % de la population [36], soit 195
000 à 520 000 personnes. L’unique enquête nationale prospective disponible à ce jour
en France indique une prévalence de 0.31 % (IC95 % : 0.18-0.48 %) [15].
Des disparités existent entre les pays d’Europe. On observe en France un gradient
nord-sud croissant de la prévalence de la PR, qui est inversement corrélé au gradient
Europe du Nord-Europe du Sud. En effet, les pays du sud de l’Europe sont moins atteints
par cette pathologie que les pays du Nord.
En France pourtant, l’étude EPIRHUM-2 [33] suggère une plus faible prévalence de
la maladie dans les régions du Nord de la France avec 0.21 % (0.11-0.35 %) en
comparaison avec la prévalence nationale (0,31 %) et une plus forte prévalence dans les
régions du sud de la France avec 0.63 % (0.24-1.20 %) de la population atteinte. Une
étude complémentaire de 2009 confirme cette différence et explique cette singularité
par l’âge (population plus jeune) qui serait le principal facteur influençant la différence
de prévalence entre les régions du nord et du sud de la France [3].
En effet, même si la polyarthrite rhumatoïde peut survenir à tout âge, on l’observe
principalement entre 45 et 74 ans. Le tableau 1 présente la prévalence de la PR chez les
Français par classes d’âges et confirme cette plus forte prévalence de la maladie chez les
personnes de cet âge. Le pic de prévalence se situe entre 65-74 ans [15].
8
Tableau 1 : Répartition selon l’âge de la prévalence
de la polyarthrite rhumatoïde en France [15]
Classe d’âge
(années)
18-24
25-34
35-44
45-54
55-64
65-74
75-84
85+
Taux (%)
IC 95 %
0.00
0.13
0.11
0.67
0.44
0.79
0.10
0.00
0.003 à 0.47
0.003 à 0.39
0.18 à 1.46
0.14 à 0.89
0.36 à 1.39
0.002 à 0.36
La PR touche davantage les femmes que les hommes. On observe un sex-ratio de 1
homme pour 4 femmes [8, 15, 34]. D’après Guillemin et al. en 2001 [15], la prévalence de
la maladie en France était de 0.51 % (IC95 % : 0.27-0.82 %) chez les femmes et de
0.09 % (IC95 % : 0.02-0.20 %) chez les hommes.
Les données issues du Système d’information de l’assurance maladie (SNIIRAM) en
2008 [29] dénombrent 160 409 bénéficiaires d’affection de longue durée au 31
décembre 2008. Ces données correspondent à un sex-ratio de 4 et une prévalence de
0.282 %, quelque peu inférieure à l’enquête nationale prospective de 2001 de Guillemin
et al. (0.31 %). Toujours selon la CNAMTS, la polyarthrite rhumatoïde évolutive grave a
progressé de 7 % entre 2007 et 2008. La différence observée ne semble pas pouvoir
être expliquée par une variation de la prévalence dans le temps entre 2001 et 2008,
mais principalement par les différences méthodologiques utilisées par les deux études.
De plus, les chiffres de l’assurance maladie ont été traités sur les seules données du
Régime général.
iv.
Profil des patients atteints de PR en France
Les caractéristiques des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde permettent
de définir des politiques de santé publique, d’améliorer les stratégies thérapeutiques et
d’évaluer l’efficacité de celles mises en places. Ces données sont également nécessaires
pour évaluer les besoins potentiels de cette population ainsi que l’impact économique de
la maladie.
En effet, la polyarthrite rhumatoïde génère des dépenses très importantes qui ont
augmenté de manière significative suite à la mise à disposition de nouvelles thérapies
9
très coûteuses, les biothérapies [8]. En revanche, ces biothérapies ont prouvé leur
capacité à améliorer très significativement l’évolution de la maladie dans le cas d’une
prescription avant le développement de lésions irréversibles [5, 37] ainsi qu’un rôle
dans le contrôle la progression de la maladie [19].
Des formes bénignes à très sévères, la polyarthrite rhumatoïde est une maladie
dont la variabilité des formes est importante [8]. Parallèlement, la PR entraine un
handicap fonctionnel important après quelques années d’évolution. Les études montrent
qu’au bout de dix ans, 92 % des personnes atteintes de PR ont une diminution
significative de leur capacité fonctionnelle et que 50 % ont besoin d’une aide
personnelle pour leurs activités de la vie quotidienne [10, 30]. Moins de dix ans après les
premiers symptômes de la maladie, nombreux sont les patients qui doivent arrêter leur
activité professionnelle ou ont besoin d’adapter leur travail afin de pouvoir le poursuive
[2, 40]. L’espérance de vie est également significativement diminuée et la morbidité
cardiovasculaire est augmentée chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde
active et sévère [41].
L’impact en santé publique, sociétale ainsi que les conséquences médicoéconomiques de la PR sont autant d’éléments à étudier afin d’avoir un regard objectif
sur la situation en France. Les informations sur les caractéristiques des patients, au
début de leur maladie, ainsi que ceux pris en charge par leurs rhumatologues
(hospitaliers) lors de l’évolution de leur parcours thérapeutique, sont donc primordiales
dans le cadre d’une analyse pharmaco-économique.
Les patients au début de leur maladie (< 6 mois) sont pris en charge par leur
rhumatologue 74.8 jours (± 76.6 jours) après l’apparition des symptômes, d’après
l’étude nationale longitudinale prospective basée sur 10 ans de suivi de Combe et al. en
2007 [8]. Le nombre d’articulations gonflées observées chez ces patients est de 7.19
(±5.37) et le nombre d’articulations douloureuses de 8.43 (±7.01). Les données cliniques
à l’inclusion montrent un score DAS28 (Disease Activity Score) moyen de 5.11 (±1.31),
ce qui correspond à une PR forte. Au niveau des données biologiques à l’admission, le
taux de CRP (C-Reactive Protein) est anormal (> 6 mg.l-1) chez 38.9 % des patients, ce
qui indique une inflammation. Les facteurs rhumatoïdes IgM RF et IgA RF sont positifs
chez 44.2 % et 45.8 % des patients et l’on retrouve des anticorps anti-CCP chez 38.8 %
d’entre eux. 56.7 % des patients ont au moins un des gènes HLA DRB1* associés à la
maladie. Les données radiologiques montrent des anomalies des pieds ou des mains
chez 22 % des patients au début de l’étude [8].
Sany et al., 2004 [34], montre dans une étude observationnelle transversale
nationale qu’au sein de son échantillon de 1109 patients, d’âge moyen de 56.7 (± 13.9)
ans, que 77,3 % sont des femmes et que l’âge moyen au diagnostique est de 46 ans.
Dans cette étude parmi les patients inclus, 21 % avaient des nodules sous-cutanés,
74 % des facteurs rhumatoïdes (FR) positifs, 78 % des lésions radiologiques typiques,
10
47,2 % avaient subi préalablement au moins une chirurgie en relation avec leur maladie
(dont 13,8 % n=153 plus de 3 opérations).
