ITEM 55 (1ere partie) : MENOPAUSE Objectifs pédagogiques

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©Collège des Enseignants d’Endocrinologie, Diabète et Maladies Métaboliques. Mise à jour décembre 2004
ITEM 55 (1ere partie) : MENOPAUSE
Objectifs pédagogiques terminaux : « diagnostiquer la ménopause et
ses
conséquences
pathologiques »,
« argumenter
l’attitude
thérapeutique et planifier le suivi d’une femme ménopausée ».
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POINTS ESSENTIELS À COMPRENDRE
-
La ménopause est un processus physiologique, survenant vers 50 ans, défini par la
disparition des règles depuis au moins un an, associée à un syndrome climatérique
(bouffées de chaleur). L’estradiol est bas, les gonadotrophines (FSH++) élevées.
-
Afin d’en prévenir les conséquences (qu’on relie à la carence estrogénique), on
propose, de longue date, un traitement hormonal substitutif (THS) associant
estrogènes et progestatifs.
-
Les effets réels du THS ont été ré-évalués de façon objective très récemment : à courtterme, il améliore le syndrome climatérique (et donc la qualité de vie) ; à long-terme,
il diminue la résorption osseuse et prévient les fractures (mais l’effet protecteur est
limité à la période d’utilisation) ; il n’a pas d’effet bénéfique sur la survenue des
événements
cardiovasculaires
(coronariens
ou
vasculaires
cérébraux)
tant
en
prévention primaire que secondaire, ni d’effet démontré sur la fonction cognitive.
-
Le THS est associé à une augmentation de 20 à 30% de l’incidence du cancer du sein
et à un doublement du risque d’accident veineux thrombo-embolique.
-
Le rapport bénéfice/risque du THS doit donc être discuté de façon individuelle et, si
l’indication est retenue (après vérification des contre-indications), on recommande
maintenant de proposer le THS pour une courte période et de renforcer par ailleurs les
conseils hygiéno-diététiques (exercice, apport vitamino-calcique).
-
On utilise généralement l’estradiol-17ß, par voie orale ou percutanée, 25 jours par
mois (1er au 25éme jour), associé à un progestatif (progestérone naturelle, dérivés de la
17-hydroxy progestérone, nor pregnanes ou pregnanes) durant 14 jours (11éme au 25éme
jour), le traitement étant ensuite interrompu pendant 3 à 7 jours.
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A- DÉFINITION ET DIAGNOSTIC
-
La ménopause est un phénomène naturel défini par la disparition des
règles (aménorrhée) depuis au moins un an, associée à un syndrome
climatérique (bouffées vasomotrices). La majorité des symptômes sont liés à
une carence estrogénique qui est secondaire à l’épuisement du capital
folliculaire ovarien.
-
La ménopause survient en moyenne vers l’âge de 50 ans . Elle est précédée
d’une
phase
dite
de
pré-ménopause
qui
est
caractérisée
par
un
raccourcissement des cycles, une dysovulation puis une anovulation, qui
s’installe environ 5 ans avant l’interruption définitive des règles.
-
Au niveau clinique, la carence estrogénique est associée aux bouffées de
chaleur et à une sécheresse vaginale. Du fait de l’absence d’imprégnation
estrogénique, l’endomètre utérin ne peut proliférer, ce qui conduit à l’absence
d’hémorragies de privation, spontanées ou après administration de progestatifs.
-
Au plan biologique, la ménopause se caractérise par une diminution de
l’estradiol plasmatique, associée à une élévation des gonadotrophines, en
particulier de la FSH.
-
À ces manifestations secondaires aux profondes modifications hormonales
s’ajoutent des conséquences liées à l’âge, qu’il est souvent difficile de
dissocier
des
conséquences
hormonales.
De
plus,
le
retentissement
psychologique de la perte de la fertilité et du changement de l’image
corporelle des femmes entre aussi pour une part importante dans les
symptômes qu’elles ressentent au moment de cette étape importante de la vie.
B- C ONSÉQUENCES DE LA MÉNOPAUSE
1- A COURT TERME:
La carence estrogénique explique le syndrome climatérique qui associe :
- des manifestations vasomotrices, souvent au premier plan (bouffées de chaleur, crises
sudorales, en particulier nocturnes) dont la physiopathologie n’est pas élucidée,
- des troubles du sommeil et de l’humeur : ils sont inconstants, à type d’irritabilité, d’anxiété,
d’insomnie et parfois à l’origine d’une authentique dépression.
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- une atrophie de la muqueuse vulvo-vaginale et une diminution des sécrétions vaginales qui
peuvent entraîner une dyspareunie (rapports sexuels douloureux).
- des altérations de l’état cutané, avec en particulier un amincissement et une perte de
l’élasticité de la peau par raréfaction des fibres élastiques et du collagène (les rôles respectifs
de la carence hormonale et du vieillissement sont mal précisés).
La durée de ces symptômes (en particulier des bouffées de chaleur), après le début de la
ménopause, est très variable d’une femme à l’autre, mais souvent, certains d’entre eux
s’atténuent spontanément après quelques années d’évolution.
