un forum sur le traitement avec des statines et les études

A teaching hospital affiliated with the University of Toronto
Terrence Donnelly Heart Centre
Cardiologie
UNIVERSITY
OF TORONTO
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ST. MICHAEL’S HOSPITAL
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Leading with Innovation
Serving with Compassion
U N E P U B L I C AT I O N É D U C AT I V E F O N D É E S U R L A D I V I S I O N D E C A R D I O L O G I E
S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O
Actualités scientifiques
MC
Le point sur la situation : un forum sur le traitement avec
des statines et les études cliniques sur ces médicaments
P r é s e n t é i n i t i a l e m e n t p a r : D a v i d Wa t e r s , M . D . ; P e t e r G a n z ; P i e r re A m a re n c o , M . D . e t Te r j e P e d e r s e n , M . D .
Revue d’une présentation faite au Congrès mondial de Cardiologie 2006
5 septembre 2006
Par JUAN CARLOS MONGE, M.D.
Il existe peu de domaines de la médecine qui peuvent
rivaliser avec les preuves accumulées sur l’usage des statines
dans la prévention des maladies cardiovasculaires (CV). Plus de
100 000 patients ont été assignés au hasard à d’importantes
études sur la prévention primaire et la prévention secondaire
avec des statines chez des patients atteints de coronaropathie
stable, de syndromes coronariens aigus et chez des populations
à haut risque. Des études récentes appuient l’utilisation de
statines puissantes à doses élevées pour obtenir une réduction
agressive du cholestérol des lipoprotéines de basse densité
(C-LDL) et des effets bénéfiques cliniques plus importants, et
certaines lignes directrices cliniques ont réduit les valeurs cibles
recommandées chez les patients à haut risque. Cependant, les
craintes au sujet de l’innocuité des statines à dose élevée pourraient empêcher certains cliniciens de les utiliser aux doses qui
se sont avérées efficaces dans les études cliniques. Dans ce
numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques, nous fournissons une revue rétrospective des études avec des statines en
mettant en lumière celles utilisant l’atorvastatine à une dose
de 80 mg, étant donné que ces études sont principalement à
l’origine des nouvelles valeurs cibles établies dans les lignes
directrices. Nous examinons également de nouvelles données
d’innocuité et d’efficacité provenant de ces études.
Revue des études cliniques avec des statines
L’histoire remarquable des statines en Amérique du Nord a commencé – du moins du point de vue de la pratique clinique – avec
l’introduction de la lovastatine en 1987. En 1993, les statines ont été
incluses dans les lignes directrices de l’U.S. National Cholesterol
Education Program (NCEP). Ensuite, en 1994, il y a eu la publication de la Scandinavian Simvastatin Survival Study (4 S)1, une étude
sur la prévention secondaire et la première étude de référence utilisant une statine. Ce fut également l’étude qui a prouvé de façon
définitive l’hypothèse lipidique. L’efficacité des statines en prévention primaire a été établie pour la première fois par la West of
Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), publiée en 19952.
Division de cardiologie
Thomas Parker, M.D. (chef)
Gordon W. Moe, M.D. (rédacteur)
David H. Fitchett, M.D. (rédacteur adjoint)
Juan C. Monge, M.D. (rédacteur adjoint)
Beth L. Abramson, M.D.
Abdul Al-Hesayen, M.D.
Luigi Casella, M.D.
Thierry Charron, M.D.
Asim Cheema, M.D.
Robert J. Chisholm, M.D.
Chi-Ming Chow, M.D.
Paul Dorian, M.D.
Barcelone, Espagne
De nombreuses autres études cliniques ont confirmé les résultats
initiaux et ont extrapolé de façon incontestable les avantages du
traitement avec des statines aux groupes présentant un risque progressivement plus faible.
Relativement peu de temps après la présentation initiale du
patient, celui-ci est exposé au risque le plus élevé d’événements
récidivants entraînant la mort ou un infarctus du myocarde (IM) non
mortel après un syndrome coronarien aigu (SCA). Une question évidente qui a été soulevée était celle de savoir si les statines auraient un
délai d’action assez rapide après un SCA pour avoir un impact sur les
événements précoces. Cette question a été posée en 2000 dans
l’étude MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering)3, et plus précisément en 2004 dans l’étude PROVE-IT
(Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy)4. Afin de
comprendre l’importance des études de référence initiale sur les
statines, il est nécessaire de comprendre le contexte dans lequel elles
ont été menées, lorsque « l’hypothèse lipidique » n’avait pas encore
été prouvée et que de nombreux médecins demeuraient septiques.