Concernant l’activité professionnelle des patients atteints de PR : 28,3 % des
patients (n=304) ont une activité professionnelle et parmi eux 82 % sont à temps plein
et 5,8 % (n=33) des patients ont changé de type de travail à cause de leur maladie. Parmi
les patients sans activité professionnelle : 8,6 % sont des femmes au foyer, 36,7 % sont
retraités et 26,4 % sont sans emploi. Au total, 30,2 % (213) des patients ont
complètement arrêté de travailler à l’âge de 45,7 ans (moyenne).
Concernant les formes de PR, 13,2 % avaient une PR active (n=146) et 39 % des
patients (n=429) une PR sévère (Health Assessment Questionnaire (HAQ) ≥1,5 ou
présences de lésions radiologiques typiques ou présence de manifestations extraarticulaires). La durée moyenne de l’évolution est de 10,6 ans.
La mesure de la capacité fonctionnelle des patients montre un score « Health
Assessment Questionnaire » (HAQ) moyen de 1,32 (0,77), qui signifie « avoir des
difficultés à réaliser des tâches de la vie courante » et un score AIMS2-SF1 (Arthritis
Impact Measurement Scales 2 – Short Form) qui mesure la qualité de vie des patients de
4,56 à 6,18.
Cette étude montre des comorbidités associées chez 44,9 % des patients,
principalement des affections pulmonaires chroniques ou des maladies vasculaires
périphériques. Un traitement de fond a été instauré chez 82,1 % des patients (dont 1
traitement chez 62,5 % et ≥2 chez 19,5 % des patients) et des corticoïdes sont
administrés à 72 % des patients. Enfin, des manifestations extra-articulaires sévères ont
été observées dans 8,4 % des cas de PR.
D’après Combe et al. en 2007 [8], il semblerait que le diagnostic de la PR soit tardif.
En effet, le délai de référencement vers un rhumatologue (moyenne : 75 jours) est
encore trop long puisqu’un délai maximum de six semaines a été récemment
recommandé par l’EULAR (European League Against Rheumatism). Pourtant, il apparaît
primordial de traiter la maladie au plus tôt afin de s’assurer d’une probabilité plus
importante de rémission et un meilleur contrôle de la progression de la maladie [5, 19,
37].
La PR a un impact majeur sur la capacité fonctionnelle des personnes atteintes et
leur capacité à continuer leur activité professionnelle. La maladie peut également
dégrader fortement la qualité de vie et réduire l’espérance de vie des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde active et sévère [8].
1
Ce score n’est plus utilisé aujourd’hui. Le SF-36 (Short Form avec 36 questions) étant maintenant la référence.
11
v.
Traitements de fond classiques et biologiques de la PR
D’après la Haute Autorité de Santé (HAS), on attribue le terme de traitement de
fond de la polyarthrite rhumatoïde à un médicament ayant un effet symptomatique
retardé et théoriquement un effet sur l’évolution de la maladie, notamment sur la
progression radiographique articulaire [17]. Ce terme est utilisé par les Anglo-Saxons
sous le sigle « DMARD » pour « Disease Modifying Anti Rheumatic Drug ».
En 2007, les recommandations de la HAS présentent les principaux traitements de
fond utilisés et disposant d’une indication dans la polyarthrite rhumatoïde comme
étant : le méthotrexate (Novatrex®), le léflunomide (Arava®), la sulfasalazine
(Salazopyrine®), les antipaludéens de synthèse (hydroxychloroquine, Plaquenil®), les
sels d’or (Allochrysine®), des dérivés thiolés comme la D-pénicillamine (Trolovol®) ou
la tiopronine (Acadione®), la ciclosporine (Néoral®) ou rarement des médicaments
immunosuppresseurs tels que l’azathioprine (Imurel®) et le cyclophosphamide à faibles
doses (Endoxan®).
Ces traitements de fond sont appelés traitements de fond dits « classiques » par
opposition aux biothérapies telles que les anti-TNF alfa qui sont également des
traitements de fond de la PR mais apparus plus récemment et disposant également
d’indications dans la PR [17].
Ces agents biologiques comprennent selon la HAS en 2007, des récepteurs solubles
du TNF (étanercept ou Enbrel®), des anticorps monoclonaux dirigés contre le TNF
alpha (infliximab ou Remicade® , adalimumab ou Humira®), ou le lymphocyte B
(rituximab ou Mabthera®), un inhibiteur du récepteur de l’IL1 (anakinra ou Kineret®),
un inhibiteur de la co-stimulation lymphocytaire (abatacept ou Orencia®) ainsi que le
tocilizumab ou RoActemra®, un anticorps anti-récepteur de l'interleukine-6 (non
présenté dans les recommandations de 2007 de la HAS mais ayant une indication dans la
PR en France).
vi.
Recommandations de l’EULAR
L’European League Against Rheumatism ou EULAR est la société savante de
référence pour la polyarthrite rhumatoïde en Europe. En 2010, en collaboration avec
l’American College of Rheumatology, elle effectue des recommandations afin
d’harmoniser les pratiques des rhumatologues dans le monde. Ainsi 15
recommandations internationales claires et consensuelles sont énoncées pour un
traitement le plus efficace possible de la polyarthrite rhumatoïde ainsi qu’un schéma
présentant un algorithme de stratégie thérapeutique prenant en compte le rapport coûtefficacité [36].
12
Les principes de base énoncés à l’issue de l’étude de l’EULAR [36] sont que :
• Les rhumatologues sont les mieux à même pour prendre en charge les patients
atteints de PR.
• Les patients doivent bénéficier du meilleur traitement les concernant, la décision
devant être débattue entre le rhumatologue et son patient averti des avantages et
inconvénients.
• La PR est une affection coûteuse de par sa prise en charge médicale et les coûts du
handicap fonctionnel. Le rhumatologue doit prendre en compte ces deux facteurs lors
de la prescription.
Enfin, 15 recommandations [36] ont fait l’unanimité lors de l’étude et sont
considérées comme la référence dans la mise en place d’une stratégie thérapeutique
pour un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde. Voici ces recommandations :
1.
Les traitements de fond synthétiques (dits « classiques ») doivent être utilisés tôt,
dès le diagnostic.
2.
La rémission doit être le but principal du traitement dans les PR précoces ou une
activité faible dans les PR anciennes. Tant que l’objectif n’est pas atteint, il faut
réévaluer le traitement tous les 1 à 3 mois et strictement surveiller.
3.
Le méthotrexate doit être prescrit en première intention.
4.
Leflunomide, salazopyrine, sels d’or doivent être utilisés en première intention en
cas de contre-indication ou d’intolérance au méthotrexate pour des PR actives.
5.
Chez les patients n’ayant pas eu de traitements de fond et indépendamment de
l'utilisation de corticoïdes, il est préférable de proposer une monothérapie
synthétique plutôt qu’une combinaison de traitements de fond synthétique.