2- À MOYEN TERME:
Au niveau du squelette, le déficit estrogénique aboutit à une accélération rapide de la perte
osseuse, qui peut atteindre 4% par an après la ménopause. Le degré d’ostéopénie voire
d’ostéoporose atteint après la ménopause dépend de la vitesse de résorption osseuse, de la
masse osseuse initiale et de la corpulence de la patiente : l’ostéopénie est moindre chez les
patientes ayant une surcharge pondérale.
La perte osseuse au cours de la ménopause se surajoute à la perte physiologique de la masse
osseuse liée au vieillissement, le tout pouvant entraîner des fractures à l’occasion de
traumatismes mineurs. Ainsi, vers l’âge de 80 ans, une femme sur trois est victime de
fractures liées à l’ostéoporose.
L’ostéoporose post-ménopausique, liée à la carence estogénique, touche surtout l’os
trabéculaire, spongieux (vertèbres et poignets) alors que l’ostéoporose sénile prédomine sur
l’os cortical (os longs). Les fractures du col du fémur sont les plus fréquentes, suivies de
celles du poignet et du rachis. L’ostéodensitométrie est l’examen de référence pour évaluer le
risque fracturaire. D’autres facteurs peuvent aggraver une ostéoporose post-ménopausique, en
particulier l’absence d’activité physique, la malnutrition, une intoxication alcoolo-tabagique,
la carence en vitamine D et l’hyperthyroïdie.
3- À LONG TERME:
a) Risque cardiovasculaire et ménopause
L’incidence des accidents cardiovasculaires augmente chez les femmes après la ménopause.
Après la ménopause, la « protection » cardiovasculaire des femmes tend à s’annuler et cellesci rejoignent le risque observé chez l’homme. Cette protection cardiovasculaire chez la femme
semble liée aux estrogènes plutôt qu’à un effet de l’âge, puisque l’ovariectomie chez une
femme jeune est associée à une augmentation du risque cardiovasculaire. Cependant, comme
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nous le reverrons, la carence en estrogénes n’explique pas tout, car la substitution par les
estrogénes ne semble pas corriger cet excès de risque dans les études prospectives.
b) Ménopause et système nerveux central
Certains troubles liés au climatère, tels la baisse de la libido, les troubles de l’humeur,
l’irritabilité, le syndrome dépressif semblent en rapport avec une hypoestrogénie au niveau du
système nerveux central. Cependant, il n’existe pas actuellement de preuves formelles liant la
carence estrogénique à des troubles cognitifs. La carence estrogénique pourrait favoriser la
survenue d’une maladie d’Alzheimer, mais pour l’instant, aucune preuve d’une relation de
cause à effet entre ces deux phénomènes n’a été apportée.
C
-
LE
TRAITEMENT HORMONAL
SUBSTITUTIF
DE
LA
MENOPAUSE (THS) : LES OBJECTIFS
1- OBJECTIFS DU THS A COURT TERME :
L’effet bénéfique du THS sur les bouffées de chaleur, l’atrophie de la muqueuse vaginale,
la sexualité est vérifié quotidiennement et peut donc constituer une justification évidente de
sa prescription. On a dit aussi que le THS avait un rôle bénéfique sur les troubles de l’humeur.
Les effets du THS sur la qualité de vie ont donc été, pendant longtemps, son principal
« argument publicitaire ». Pourtant, évalué de façon objective par des échelles de qualité de
vie, il ne semble pas, d’après une large étude récente prospective randomisée contre placebo,
que le THS soit, globalement associé à une amélioration de la qualité de vie ! L’effet du
traitement sur la qualité de vie est en fait surtout net chez les femmes qui sont très gênées par
leurs bouffées de chaleur, c’est-à-dire finalement surtout dans les 5 à 10 ans suivant la
ménopause et chez certaines femmes seulement (la moitié des femmes environ ne se plaignent
pas ou peu de leurs bouffées de chaleur).
2- OBJECTIFS DU THS A MOYEN TERME :
L’imprégnation estrogénique par le traitement substitutif permet le maintien de la trophicité
du myomètre, du col cervical et de la muqueuse urétérale, ainsi que du plancher périnéal. Cet
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effet bénéfique des estrogènes sur le tractus uro-génital joue un rôle dans la prévention de
l’apparition de prolapsus et/ou d’incontinence chez la femme ménopausée.
3- OBJECTIFS DU THS A LONG TERME :
a- Prévention de l’ostéoporose
-
Les estrogènes entraînent une diminution de la résorption osseuse et de
nombreuses études épidémiologiques et d’essais cliniques ont montré une
diminution significative de la perte osseuse (augmentation de 2 à 5% de la densité
minérale osseuse) et de l’incidence des fractures ostéoporotiques (surtout au
niveau du rachis) chez les femmes ménopausées et traitées par les estrogènes.
-
Cependant, cet effet protecteur au niveau de l’os ne dure que pendant l’utilisation
du THS: dans les années qui suivent son interruption, une dégradation rapide de la
masse osseuse se produit, avec une perte quasiment totale du bénéfice.
-
D’autre part, si la prévention des tassements vertébraux et des fractures du col du
fémur semble confirmée, y compris dans les études prospectives (réduction du
risque de 25 à 40% environ), l’amplitude de ce bénéfice reste minime : le THS
évite la survenue d’une fracture du col pour 2000 femmes de 50 à 59 ans traitées
pendant 5 ans et de 5 fractures pour 2000 femmes de 60 à 69 ans traitées par THS
pendant 5 ans !
b- Prévention cardiovasculaire
-
Un objectif longtemps revendiqué du THS était la prévention des évènements
cardiovasculaires. Cet objectif paraissait logique pour de nombreuses raisons :
o Les études épidémiologiques d’observation avaient montré un bénéfice
cardiovasculaire du THS aussi bien en prévention primaire qu’en
prévention secondaire.
o D’autre part, de nombreuses études expérimentales, chez l’animal et chez
l’homme, démontrent que les estrogènes ont un effet bénéfique sur le
métabolisme lipidique (augmentation du HDL-cholestérol), sur la plaque
d’athérome sur l’endothélium vasculaire et qu’il favorisent la vasodilatation.
-
Cependant, récemment, plusieurs études prospectives randomisées, contrôlées,
contre placebo, menées à large échelle aux Etats-Unis (HERS, WHI), n’ont pas
confirmé cet effet bénéfique du THS sur la survenue des évènements
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cardiovasculaires et cela ni en prévention primaire ni en prévention
secondaire . Au contraire, certaines études de prévention secondaire des maladies
cardiovasculaires par le traitement substitutif de la ménopause tendraient même à
montrer une augmentation des évènements, dans la première année de traitement,
probablement en rapport avec un effet prothrombotique des estrogènes administrés
par voie orale.
-
Il est intéressant de noter aussi que les estro-progestatifs ne semblent pas non plus
apporter de bénéfice cardiovasculaire
en prévention secondaire chez les femmes
dont les paramètres lipidiques sont normaux (ou normalisés par régime et/ou
hypolipémiants) (Étude WELLART).
c- Prévention des troubles cognitifs
-
Un autre objectif longtemps revendiqué du THS était la prévention des
troubles cognitifs, et en particulier de la démence. Cet objectif paraissait
logique pour de nombreuses raisons :
o Les études épidémiologiques d’observation avaient montré que le THS
semblait prévenir la détérioration cognitive (au moins en prévention
primaire puisque moins de femmes sous THS développaient une maladie
d’Alzheimer) alors qu’en prévention secondaire, le THS était inefficace
(les femmes ayant déjà une maladie d’Alzheimer traitées par THS se
dégradaient aussi vite que les femmes sans THS) .
o D’autre part, des arguments expérimentaux indiquent un effet protecteur
neuronal des estrogènes.
-
Cependant, très récemment, ont été publiés les résultats des premières études
prospectives randomisées contrôlées, contre placebo,
menées à large échelle
aux Etats-Unis. Ces étude (HERS, WHI) n’ont pas confirmé cet effet bénéfique
du THS sur la fonction cognitive chez les femmes de plus de 65 ans. Au
contraire, il semble même que l’incidence des démences soit supérieure chez les
femmes traitées par THS. Cet effet s’explique peut-être par le fait que, dans cette
étude, les accidents vasculaires cérébraux semblent plus fréquents chez les femmes
ménopausées plus jeunes traitées par THS, soulignant, une fois encore, le rôle
possiblement délétère, sur le système cardiovasculaire, du THS donné par voie
orale.
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d- Prévention du cancer du côlon.
Certaines études, y compris les études prospectives, ont montré une réduction de 20 à 30%
de l’incidence du cancer du côlon.
e- La discordance entre les études d’observation et les études prospectives :
pourquoi?
Alors que les résultats attendus (à partir des études d’observation) pour l’effet préventif du
THS sur les conséquences de l’ostéoporose ou du cancer du côlon ont été vérifiés par les
études prospectives d’intervention, cela n’est pas le cas, nous l’avons vu, pour la prévention
des événements cardiovasculaires et des troubles cognitifs. Quelles peuvent en être les
raisons ?
-
Il est d’abord vraisemblable que dans les études d’observation (où l’on analyse le
devenir de cohortes de femmes « tout venant »), les femmes spontanément traitées
par leur médecin par les estrogènes pour la ménopause sont, en fait, avant même
tout traitement, moins à risque cardiovasculaire (on a ainsi remarqué que les
médecins tendaient à mettre aux estrogènes des femmes qui fument moins, sont
plus minces, font plus d’exercice, ont un meilleur niveau socio-éducatif...) que les
femmes à qui leur médecin a préféré ne pas en donner, ce qui introduit un biais
(biais de prescription) : on peut ainsi comprendre que, dans ces études
d’observation, les femmes qui prennent des estrogènes meurent moins du cœur ou
aient moins de troubles cognitifs que celles qui n’en prennent pas.
-
D’autre part, certains effets délétères du traitement estroprogestaif s’expliquent
peut-être par l’effet prothrombotique des estrogènes qui ont pu favoriser la
survenue d’accidents thrombotiques sur une pathologie coronarienne préexistante,
chez certaines femmes prédisposées.