6.
Les corticoïdes ajoutés à doses faibles à modérément élevées au traitement de fond
synthétique en monothérapie (ou en combinaisons de traitements de fond
synthétique) apportent un bénéfice à court terme pour un traitement initial, mais
devraient être diminués aussi rapidement que possible sur le plan clinique.
7.
Si l’objectif du traitement n'est pas atteint avec la stratégie de traitement de fond de
première intention, l’addition d’un traitement de fond biologique devrait être
considérée si des facteurs de mauvais pronostic sont présents; en l'absence de
facteurs de mauvais pronostic, le passage à une autre stratégie de traitement de
fond synthétique devrait être considéré.
8.
Chez les patients répondant insuffisamment au méthotrexate et/ou d'autres
traitements de fond synthétique avec ou sans corticoïdes, un traitement de fond
biologique devrait être mis en place ; la pratique actuelle serait de démarrer un
inhibiteur du TNF (adalimumab, certolizumab, l'étanercept, golimumab, infliximab)
qui devrait être combiné avec le méthotrexate.
13
9.
Les patients atteints de PR pour lesquels un premier inhibiteur du TNF a échoué,
devraient recevoir un autre inhibiteur du TNF, l'abatacept, le rituximab ou le
tocilizumab.
10. En cas de PR sévère et réfractaire ou de contre-indication à des agents biologiques
ou aux traitements de fond synthétique mentionnés précédemment, les traitements
de fond synthétique suivants pourraient être aussi considérés, en monothérapie ou
en combinaison avec certains mentionnés plus haut : l'azathioprine, ciclosporine A
(ou, exceptionnellement, cyclophosphamide).
11. Des stratégies médicamenteuses intensives devraient être considérées pour tous les
patients, bien que les patients avec des facteurs de mauvais pronostic aient plus à
gagner.
12. Si un patient est en rémission persistante, après avoir diminué les corticoïdes, on
peut considérer la diminution du traitement de fond biologique, en particulier si ce
traitement est combiné avec un traitement de fond de synthèse.
13. Dans le cas d’un maintien en rémission à long terme, le titrage précis de la dose de
traitement de fond synthétique pourrait être considéré comme une décision
partagée entre le patient et le médecin.
14. Les patients n’ayant pas eu de traitement de fond et présentant des marqueurs de
mauvais pronostic pourraient être considérés pour une thérapie qui combine le
méthotrexate et un agent biologique.
15. Lors de l'ajustement du traitement, les facteurs tels que la progression du dommage
structurel, les comorbidités et les préoccupations de sécurité devraient être pris en
compte à l’exception de l’activité de la maladie.
Un schéma (annexe 1) présentant l’algorithme de stratégie thérapeutique proposée
par l’EULAR en 2010 [36] et qui résume les 15 recommandations présentées ci-dessus
est disponible en annexe.
Malgré le fait que les recommandations internationales de l’EULAR soient
considérées comme une référence par les rhumatologues français, les recommandations
de la Haute Autorité de Santé (HAS) ne traduisent pas ces nouvelles considérations qui
proviennent d’un consensus international basé sur l’étude de l’ensemble de la littérature
scientifique disponible dans le monde. Ni l’algorithme de stratégie thérapeutique
découlant de celles-ci, ni les recommandations ne sont actuellement repris par les
autorités françaises compétentes. En effet, les dernières recommandations faites par la
HAS dans ce domaine datent de 2007 et sont d’ailleurs actuellement suspendues pour
révision [17, 36].
14
II.
Les données pharmaco-économiques
pharmaco
i.
Les coûts
oûts directs et indirects liés à la PR
Afin d’évaluer les conséquences en termes de coûts engendrés par la PR en France,
l’étude observationnelle réalisée pour l’ANDAR (Association nationale de défense contre
l'arthrite rhumatoïde) à l’aide de questionnaires
questionnai
envoyés à 3 200 patients par le biais de
l’association de patients, a permis de mettre en évidence une estimation des coûts
directs et indirects de la PR (1 547 questionnaires complétés par les patients) [1, 13].
Les coûts considérés dans cette étude sont les suivants :
• Coûts directs médicaux : hospitalisation, consultations, analyses, médicaments,
rééducation.
• Coûts directs non médicaux : aides, appareils, investissements, services sociaux,
transport, aide familiale.
familiale
• Coûts indirects : perte de productivité.
pro
L’étude a permis de montrer que le coût moyen par patient est de 23 400 € par an
et que la répartition des dépenses est comme suit :
Dépenses liées à la polyarthrite rhumatoïde
30%
25%
20%
15%
24%
19%
19%
14%
10%
6%
5%
5%
4%
3%
2%
2%
2%
0%
Figure 1 : Répartition des dépenses liées à la polyarthrite rhumatoïde [1, 13]
Dans
ans cette étude, les principales dépenses liées à la PR sont l’invalidité 24 %,
l’hospitalisation 19 %, les médicaments 19 % et l’assistance familiale 14 % (Figure 2).
Un peu plus de la moitié des coûts liés à la polyarthrite rhumatoïde, 12 400 €, sont
pris
is en charge par l’Assurance Maladie. L’autre moitié, perte de productivité et aide
Analyse pharmaco-économique
économique des anti-TNF
anti TNF alpha dans le traitement de la Polyarthrite Rhumatoïde en
France. Thibaud Guymard, Master Biologie Gestion spécialité
spécialité Marketing. Janvier 2012.
2012
15
familiale, est à la charge du patient et/ou de sa famille. L’étude montre également que
l’ensemble des coûts augmente en fonction de la sévérité de la maladie. Cependant, ce
sont les coûts directs non médicaux, essentiellement à la charge du patient, qui
enregistrent la plus forte augmentation.
En 2004, Guillemin et al. [16], apportent des informations, dans une étude
transversale nationale sur les coûts de la maladie, sur les coûts médicaux directs et les
coûts indirects liés à la PR entre novembre et décembre 2000 chez des patients
hospitalisés. L’objectif était d’évaluer l’impact économique de la PR en France.
Les coûts considérés dans cette étude sont les suivants : les coûts médicaux directs
(consultations, explorations, appareillage, hospitalisation, médicaments, examens
biologiques) et les coûts indirects (arrêts de travail, pensions d’invalidité, aides à
domicile).
Les résultats de cette étude conclut à des coûts médicaux directs de 2 021 €
(médiane, écart 70 €-47 512 €, moyenne 4 003 €), des coûts médicaux indirects de
5 658 € (médiane, 22 €-28 342 €, moyenne 2 742 €). Le coût direct annuel moyen par
patient était proche de 4 000 €, ce qui correspond aux estimations internationales
précédemment publiées. Concernant les coûts indirects, ils n’intègrent que les
indemnités et/ou pensions versées aux patients par les organismes sociaux et ne
constituent donc qu’une estimation. Il est important de signaler que la part des anti-TNF
alpha était encore très réduite à l’époque de l’étude. La variabilité inter individuelle était
importante avec un quart de patients qui réalisent près des deux tiers des dépenses.
Dans cette étude, les hospitalisations représentaient 60 % des coûts, les
médicaments 13 % et les consultations médicales 7 %.
Les coûts liés à la perte d’un emploi ou à la perte de productivité (changement de
métier, conditions de travail ou allégement des horaires de travail) entrainent des coûts
indirects également imputables à la maladie.
Si l’impact du handicap mesuré à l’aide du HAQ est corrélé à la sévérité de la PR
[1], il est également intéressant de noter que plusieurs études réalisées à l’étranger
montrent une forte corrélation entre le HAQ et les coûts totaux (directs et indirects)
de la PR [21, 43]. D’ailleurs, une étude canadienne [6] réalisée sur une cohorte de
858 patients suivis pendant 12 ans a montré que l’augmentation d’un point du score
HAQ entrainait une augmentation des coûts de 41 % dans les six mois suivants. Parmi
les paramètres à intégrer dans la balance efficacité-coûts, les effets secondaires des
médicaments sont également à prendre en compte dans l’analyse pharmacoéconomique.
Maravic et al., 2004 [22], estimait, dans une enquête déclarative de pratique ayant
ciblé l’ensemble des rhumatologues français en 2001, les coûts chez des patients atteints
d’une PR débutante.
16
Sont évalués dans cette étude les coûts médicaux directs (examens de laboratoire,
consultations, traitements, radiographie, rééducation) et le coût du 1er mois de prise en
charge (exclues les consultations). Ainsi, parmi les médecins ayant répondu aux
questionnaires, dès le début de la maladie, 88 % recommandent l’utilisation d’antiinflammatoires, 76 % d’analgésiques, 74 % de traitements de fond de la PR (part des
anti-TNF 0,4 %), 21 % de corticoïdes. Le coût médian du 1er mois de prise en charge est
de 273 € (254-1 336 €, moyenne 301 €) dont les explorations (tests de laboratoire et
radiologie) : constituent 81 % du coût total moyen (78 % du coût médian), les
traitements 17 % du coût total moyen (19 % du coût médian) et dont moins de 2 % pour
les traitements de fond.
Dans les PR débutantes, le poids du coût des explorations est majeur.
Maravic et al. [22] s’intéresse également aux coûts des PR anciennes évolutives
(phase aigüe). Les coûts évalués sont des coûts médicaux directs (examens de
laboratoire, consultations, traitements, radiographie, rééducation, chirurgie) et le coût
du 1er mois de prise en charge (exclus les consultations). Parmi les médecins ayant
répondu aux questionnaires, 99 % recommandent l’utilisation d’un traitement de fond
de la PR (part des anti-TNF 24 %), 99 % de corticoïdes, 65 % d’analgésiques, 41 %
d’anti-inflammatoires. Le coût mensuel médian est de 500 € (80-4 089 €, moyenne
1 105 €) partagés entre le coût de explorations (tests de laboratoire + radiologie) pour
32 % du coût total moyen (65 % du coût médian) et le coût des traitements pour 68 %
du coût total moyen (29 % du coût médian) dont < 2 % de traitements de fond.
Dans les PR anciennes, le poids du coût des traitements de fond biologiques
est majeur.
En 2006, Vallier et al. [27], estime les coûts moyens des affections de longue durée
(ALD) et donne des éléments concernant la répartition selon les postes de dépense ainsi
que le coût moyen par patient en ALD par an entre 2003 et 2004. Les coûts
directs étudiés comportent les honoraires médicaux, médicaments, biologie, dispositifs
médicaux, soins infirmiers, kinésithérapie, transport, hospitalisations pour les patients
sous ALD (n°22 : Polyarthrite Rhumatoïde évolutive grave).
Le montant remboursé par l’assurance maladie entre novembre 2003 et octobre
2004 pour l’ensemble des patients sous ALD est de 894 millions d’euros. Cela
correspond à un coût par patient de 5 767 € (et de plus de 6 500 € en 2009 [29]).
Les principaux coûts pris en charge par la sécurité sociale pour les patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde en France sont liés aux hospitalisations 42.5 % et aux coûts
des médicaments 31.9 % (Figure 3).
17
Répartition des dépenses remboursées par
l'Assurance maladie pour l'ALD n°
n 22
45,0%
42,5%
40,0%
35,0%
31,9%
18
30,0%
25,0%
20,0%
15,0%
10,0%
5,0%
7,6%
4,2%
3,6%
3,1%
2,8%
2,6%
1,8%
0,0%
Figure 2 : Répartition des dépenses remboursées par l'Assurance maladie pour l'ALD n° 22 (PR sévère) [27]
L’étude ECO-PR
PR réalisé par Kobelt G. et al. (2008) [20] montre que du point de vue
de la société, la perte de productivité représentait un coût majeur (23,4 %), puis
l’hospitalisation (21 %), les médicaments (20
( %) et les soins informels (16
( %). Du point
de vue des services publics, le coût le plus important était l’hospitalisation (34
( %), suivi
par la médication (26 %) et les indemnités (20 %). Le coût moyen par patient était
estimé à 11 658 € et représentait environ 54 % des coûts totaux à la société de
21 690 €. Une utilisation plus importante des biothérapies (27
( %) a été observée chez
les patients atteints de PR, ce qui participe
participe à augmenter l’impact du coût des
médicaments.
Les médicaments sont donc le deuxième poste de dépense du point de vue des
services publics. Cependant du point de vue de la société, en prenant en compte les coûts
indirects tels que la perte de productivité,
productivité, l’impact économique des médicaments est
réduit (20 %). Ainsi, malgré le coût important des médicaments, l’hospitalisation et
la chirurgie constituent les principaux coûts directs.
Bruno Fautrel et al,, montre en 2005 [14] que les pratiques médicales
méd
influencent également beaucoup l’impact financier des anti-TNF
anti TNF alpha.
alpha L’étude qui
portait sur la comparaison des coûts de deux anti-TNF
anti TNF alpha, l’infliximab et l’etanercept
chez 58 patients a conclu à une hétérogénéité des coûts très importante en fonction
fo
des
établissements de santé où les patients étaient suivis. En effet, le coût de l’administration
de l’infliximab variait de 16 566 € à 24 313 € (p < 0.0001) et de 16 069 à 24 383 € (p <
0.0001) pour l’etanercept au sein des trois établissements. Ces variations étaient
2012
principalement imputables à l’hospitalisation de nuit pour l’infliximab et aux visites
médicales de suivi plus nombreuses dans l’un des hôpitaux pour l’étanercept. Le coût de
transport participait aussi à l’augmentation des coûts directs calculés [14].
ii.
Les données de qualité de vie
19
Les données de qualité de vie sont importantes pour évaluer les conséquences de
la polyarthrite rhumatoïde sur l’autonomie et sur l’état de santé global des patients
atteints.