-
Il n’est pas impossible non plus que le type et la voie d’administration des
estrogènes jouent un rôle puisque les estrogènes utilisés dans les études
prospectives américaines sont données par voie orale et ne sont pas les mêmes que
ceux utilisés en France (où près de 60% des femmes utilisent des estrogènes par
voie percutanée). Certains estrogènes, surtout quand ils sont utilisés par voie orale,
ont-ils plus d’effets délétères sur le système cardiovasculaire que d’autres donnés
par voie percutanée ? Cela reste bien sûr à démontrer.
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D-LES RISQUES DU THS
1- Le cancer du sein.
Son risque de survenue est corrélé à la durée du traitement. Il est d’autant plus
important que les femmes sont âgées.
Il est en moyenne augmenté de 20 à 30% par le THS. Ces données sont trouvées aussi
bien par les études d’observation (comparant utilisatrices et non-utilisatrices de THS)
que par les études prospectives d’intervention (comparant des femmes prenant un THS
et des femmes prenant un placebo).
En chiffres absolus, à l’échelon individuel, le risque reste minime. Ainsi, sur 10 000
femmes ne prenant pas d’estrogènes, 450 présenteront un cancer du sein entre 50 et 70
ans (ce risque augmentant avec l’âge), alors que sous THS pendant 5 ans, le nombre de
cas supplémentaires, pour 10 000 femmes est de 8 cas chaque année. A l’échelon
d’une population comme celle de la Grande-Bretagne, selon la Million Women Study,
le THS aurait néanmoins été à l’origine de 20 000 cas supplémentaires de cancer du
sein durant les 10 dernières annnées !
Ce risque n’est présent que chez les utilisatrices actuelles : il disparaît après l’arrêt du
THS.
Le risque de cancer du sein est aussi (et même plus, dans certaines études) important
chez les femmes prenant une association d’estrogènes et de progestatifs et chez celles
prenant des estrogènes seuls.
2- Les accidents veineux thrombo-emboliques (AVTE)
Le risque est multiplié par 2. En chiffres absolus, le risque reste néanmoins minime :
ainsi, si sur 5 années, pour 1000 femmes non traitées par THS, 3 feront un AVTE entre
50 et 59 ans et 11 en feront un entre 60 et 69 ans, ces chiffres passent à 7 chez les
femmes de 50-59 ans traitées par THS pendant 5 ans (4 AVTE en plus) et à 20 (9
AVTE en plus) chez les femmes de 60-69 ans traitées par THS pendant 5 ans.
Une étude française récente montre que ce risque est limité au THS donné par voie
orale : donnés par voie trans-cutanée, les estrogènes ne sont pas associés à un risque
supérieur d’AVTE.
3- Les accidents vasculaires cérébraux (AVC)
Le risque pourrait être augmenté de 30 % dans certaines études, y compris dans les
études prospectives. Il s’agit d’une augmentation du risque des AVC ischémiques mais
non des accidents hémorragiques.
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4- Lithiases biliaires
Son risque serait augmenté de 50% environ par le THS.
5- La balance bénéfices/risques en 2003 :
En termes de risque absolu, il apparaît finalement que le THS donné pendant 5 ans à
des femmes en bonne santé, dans des pays occidentaux est responsable, soit d’un
cancer du sein, soit d’un AVC, soit d’une embolie pulmonaire supplémentaire, chez 6
femmes de 50 à 59 ans sur 1000 et 12 femmes de 60 à 69 ans sur 1000.
Dans le
même temps, pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans traitées par THS, 1.7 événement
tel qu’un cancer colorectal ou une fracture du col fémoral sont évités et 5.5 le seront
pour 1000 femmes de 60 à 69 ans traitées par THS.
Quand on fait le bilan de tout cela, l’équilibre bénéfice/risque ne penche donc pas
franchement en faveur du THS… Heureusement le THS semble apporter, en termes de
qualité de vie, un bénéfice, même si cela n’a pas été démontré par toutes les études
randomisées. Si l’effet sur les fonctions cognitives est faible voire absent, il améliore
la qualité de vie des femmes ayant un syndrome climatérique.
E- THS : LES MOYENS THERAPEUTIQUES (Tableau)
a- LES ESTROGENES :
En France, on utilise surtout l’estrogène naturel représenté par le 17β
β -estradiol, soit libre, soit
estérifié. On dispose de préparations permettant l’administration par voie orale, par voie
percutanée (gel), par voie transdermique (patch) ou par voie nasale (Tableau 1). Les
estrogènes conjugués équins (Prémarin®) sont moins utilisés en France, alors qu’il s’agit des
estrogènes les plus utilisés aux Etats-Unis. Ce sont donc les estrogènes utilisés dans les
grandes études épidémiologiques. Les estrogènes administrés par voie percutanée ou
transdermique ont l’avantage théorique d’éviter le premier passage hépatique, ce qui limite
l’augmentation des VLDL (Very Low Density Lipoprotein) et donc l’augmentation des
triglycérides. Inversement, cette voie d’administration limite l’augmentation du cholestérolHDL qui est surtout observée après administration par voie orale. De même, ces voies
d’administration percutanée limitent l’augmentation des facteurs de la coagulation, ce qui
explique peut-être l’absence de survenue d’accidents veineux thrombo-emboliques alors que
la voie orale est clairement associée à un excès de risque.