L’enquête ANDAR (Association nationale de défense contre l'arthrite rhumatoïde)
2006 [1] a apporté des données sur l’impact de la PR sur l’autonomie des personnes
malades. L’étude était observationnelle sur une année et a été réalisée à l’aide de
questionnaires envoyés à 3 200 patients par le biais d’une association de patients. La
sévérité de la maladie a été mesurée à l’aide de l’HAQ (Questionnaire d’évaluation de la
santé ou Health Assessment Questionnaire) côté de 0 à 3 et la qualité de vie à l’aide
d’une échelle Utility côté de 0 (mort) à 1 (bonne santé).
La perception des patients pour leur douleur, fatigue et activité de la maladie a été
mesurée à l’aide d’une échelle visuelle cotée de 0 à 10 et évaluait les dernières 48
heures. Plus de 48 % de patients ont répondu.
La population étudiée avait un âge moyen de 62.7 ans et un âge moyen au
diagnostic de la maladie de 44.6 ans. La durée moyenne de la maladie était de 18 ans et
83,5 % des répondants était des femmes (16,5 % des hommes).
Au cours des 3 mois précédant la participation à l’enquête, les patients ont eu
recours aux soins suivants :
•
•
•
•
•
95 % des patients ont consulté un médecin : 58 % un médecin généraliste ; 80 %
un rhumatologue.
31 % des patients ont consulté d’autres professionnels de santé : 21 % un
podologue ; 2.3 % un psychologue ; 1.5 % un ergothérapeute ; 5 % un
acupuncteur ; 8 % un homéopathe.
99 % des patients prenaient un traitement médicamenteux : 96 % des
antalgiques ; 58 % des, AINS ; 56 % des corticoïdes ; 27 % une biothérapie.
16 % des patients ont été hospitalisés plusieurs jours et 8 % en hôpital de jour.
8 % ont subi une intervention chirurgicale : 21 % pour la main ou les doigts et
33 % pour le pied ou la cheville.
Concernant l’impact sur la vie professionnelle, l’étude ANDAR 2006 a montré qu’un
tiers des personnes atteintes de PR de moins de 65 ans ont une activité, mais que 62 %
d’entre eux ont dû réduire leurs horaires ou changer d’activité
d’activité à cause de la maladie. De
plus, 35 % des patients de moins de 65 ans sont en invalidité.
Il existe une corrélation entre la sévérité de la maladie et l’impact du handicap
mesuré par le HAQ (Health Assessment Questionnaire). Plus la PR est active, plus le HAQ
est élevé. La qualité de vie est également quasi linéaire en fonction de l’augmentation de
la sévérité de la maladie.
L’enquête a également montré que plus la sévérité de la maladie est élevée, plus la
douleur, la fatigue et l’activité de maladie
maladie ressenties sont fortes. Chez ces patients, le
niveau moyen de sévérité de la maladie (score HAQ ; 0-3)
3) est assez élevé : 1.42. Seul le
HAQ était significativement corrélé avec les coûts médicaux directs (p < 0,001) dans
cette étude (Figure 4).
Coût moyen annuel par patients (exprimé en €, en
2005)
Coût moyen annuel par patient
(point de vue de la société)
45000
40000
35000
30000
25000
indirect
20000
non médical direct
15000
médical direct
10000
5000
0
<0,5
0,5<1,0
1,0<1,5
1,5<2,0
2,0<2,5
>=2,5
Sévérité (HAQ)
Figure 3 : Coût moyen annuel par patient selon la sévérité de la maladie (point de vue de la société) [1]
Il existe donc une corrélation significative entre le HAQ et la qualité de vie, la
sévérité de la PR ainsi que les coûts médicaux
médic
directs.
En 2008, Kobelt et al.
al [20] ont également étudié le niveau de fatigue à différents
stades de la PR et les corrélations avec d’autres symptômes ainsi que l’impact de la
fatigue sur la qualité de vie des patients.
L’étude a mesuré la qualité de vie également appelée l’utilité. Un questionnaire
communément utilisé, l’Euroqol-5D
l’Euroqol
(EQ-5D), a permis de mesurer la qualité de vie dans
2012
20
cinq domaines (douleurs, suivi des activités quotidiennes, anxiété/dépression, et
mobilité). Les réponses ont été combinées dans un score résumé (utilité) qui varie entre
1 (pleine santé) et 0 (décès) [20]. L’utilité (qualité de vie) mesurée était de 0.55, avec le
plus grand impact dans le domaine des douleurs, suivi des activités quotidiennes,
anxiété/dépression, et mobilité.
Dans cette étude, 97 % des patients présentaient une douleur modérée ou sévère,
75 % avaient des difficultés ou ne pouvaient pas avoir d’activités normales, 66 % avaient
des problèmes voire étaient incapables de se déplacer, 66 % étaient anxieux, et 40 %
avaient rencontré des problèmes d’autonomie.
La fatigue avait l’impact le plus négatif sur le quotidien de 81 % des patients, suivie
par la douleur (76 %), l’incertitude quant au développement de la maladie (59 %), les
aspects physiques (53 %) et l’incapacité à réaliser certaines activités quotidiennes
(50 %). La fatigue a un impact majeur sur la qualité de vie des patients et est
présente chez la très grande majorité des patients polyarthritiques et est très
sévère (pathologique) chez plus de 25 %. De plus, elle est corrélée de manière
significative avec la sévérité de la maladie. Dans ce groupe de patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde, 41 % étaient sous biothérapie dont 43 % en association avec le
méthotrexate et 45 % avec des corticoïdes. L’échelle visuelle analogique (EVA 1-10, 10
étant la plus mauvaise note) permettant d’évaluer l’état de santé général a été utilisée et
a montré un score moyen de 4.5.
Enfin, il apparait chez les patients sous biothérapie une tendance à de meilleurs
scores sur toutes les EVA et sur l’échelle de qualité de vie.
En 2010, Maravic [23] tente de décrire l’impact du coût des biothérapies à partir
de données hospitalières de 2007. Afin de calculer ce poids, il a été appliqué à la
population atteinte de PR le coût pour chacune des prises en charge en fonction de la
répartition des parts de marché de chaque biothérapie.
La population étudiée comportait 15 873 patients et le coût de la prise en charge
variait entre 11 576 et 21 128 € dans la prise en charge théorique (recommandations
HAS) et entre 6 451 et 19 618 € dans la vraie vie. Dans la vraie vie, l’impact du coût des
biothérapies est de 222 millions d’euros. Les anti-TNF (adalimumab, étanercept,
infliximab) sont utilisés chez 82 % de cette population et pesaient de 80 à 84 % des
coûts globaux annuels (prise en charge théorique et vraie vie). Les autres biothérapies,
abatacept et rituximab, étaient utilisées chez 18 % des patients et représentaient 20 %
et 16 % des coûts globaux annuels -prise en charge théorique et vraie vie). Les
biothérapies utilisées hors hospitalisation correspondent à 68 à 71 % du coût total alors
qu’elles ciblent 61 % des patients. Ces résultats correspondent à une première
estimation des coûts des biothérapies en France.