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La dose quotidienne de 17β-estradiol permettant une prévention de l’ostéoporose est de 1 à 2
mg de 17β-estradiol per os ou de 50 à 100 µg par semaine de 17β-estradiol par voie
transdermique.
Le 17β-estradiol est habituellement administré 25 jours par mois, parfois en continu si des
bouffées de chaleur apparaissent au cours de la semaine d’arrêt.
En l’absence d’utérus (hystérectomie), le traitement estrogènique peut être administré seul
alors qu’en présence d’utérus, une association avec un progestatif (généralement administré
de manière discontinue) est obligatoire afin de prévenir le risque d’hyperplasie de l’endomètre
et donc de cancer de l’endomètre. Dans cette dernière éventualité, l’utilisation d’une
association estroprogestative est commode (Tableau 2).
En France, certaines équipes recommandent l’utilisation d’un progestatif, même chez les
femmes hystérectomisées. Cette attitude s’appuie sur des études expérimentales suggérant
l’effet bénéfique des progestatifs sur la prévention de la tumorogénèse mammaire. Cependant,
les études épidémiologiques n’ont jamais permis de mettre en évidence que l’administration
d’un progestatif assurait une protection contre le cancer du sein et certaines études ont même
suggéré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes utilisant un
progestatif.
2- LES PROGESTATIFS
Leur prescription est, comme nous l’avons vu, obligatoire chez toute femme n’ayant pas été
hystérectomisée et recevant une thérapeutique estrogénique. Leur administration est, en effet,
essentielle pour la prévention d’une hyperplasie endométriale, donc d’un cancer de
l’endomètre pouvant être induit par l’administration d’estrogènes seuls. Les produits utilisés
habituellement sont la progestérone naturelle et les dérivés de la 17-hydroxyprogestérone,
les norpregnanes et les pregnanes (Tableau 3).
Les progestatifs dérivés de la 19-Nortestostérone, doivent être évités (sauf en cas de
mastopathie bénigne), compte tenu de leur effet androgénique délétère sur les paramètres
métaboliques.
En pratique, chez une femme souhaitant des hémorragies de privation (règles), une
administration discontinue pendant 12 jours sera utilisée, le plus souvent du 14ème au 25ème
jour du mois. A l’inverse, chez les femmes ne désirant pas de règles, on pourra proposer une
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administration continue des progestatifs. Cependant, il semble préférable de privilégier les
schémas séquentiels (discontinus en progestatifs).
E- CONTRE-INDICATIONS DU THS
1- CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES :
a- Le cancer du sein.
C’est le cancer le plus fréquent chez la femme, avec près de 30 000 nouveaux cas par an
en France. Plus de 50 % de ces cancers surviennent chez des femmes après la ménopause. Le
cancer du sein est un cancer hormono-dépendant dont la prolifération est favorisée par les
estrogènes. Il s’agit donc d’un état pathologique (qu’il s’agisse d’un cancer du sein connu ou
suspecté)
contre-indiquant
formellement
l’utilisation
d’une
estrogènothérapie.
Par
conséquent, cette néoplasie doit être systématiquement éliminée avant toute prescription
d’estrogènes par l’examen clinique et la réalisation d’une mammographie. Le dépistage du
cancer du sein sera, d’autre part, un élément essentiel de la surveillance du traitement
substitutif, compte tenu de l’augmentation du risque de cancer du sein avec la durée du
traitement estrogènique.
Les antécédents familiaux de cancer du sein, en particulier parmi les apparentés au
premier degré (mère, sœur), peuvent constituer une contre-indication relative.
b- Les autres tumeurs estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (par exemple
cancer de l’endomètre).
c- Antécédents veineux thrombo-emboliques :
Le traitement hormonal substitutif, surtout utilisé par voie orale, est formellement contreindiqué en cas d’antécédents de phlébite, d’embolie pulmonaire ou d’accidents thromboemboliques veineux survenus sous contraception estroprogestative ou dans le post-partum.
Bien
qu’officiellement
contre-indiquée,
l’estrogénothérapie
par
voie
transdermique
est
probablement moins délétère que la voie orale dans la survenue d’évènements thromboemboliques. Ceci reste néanmoins à démontrer.
d- Autres :
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-
Hémorragie génitale sans diagnostic établi
-
Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution
-
Affection hépatique aiguë ou chronique
-
Antécédents d’affection hépatique jusqu’à normalisation des tests hépatiques (en
cas de prise orale des estrogénes).
2- THS ET INSUFFISANCE CORONAIRE
Comme nous l’avons vu, les données de nombreuses études d’observation n’ont pas été
confirmées par plusieurs grandes études prospectives randomisées, aussi bien en prévention
primaire que secondaire, et une augmentation du risque d’évènements coronariens dans la
première année de traitement a même été suggérée. Ces résultats remettent donc en cause
l’indication d’un traitement substitutif de la ménopause en prévention primaire et en
prévention secondaire de la maladie coronarienne.
L’existence d’un état thrombotique connu non encore traité par les anticoagulants constitue
donc une contre-indication à la prescription d’un THS. La présence de facteurs de risque
coronarien
(diabète,
tabagisme,
HTA)
doivent
amener
à
bien
évaluer
le
rapport
bénéfice/risque avant de prescrire un THS.
A l’heure actuelle, il n’a pas été clairement établi que l’insuffisance coronaire avérée
constituait maintenant une contre-indication au THS mais un principe de précaution s’impose.
F- INDICATIONS ET MISE EN ROUTE DU TRAITEMENT
HORMONAL SUBSITUTIF DE LA MÉNOPAUSE :
1- Toujours précédées d’un interrogatoire et d’un examen clinique
rigoureux.
-
L’interrogatoire confirme la réalité de la ménopause (aménorrhée accompagnée de
bouffées de chaleur depuis plus d’un an). Avant l’âge de 50 ans, et surtout avant
45 ans, il est nécessaire de confirmer le diagnostic de la ménopause par un dosage
de FSH de façon à ne pas méconnaître une autre cause d’aménorrhée.
L’interrogatoire a aussi comme objectif d’évaluer l’existence de facteurs de risques
cardiovasculaires (obésité, tabagisme, sédentarité, diabète, hyperlipidémie) et bien
entendu
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d’accidents
thrombo-emboliques veineux. On recherche aussi des
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antécédents personnels et familiaux de néoplasie mammaire ou endométriale,
même si ces antécédents familiaux ne constituent pas une contre-indication
absolue au THS.
-
La patiente sera informée des risques à court, à moyen et à long terme pouvant être
induits par le THS. En fonction du profil de la patiente, on choisira la voie
d’administration orale ou per-cutanée. A l’examen clinique, outre la mesure du
poids et de la pression artérielle, seront systématiquement réalisés un examen
gynécologique et une palpation des seins.
-
Cet examen clinique sera complété systématiquement par une mammographie et
un frottis cervico-vaginal. La réalisation d’une échographie pelvienne, non
obligatoire, est utile pour visualiser l’endomètre et la présence d’éventuels
myomes sous-muqueux (pouvant être à l’origine de saignements sous THS).
2- Au plan métabolique, il est utile de faire un dosage du cholestérol et des
triglycérides, ainsi qu’une glycémie veineuse à jeun.
3- En pratique (Selon la mise au point sur le traitement hormonal
substitutif de la ménopause rédigé par l’AFSSAPS):
a- Chez la femme présentant des troubles fonctionnels liés à la carence estrogénique
Un THS peut être instauré si la patiente le souhaite, à la dose minimale efficace,
tant que durent les symptômes. Dans cette indication, le bénéfice/risque du THS
reste favorable à court terme (moins de 5 ans).
b- Chez la femme ménopausée ayant des facteurs de risque d’ostéoporose
- Que la femme ait des troubles climatériques ou non, un THS peut être administré
après recherche de facteurs de risque d’ostéoporose et éventuellement mesure
de la densité minérale osseuse (DMO).
- Les facteurs de risque classiques de l’ostéoporose chez la femme sont :
ménopause précoce ou iatrogène, antécédents de fractures non traumatiques à
l’âge adulte chez la femme ou chez un parent au premier degré, masse adipeuse
faible, prise de certains médicaments (glucocorticoïdes), consommation de
tabac et d’alcool, déficit en calcium et vitamine D, certaines affections
potentiellement
inductrices
d’ostéoporose
hyperparathyroïdie).
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(hypogonadisme,
hyperthyroïdie,
- Le THS doit être instauré, à la ménopause, le plus précocément possible. L’effet
sur la DMO augmente avec la dose d’estrogène.
- La durée recommandée de traitement est d’environ 5 ans. Au-delà, il est difficile
de formuler des recommandations compte tenu du risque de survenue d’effets
indésirables, en particulier celui du cancer du sein, qui est corrélé à la durée du
traitement et à l’âge. En cas d’initiation du THS au début de la ménopause, le
sur-risque de cancer du sein reste faible avant la 5ème année de traitement. Audelà, ce risque doit être pris en compte. Il devient notable après 65 ans.
- La perte osseuse reprend à l’arrêt du traitement. Elle est identique à celle des
femmes de même âge non traitées.
- Les traitements alternatifs sont les biphosphonates et le raloxifène. On manque
encore de données sur leur utilisation au-delà de 5 ans.
c- Chez la femme sans trouble fonctionnel et sans facteur de risque d’ostéoporose
- Le THS ne doit pas être prescrit de manière systématique. Il doit être décidé au
cas par cas, en fonction de la situation et des souhaits de la femme, en
l’informant de l’ensemble des bénéfices attendus et des risques potentiels.