21
III.
i.
Comment évaluer jusqu’où la société peut accepter de
rembourser des thérapies innovantes coûteuses ?
Carences pharmaco-économiques en France
22
À l’issu de cette analyse pharmaco-économique des anti-TNF alpha dans le cadre
du traitement de la polyarthrite rhumatoïde en France, il apparait dans plusieurs
travaux cherchant à évaluer les coûts liés à la PR, et en particulier ceux des biothérapies,
un manque d’information disponible en France concernant les coûts directs et indirects
de la PR. Les données épidémiologiques manquent également sur les patients atteints de
PR [20, 23, 24]. Des initiatives, telles que la « cohorte Espoir » ou l’étude ECO-PR, tentent
de pallier en partie ce manque d’information [8, 20]. En effet, en l’absence de tarifs
spécifiques à la France pour l’EQ-5D (annexe 2), l’étude ECO-PR [20] a du, par exemple,
utiliser les données développées à l’origine pour le questionnaire au Royaume-Uni [11].
De plus, les critères pharmaco-économiques ne semblent pas constituer un enjeu
décisif pour les autorités de santé publique dans leur décision de remboursement des
traitements innovants coûteux.
Les données françaises actuelles, présentées dans le chapitre précédent montrent
que dans un contexte de moyens financiers limités en France et de déficit de l’Assurance
Maladie, il est important de s’intéresser aux coûts (engagés) ainsi qu’aux bénéfices pour
les patients et pour la société afin de pouvoir statuer sur le remboursement ou non d’un
médicament innovant coûteux.
L’objectif de ces études étant d’apporter des informations sur l’impact de la
maladie dans un objectif scientifique, mais également de permettre d’attirer l’attention
des décideurs. Il est bien question d’un objectif politique à l’issue de ces études, qui est
légitimé par le fait que les recommandations de prise en charge en découlant pourraient
permettre d’améliorer le pronostic, de réduire la variabilité des pratiques ou de réduire
les coûts.
ii.
La prise en compte des critères pharmaco-économiques à
l’étranger, exemple de l’Angleterre
En France, les études pharmaco-économiques ne sont pas prises en compte dans
les recommandations des autorités de santé publique (HAS). En revanche, nombreux
sont les pays qui portent une importance et appuient leurs politiques de santé publique
sur celles-ci.
Les recommandations de l’EULAR en 2010 [36] sont un exemple significatif de la
prise en compte de manière unanime et au niveau international des facteurs pharmacoéconomiques et de la nécessité de faire des recommandations qui tiennent comptent du
paramètre coût-efficacité (cost-effectiveness).
En Angleterre, les données de qualité de vie sont transformées en « utilité » en
utilisant les tarifs du système de santé établis par une méthode de décision analytique
parmi la population générale. Ainsi, les années de vie pondérées avec l’utilité donnent
l’année de vie ajustée par la qualité (quality-adjusted life year ou QALY), la mesure
normalisée la plus fréquemment utilisée dans les évaluations économiques des
interventions des soins de santé.
Pour les anglais, le rapport coût-efficacité incrémental est considéré comme étant
situé entre £ 20,000 et £ 30,000 par QALY gagnée par le National Institute for Health and
Clinical Excellence (NICE). L'indice incrémental du coût efficacité ICER acceptable
généralement cité aux États-Unis est de $ 50,000 par QALY gagnée. Cela signifie que la
société anglaise accepte de payer jusqu’à 36 000 € pour un bénéfice d’un point de QALY
[28].
Le Registre des biothérapies de la Société Britannique de Rhumathologie (BSR
Biologics Register) suit l'évolution des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde
sévère, d'autres affections rhumatismales et qui prennent un traitement biologique. Ce
registre est le plus grand registre prospectif dans le monde de patients recevant un
traitement biologique en rhumatologie et compte actuellement plus de 19 000 patients
enregistrés [28]. Cela montre l’engagement dans le suivi plus précis de la pathologie en
Angleterre afin d’améliorer les connaissances sur la maladie et permettre de diminuer
ou de maitriser les coûts liés aux biothérapies. Ce type de registre n’existe pas en France.
iii.
Éléments de réflexion pour la France
Un registre permettant de suivre les patients atteints de PR en France et traités par
une biothérapie semble un élément important dans l’amélioration de l’accès à
l’information pharmaco-économique.
Plus généralement, les différentes études pharmaco-économiques utilisées sont les
études coût-coût, les études coût-bénéfice, les études coût-efficacité et les études coûtutilité [42].
Les études coût-bénéfice sont destinées à relier les coûts d’une action médicale à
ses conséquences exprimées en unités monétaires. L’analyse coût-bénéfice est une
23
évaluation économique globale, car les résultats des programmes, que ce soit des gains
en survie ou en qualité de vie, doivent être mesurés et évalués.
Les études coût-efficacité sont destinées à relier les coûts d’une action médicale à
ses conséquences exprimées en unités physiques (années de vie sauvée, nombre de
malades évités, etc.). Les critères monétaires sont agrégés en un seul critère à étudier
par rapport à une stratégie de référence. À chaque stratégie est associé son gain
d’efficacité par rapport à la situation de référence.
Les études coût-utilité : le terme utilité signifie ici préférence des individus ou la
société pour un état de santé donné. Sauver une vie est important, mais n’est pas
suffisant, il faut prendre en compte la qualité de vie du patient sauvé par une stratégie
thérapeutique. L’analyse coût-utilité peut-être considérée comme une forme particulière
d’analyse coût-efficacité où les résultats sont mesurés en années de vie gagnées ajustées
par la qualité de vie ou AVAQ (en anglais QALY, Quality Adjusted Life-Year") [42].
Afin de réaliser une étude pharmaco-économique des anti-TNF alpha dans la
polyarthrite rhumatoïde en France permettant de répondre à la problématique
soulevée : « Jusqu’où la société peut accepter de rembourser des thérapies innovantes
coûteuses ? », il est nécessaire d’avoir accès aux informations concernant : les coûts
engagés (C), les dépenses évitées (V), dans le cas de la minimisation des coûts, les états
de santé (E), correspondant à la mesure objective de l’amélioration de l’état de santé,
l’utilité (U), correspondant à l’expression de la préférence d’un individu pour un état de
santé, la disposition à payer (W) d’un individu pour obtenir tel état de santé [42].
Figure 4 : Démarche de l'évaluation pharmaco-économique [42]
24
Le tableau 2 présente ainsi un début de réflexion sur les données nécessaires afin
d’avoir les éléments pharmaco-économiques qui pourraient aider les autorités de santé
(HAS et Afssaps) dans leurs recommandations et décisions de remboursement.