G- SURVEILLANCE ET DUREE DU TRAITEMENT :
- Après quelques mois de traitement, une nouvelle consultation est nécessaire, pour évaluer la
tolérance et l’efficacité du traitement. On vérifie l’absence d’apparition d’une hypertension
artérielle, d’un diabète et d’une dyslipidémie. On vérifie aussi le bon dosage de
l’estrogénothérapie : une dose insuffisance d’estrogène se traduit par une persistance des
bouffées de chaleur, éventuellement des autres symptômes du climatère et de la sécheresse
vaginale. Le surdosage d’estrogènes est très souvent accompagné de l’apparition de tension et
de douleurs mammaires (mastodynies). Dans ce cas, on diminue la dose d’estrogènes.
- A moyen terme, la surveillance comprend, outre l’examen clinique, une mammographie
annuelle ou tous les 2 ans et un frottis cervico-vaginal tous les deux ans. L’échographie
pelvienne n’est pas systématique. Elle sera réalisée surtout en cas de saignements utérins
anormaux.
H- ALTERNATIVES THERAPEUTIQUES AU THS :
Elles sont utiles en cas de contre-indications au THS classique.
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-
En cas d’ostéopénie, un traitement par les biphosphonates en association
avec une thérapeutique vitamino-calcique
peut être proposée (voir
ostéoporose).
-
Lorsque les bouffées de chaleur sont très symptomatiques, certains
proposent des traitements par la clonidine
(Catapressan®) ou des
inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine.
-
Les modulateurs spécifiques du récepteur des estrogènes (SERM) sont
des molécules capables de se comporter comme un anti-estrogène dans
certains tissus cibles et comme des estrogènes sur d’autres. Le plus
intéressant de cette famille est le raloxifène (Evista) qui semble mimer les
effets bénéfiques de l’estradiol au niveau de l’os et du système
cardiovasculaire, alors qu’il se comporte comme un anti-estrogène au
niveau de l’endomètre et du sein. On peut donc concevoir une utilisation
chez les femmes à risque de cancer du sein ou en alternance avec un THS
classique, pour atténuer le risque de néoplasie mammaire. Parmi les
inconvénients du raloxifène, il faut citer l’absence d’effet sur les bouffées
de chaleur et le tractus urogénital, des effets prothrombotiques et son prix
actuellement élevé car le produit n’est pas pris en charge par l’AssuranceMaladie.
-
La tibolone (Livial®) est un composé stéroïdien de la famille de la 19nortestostérone. Son action est à la fois estrogénique, progestative et
androgénique, selon l’action de ses métabolites sur les tissus cibles. Il a par
exemple une action estrogénique sur l’os et progestative sur l’endomètre.
La tibolone améliore les bouffées de chaleur, la trophicité vaginale et
améliore la DMO. Le profil lipidique est moins favorable que sous
estrogénes (augmente les triglycérides et diminue le HDL-cholstérol). Elle
a un effet prothrombotique et a donc les mêmes contre-indications
vasculaires que le THS. Son utilisation est simple (1 comprimé par jour).
Sa tolérance est bonne. Le produit n’est pas pris en charge par l’Assurance
Maladie. On dispose de peu de données épidémiologiques à grande échelle
concernant ce produit. Néanmoins, il vient d’être démontré (Million
Women Study) que son utilisation est associée à une augmentation de
l’incidence du cancer du sein, comparable à celle des estrogènes. Le cancer
du sein est donc une contre-indication du produit et justifie, chez les
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utilisatrices de tibolone, les mêmes conditions de surveillance mammaire
que les femmes sous THS estro-progestatif. On ne dispose pas de données
sur l’effet de la tibolone sur le risque cardiovasculaire.
-
Finalement, chez une femme ménopausée ayant une contre-indication aux
estrogènes, on n’oubliera pas le dépistage et la prise en charge des
différents facteurs de risque cardiovasculaire, de façon à limiter la survenue
d’évènements
cardiovasculaires
indésirables
favorisés
par
la
carence
estrogènique chronique. Il faut aussi promouvoir l’exercice physique
régulier, une alimentation riche en calcium et un régime supplémenté en
vitamine D afin de limiter les autres facteurs de risque d’ostéopénie et
d’ostéoporose. Enfin, si l’on ne peut utiliser le THS ou la tibolone, on
pourra conseiller un traitement local par estrogènes (ovules ou crèmes) afin
de préserver une bonne trophicité du tractus uro-génital.
CONCLUSION
Le paysage du traitement hormonal substitutif de la ménopause s’est considérablement
modifié ces 5 dernières années. Ce qui apparaissait presque comme une faute médicale (ne
pas prescrire de THS estroprogestatif chez une femme ménopausée), il y a quelques années…
est maintenant devenu une position raisonnable dans bon nombre de cas ! La raison en est une
ré-évaluation du rapport bénéfice/risques du THS, au vu des larges études prospectives
randomisées, contre placebo, publiées ces toutes dernières années et qui ont bouleversé un
certain nombre de dogmes établis sur les études d’observation et la conviction militante d’un
certain nombre de leaders d’opinion.