25
Tableau 2 : Proposition de présentation des éléments nécessaires à la réalisation d’une étude pharmaco-économique
des anti-TNF alpha dans la polyarthrite rhumatoïde
Ressources consommées
Coûts engagés (C) [20, 32]
Coûts directs médicaux2
Coûts externes
· Consultations médicales
· Chirurgie externe
· Consultations aux urgences
· Consultations non médicales
(kinésithérapie, ergothérapie, assistant
social, psychologue)
· Soins médicaux à domicile
· Traitements médicamenteux
· Investigations diagnostiques et/ou
thérapeutiques (radiologie, biologie)
· Appareillage
Coûts hospitaliers
· Hospitalisation en service aigu non
chirurgical
· Hospitalisation en service aigu chirurgical
· Hospitalisation en service non aigu
(rééducation, maison de retraite)
Traitements médicamenteux3
· Médicaments biologiques
· Autres traitements de fond
· Autres médicaments prescrits
2
3
26
Résultats
Coûts évités (V)
Coûts directs médicaux*
Coûts externes
Coûts hospitaliers
Traitements médicamenteux
Coûts directs non médicaux*
Coûts indirects*
Productivité
Coûts d’opportunité
Coûts intangibles*
États de santé (E)
Appréciation de l’état de
santé
Mortalité
Surmortalité [9]
Préférence «Utilité» (U)
QALY
Morbidité
Liées aux effets secondaires [38]
Risque de cancer
Risques infectieux
Tuberculose
Maladies cardiovasculaires
Disposition à payer (W)
Qualité de vie
Meilleure qualité de vie
* Les coûts évités restent de
même nature que ceux engagés
lors de la prise en charge /
traitement des patients atteints
de PR par des anti-TNF alpha
Tarifs de la Classification Commune des Actes médicaux (CCAM), Assurance maladie
Échelle nationale des Coûts pour les hospitalisations (www.ameli.fr)
Analyse pharmaco-économique des anti-TNF alpha dans le traitement de la Polyarthrite Rhumatoïde en France. Thibaud Guymard, Master Biologie Gestion
Coûts directs non médicaux
· Transports
· Visites à domicile4
· Aménagement de la maison
· Services
· Équipement médical
· Praticiens non-médecins, médecines
parallèles
· Temps du malade
· Aide familiale (soin informel)
Coûts indirects
Productivité
· Arrêt maladie court
· Arrêt maladie de longue durée (> 3 mois)
· Retraite anticipée, invalidité
· Perte de salaire
Coûts d’opportunité
· Pertes de productivité (membres de la
famille s’occupant du malade)
· Handicap conduisant à une altération des
activités de tous les jours
27
Pour évaluer ces coûts évités :
Évaluer la diminution de
l’activité de la PR (DAS28)
Évaluer l’amélioration de
la qualité de vie
Évaluer la diminution du
Handicap (HAQ)
Évaluer la diminution des
séquelles osseuses
(nombre de prothèses,
mesure de la destruction
osseuse)
Évaluer le gain lié au
retour au travail pour la
société
Coûts intangibles
· Coûts psychologiques pour le patient
· Conséquences sociales pour le patient
· Coûts psychologiques pour l’entourage
· Conséquences sociales pour l’entourage
4
Utilisation du GIR (Groupe Iso-Ressources) qui représente le degré de dépendance d'une personne et l’Allocation Personnalisée d'Autonomie (APA)
Analyse pharmaco-économique des anti-TNF alpha dans le traitement de la Polyarthrite Rhumatoïde en France. Thibaud Guymard, Master Biologie Gestion
Les différents types de coûts présentés dans le tableau 2 sont définis ci-après :
•
Coûts directs : Les coûts directs sont les coûts directement imputables à la
pathologie et/ou à sa prise en charge thérapeutique lors de l’hospitalisation. Ils
peuvent être médicaux (médicaments, transfusions, frais d’hospitalisation,
imagerie, examens de laboratoire, etc.) ou non médicaux (transport, aide à
domicile, etc.) [42].
•
Coûts indirects : Les coûts indirects sont les coûts des conséquences négatives
indirectement induites par la pathologie ou son traitement. Ils comptabilisent
ainsi la perte de productivité du malade, mais aussi de son entourage qui
s’absente pour lui rendre visite [42].
•
Coûts intangibles : Les coûts intangibles représentent les conséquences sociales
ou psychologiques induites par la pathologie et son traitement sur le patient,
mais aussi sur son entourage [42].
En France, les données économiques actuellement disponibles sont encore
parcellaires, dérivées d’études transversales portant sur des cas prévalents (et en
général évolués) de la maladie. De ce fait, on peut critiquer la fiabilité de ces estimations
et regretter l’absence de vision dynamique de l’impact économique de la maladie au
cours de l’évolution de la PR.
Les différents types d’analyses nécessaires à l’évaluation pharmaco-économique,
ici des anti-TNF, sont présentés dans le tableau 3. L’étude des données économiques
mentionnées dans le tableau 2 permettrait d’évaluer plus précisément l’impact
économique de la PR en France et donc d’apporter une réponse éclairée à la
problématique de ce document.
Tableau 3 : Types d’analyses pharmaco-économiques [42]
Analyse
Stratégie A
Stratégie B
Coût-coût
CA – VA
CB – VB
Évaluation pharmacoéconomique
= (CA – VA)-(CB – VB)
Coût-efficacité (CA – VA)/ EA
(CB – VB)/ EB
= (CA – VA)-(CB – VB)/EA -EB
(CA – VA)/ UA
(CB – VB)/ UB
= (CA – VA)-(CB – VB)/UA -UB
Coût-utilité
(C = coûts engagés, V = coûts évités, E = états de santé et U = utilité)
Les études du coût de la maladie sont d’autant plus utiles à la prise de décision
publique qu’elles identifient les différentes composantes du coût. Ainsi, il serait
28
intéressant dans une prochaine étude d’estimer les différents coûts (directs, indirects et
intangibles) de la polyarthrite rhumatoïde en France. De plus, une étude par type de
payeur permettrait de différencier les coûts selon qu’ils sont supportés par l’État,
l’Assurance maladie ou le patient (directement ou par l’intermédiaire d’une mutuelle).
Cette approche par secteur serait d’autant plus nécessaire que les budgets sont
cloisonnés et qu’il n’existe pas de gouvernance commune. Enfin, une période d’étude de
plusieurs années à partir du début de la maladie des patients semble intéressante afin
d’éviter une hétérogénéité trop importante dans le profil des polyarthritiques.
Pour cela, les coûts directs médicaux correspondent aux ressources du système
de soins : actes ambulatoires, médicaments et hospitalisations. Les transports médicaux
pourront être estimés via des hypothèses de forfaits par consultation. La valeur des
ressources consommées reposera sur les tarifs de la Classification Commune des Actes
médicaux (CCAM) pour les actes médicaux5, les tarifs de remboursement pour les
médicaments et la dernière version de l’Échelle Nationale des Coûts pour les
hospitalisations. Ainsi, cela permettra d’étudier davantage les variations de pratiques
que les variations des tarifs médicaux [14, 36].
Les coûts pour le secteur médico-social pourront être estimés forfaitairement en
fonction de l’attribution d’une aide ménagère et d’une aide personnalisée à l’autonomie
(APA), attribuée en fonction du niveau de handicap fonctionnel (GIR) et des revenus du
patient).
Les pertes de productivité seront évaluées à partir de l’activité professionnelle
mentionnée par les patients. Pour les coûts évités grâce aux anti-TNF alpha, le salaire
moyen et les indemnités journalières seront pris en compte. Il serait intéressant
d’étudier s’il existe une surmortalité des patients avec ou sans anti-TNF alpha.
La qualité de vie (perte ou amélioration) pourra être étudiée à l’aide du
questionnaire EQ5D (annexe 2) afin d’estimer un coefficient QALY pour chaque patient.
La valeur monétaire attribuée au QALY devra être déterminée. Une valeur de QALY
devra être attribuée.
Dans une seconde partie, il serait intéressant d’évaluer l’impact de certaines
caractéristiques des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et les coûts de prise en
charge.
En effet, les données actuelles montrent un coût de prise en charge élevé chez une
faible proportion de patients. Les facteurs tels que l’âge, la sévérité de la maladie, la
durée d’évolution de la maladie, la réponse thérapeutique pourront être discriminés.
Concernant les facteurs d’environnement, l’année d’inclusion du patient au sein de
5
Disponibles sur www.ameli.fr
29
l’étude, le centre dans lequel il est suivi, le délai de mise en route du traitement par les
anti-TNF seront autant de paramètres à étudier pour vérifier leur impact sur les coûts.
30
Conclusion
En France, les estimations du poids économique global de la polyarthrite
rhumatoïde (PR) pour la société sont imprécises. Néanmoins, une estimation a été
réalisée à partir du coût par patient relevé dans les différents pays développés où des
études ont été réalisées sur ce coût. Ainsi, le fardeau économique pour la société est
estimé entre 6,3 et 7,8 milliards d’euros, dont 40 % de coûts directs et 60 % de coûts
indirects [31].
L’impact important de cette maladie est à comparer avec les 266 milliards
d’euros du budget de l’État en 20016, et les 45,7 millions d’euros fléchés en 2002 pour le
financement des anti-TNF alpha pour le traitement de la PR. Les coûts supplémentaires
générés par les biothérapies sont peut-être compensés par les coûts évités directs,
indirects ou intangibles comme par exemple la diminution des actes de chirurgie
prothétique ou la reprise d’une activité professionnelle.
Il existe un grand nombre d’études publiées concernant les coûts de la PR et de
revues d’évaluations économiques à l’étranger, mais leur comparaison directe avec les
études françaises existantes semble impossible [20]. D’ailleurs, peu de grandes études
économiques existent en France comparativement à la plupart des pays européens et les
éléments pharmaco-économiques qui permettraient d’évaluer précisément l’impact
économique de la maladie et des anti-TNF alpha ne sont pas disponibles aujourd’hui.
L’explication de ce déficit d’information en France vient, en partie, du fait que le
processus du remboursement des nouveaux traitements n’implique pas d’évaluation
économique.
Les dépenses de santé sont en constante augmentation d’année en année7 et le
déficit de la sécurité sociale reste important en France [26]. Ainsi, dans le cadre de la
maîtrise de la dépense de santé, les études pharmaco-économiques sont indispensables
afin d’étayer des choix de politiques de santé publique qui soient favorables à la société
tout entière.
La définition de la population touchée par la PR, par le biais d’études
épidémiologiques, est primordiale et son suivi est la clé d’une meilleure compréhension
de l’impact économique de la maladie. Pourtant, peu de données épidémiologiques sont
disponibles en France sur la PR. Le manque d’accessibilité aux données existantes,
notamment celles de l’assurance maladie, ne permet pas de conclure sur le nombre de
patients sous traitement par biothérapie.
La mesure de données pharmaco-économiques liées à l’évolution de la maladie et à
l’impact des anti-TNF alpha peut être facilitée par la création d’un registre national des
6
7
Source : Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé. Disponible sur : www.sante.gouv.fr
Source : Drees, comptes de la santé, 2010.
31
patients atteints de la maladie [28] tel le BSRBR (British Society for Rheumatology
Biologics Register) mis en place en Angleterre. Ce type d’initiative permet de centraliser
et de rendre disponibles des informations sur les différents types de coûts (directs,
indirects et intangibles), mais aussi concernant l’état de santé (qualité de vie, morbidité,
mortalité) afin d’améliorer la compréhension de la maladie et de permettre une analyse
pharmaco-économique des biothérapies.
Les exemples de prise en compte des paramètres pharmaco-économiques à
l’étranger et en particulier en Angleterre avec l’utilisation des Quality Adjusted Life Year
ou QALY [28], donnent des pistes de réflexion pour l’étude pharmaco-économique des
anti-TNF alpha en France.
Les données présentées dans ce document ne permettent que d’estimer le poids
des biothérapies dans la PR au vu des informations disponibles en France. Des éléments
de réflexion prospectifs ont été apportés afin de réaliser une analyse pharmacoéconomique plus précise en France. Ces éléments ne constituent qu’un début de réponse
à la problématique initiale de cette synthèse bibliographique : « Jusqu’où la société peutelle accepter le remboursement des thérapies innovantes coûteuses ? »
En définitive, cette synthèse fait l’état du fait que la société française rembourse
actuellement la totalité des coûts liés aux anti-TNF alpha, mais que face au poids
économique et social de la polyarthrite rhumatoïde, les études pharmaco-économiques
pèseront de manière significative dans les choix de politique de santé publique à venir.
Dans un contexte de ressources limitées, le quality-adjusted life year ou QALY est un
exemple d’indicateur économique qui permet de définir un seuil au remboursement des
thérapies innovantes coûteuses et qui pourrait nous servir à définir le propre seuil
d’acceptation de la société française.
Dans un contexte de régulation des dépenses de santé, des seuils de dépense des
médicaments ainsi qu’une analyse du poids des médicaments par pathologie et de leurs
bénéfices pour la population permettront aux décideurs d’adapter l’accès à certaines
thérapeutiques, dont les anti-TNF alpha, en fonction des besoins réels de la population
[23].
32
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36
Annexes
Annexe 1 – Algorithme de gestion de la polyarthrite rhumatoïde selon l’EULAR
37
Figure : Algorithme basé sur les recommandations de l'EULAR pour la gestion de la polyarthrite rhumatoïde.
DMARD : disease-modifying antirheumatic drug ; MTX : méthotrexate ; RF/ACPA : rheumatoid factor/anticitrulinated
peptide antibodies ; TNF : tumour necrosis factor. *L’objectif du traitement est la rémission clinique ou, si la rémission est
peu probable, au moins une faible activité de la maladie.
Annexe 2 – Questionnaire EUROQOL – EQ5D
38
39

Analyse pharmaco-économique des anti

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