Si la ménopause se caractérise par une carence physiologique en estrogénes, toutes les
conséquences observées après l’âge de 50 ans chez la femme, ne sont certainement pas
uniquement le fait de la carence estrogénique. Surtout, la substitution en estrogènes (même
s’il s’agit de l’estrogène naturel, l’estradiol-17ß) n’est probablement pas sans effets délétères
sur l’organisme, peut-être du fait de la voie d’administration ou des concentrations obtenues
(qui ne remplaceront jamais la sécrétion physiologique par l’ovaire) ou aussi peut-être parce
qu’après 50 ans, l’organisme de la femme (ou de certaines femmes prédisposées) répondent à
cette administration d’estrogénes de façon différente de celle dont répondrait un organisme
plus jeune.
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Il ne faut néanmoins pas perdre de vue que le THS est actuellement le plus efficace des
traitements en cas de bouffées de chaleur ou de sécheresse vaginale, symptômes qui
« empoisonnent » la vie d’un certain nombre de femmes. En l’absence de contre-indications
et à condition de ré-évaluer la justification du traitement après quelques années, en surveillant
attentivement la survenue éventuelle d’un cancer du sein, un THS peut être proposé chez des
femmes récemment ménopausées et très gênées par le syndrome climatérique…en lui
expliquant les bénéfices et le risque du THS et en prenant la décision avec elle. On est donc
loin de la prescription systématique (pour prévenir les problèmes cardiovasculaires, éviter la
maladie d’Alzheimer et éviter l’ostéoporose et les fractures…) du THS à toutes les femmes de
la fin du siècle dernier.
C’est souligner encore l’intérêt majeur de promouvoir toutes les autres méthodes (exercice
physique, apport suffisant de calcium et de vitamine D…) qui, elles, ont apporté la preuve
qu‘elles prévenaient les problèmes cardio-vasculaires, l’ostéoporose ou la démence, chez les
femmes, après la ménopause.
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Pour en savoir plus :
- Mise au point sur le traitement hormonal de la ménopause accessible sur Internet à partir du
site de l’Agence Nationale de sécurité Sanitaire et des Produits de Santé (AFSSAPS) à
l’adresse suivante : http://afssaps.sante.fr/htm/10/ths/sommaire.htm
Rymer J, Wilson R, Ballard K. Making decision about hormone replacement therapy. BMJ
2003 ; 326 : 322-6 (l’article peut être téléchargé gratuitement à partir du site du British
Medical Journal accessible sur Internet à l’adresse suivante : http://bmj.com)
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TABLEAU 1
I - ESTROGENES
Estrogènes par voie orale
17 β-estradiol
Estrofem (1-2 mg), Progynova (1-2 mg).
Oromone (1-2 mg), Provames (1-2 mg)
Estreva (1.5 mg)
Estrogènes conjugués équins
Prémarin (0.625-1.25 mg)
Estrogènes par voie percutanée (gels)
17 β-estradiol
Oestrodose, Oestrogel, Estreva gel, Delidose
Estrogènes par dispositif transdermique (patch)
17 β-estradiol
Estraderm TTS (50-100 µg/jour), Oesclim (25 – 37.5 – 50 – 75 µg/jour),
Climara (50 µg/jour), Estradiol G-Gam (37.5 – 50 – 75 – 100 µg/jour)
Femsept (50 – 75 – 100 µg/jour), Estrapatch (40 – 60 µg/jour)
Ménorest (25 – 37.5 – 50 – 100 µg/jour), Dermestril (25-50 µg)
Thais (25 – 50 – 100 µg/jour), Systen 50 µg/jour
Evafilm (50 – 100 µg/jour), Thaissept (25 – 50 – 75 µg/jour)
Estrogènes par voie nasale
Aerodiol (150 µg/dose).
II – PROGESTATIFS
Progestérone naturelle et assimilés par voie orale.
Utrogestan (100 mg), Progestérone Biogaran, Evapause
Estima (100-200 mg)
Duphaston (10 mg).
Progestatifs de synthèses
• Dérivés de la 17 OH progestérone
Gestoral (10 mg)
Lutéran (2-5 mg)
• Dérivés de la 17-méthyl-progestérone
Colprone (5 mg)
• Dérivés de la 19-nor-progestérone
Lutényl (5 mg)
Surgestone (0 – 125 – 0.250 – 0.5 mg).
• Dérivés du type norstéroïde
Orgamétril (5 mg)
Primolut-Nor (10 mg).
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TABLEAU II
III – ESTROGENES PROGESTATIFS COMBINES
Voie orale
• 17 β-estradiol et acétate de nomegestrol.
Naemis
• 17 β-estradiol et dienogest.
Climodière
• 17 β-estradiol et gestodene
Avadène (1-2 mg)
Successia (1-2 mg)
• 17 β-estradiol et medroxyprogestérone
Divina
Duova (1-2 mg)
• 17 β-estradiol et acétate de noréthistérone
Kliogest
Activelle
Trisequens
• 17 β-estradiol et dydrogestérone
Climaston (1-2 mg)
• 17 β-estradiol et acétate de cyprotérone
Climène.
Voie percutanée
Fem-sept-combi 50 µg/24 heures
IV - AUTRES
Livial 2.5 mg (tibolone).
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ITEM 55 (1ere partie) : MENOPAUSE Objectifs pédagogiques

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