Par exemple, Heart Failure, un livre publié en 1989, attaquait le
« mythe du cholestérol » et indiquait que « la réduction de votre taux
de cholestérol est pratiquement impossible par le biais d’un régime
alimentaire, souvent dangereuse avec des médicaments et ne vous
fera pas vivre plus longtemps » (T.J. Morre, Random House). Cela a
été réfuté ultérieurement par les résultats de l’étude 4S, qui démontraient une réduction de 30 % de la mortalité totale avec la simvastatine chez des patients atteints de coronaropathie stable1.
En 1996, l’étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events) a été
menée chez des patients ayant subi un IM qui avaient des taux
« moyens » de C-LDL et de cholestérol total. Elle a démontré que la
pravastatine pouvait réduire de 24 % la coronaropathie mortelle et
l’IM non mortel5. Ultérieurement, la Heart Protection Study (HPS),
grâce à la grande taille de l’échantillon de patients, a pu démontrer
que les patients présentant un risque de coronaropathie obtenaient un
bienfait du traitement avec la simvastatine, quel que soit leur taux
initial de C-LDL. En fait, même les patients dont le taux de C-LDL
était <2,6 mmol/L, qui était jusqu’à récemment la valeur cible recommandée pour les patients à haut risque aux É.-U., obtenaient le même
bénéfice que ceux dont le taux initial était beaucoup plus élevé6.
Michael R. Freeman, M.D.
Shaun Goodman, M.D.
Anthony F. Graham, M.D.
Robert J. Howard, M.D.
Stuart Hutchison, M.D.
Victoria Korley, M.D.
Michael Kutryk, M.D.
Anatoly Langer, M.D.
Howard Leong-Poi, M.D.
Iqwal Mangat, M.D.
Arnold Pinter, MD
Trevor I. Robinson, M.D.
Duncan J. Stewart, M.D.
Bradley H. Strauss, M.D.
St. Michael’s Hospital, 30 Bond St., Suite 7049, Queen Wing, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5941
Les opinions exprimées dans cette publication ne reflètent
pas nécessairement celles de la Division de Cardiologie,
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commanditaire de la subvention à l’éducation ou
de l’éditeur, mais sont celles de l’auteur, qui se fonde sur
la documentation scientifique existante. On a demandé
à l’auteur de révéler tout conflit d’intérêt potentiel
concernant le contenu de cette publication. La publication
de Cardiologie, Actualités scientifiques est rendue possible
grâce à une subvention à l’éducation sans restrictions.
L’analyse des études antérieures indique également que lorsque
l’on réduit plus agressivement le C-LDL, la réduction des événements
est plus importante, ce qui signifie que des statines plus puissantes à
des doses plus élevées pourraient jouer un rôle. Cette conclusion a
mené à une nouvelle ère, où les études n’étaient plus contrôlées avec
placebo, mais comparaient la réduction du C-LDL « intensive » vs
« modérée ». Nombre de ces études, telles que ARBITER (Arterial
Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol)7, ASAP (Atherosclerosis Progression in Familial Hypercholesterolemia)8 et REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive
Lipid Lowering)9, utilisaient l’atorvastatine, un agent puissant qui a
été introduit en 1997. Les études ARBITER et ASAP ont étudié le
paramètre de substitution représenté par l’épaisseur intima-média
des artères carotides et ont démontré la supériorité de l’atorvastatine
sur la pravastatine et la simvastatine, respectivement, pour causer la
régression de l’athérosclérose carotidienne.
Des études plus récentes ont utilisé l’échographie intravasculaire
coronarienne. REVERSAL a montré la supériorité de la réduction
intensive du C-LDL avec l’atorvastatine pour arrêter la progression
de l’athérosclérose coronarienne. Bien qu’elle n’ait pas comparé la
réduction agressive vs modérée du C-LDL, une étude récente mérite
également d’être examinée, car elle renforce la conclusion selon
laquelle la réduction agressive du C-LDL est associée à des effets
hautement bénéfiques sur l’athérosclérose coronarienne. L’ étude
ASTEROID (Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden) a démontré que la
réduction agressive du C-LDL pouvait entraîner la régression de
l’athérosclérose coronarienne10.
En plus des études qui ont évalué des paramètres de substitution, les études qui évaluaient les résultats cliniques comparaient
également les stratégies intensive vs modérée de réduction du
cholestérol. Les études menées auprès de patients atteints d’un SCA
incluaient PROVE-IT4, qui comparait l’atorvastatine 80 mg à la
pravastatine 40 mg, et l’étude Aggrastat to Zocor (A to Z), qui comparait la simvastatine à haute dose et à faible dose11. Deux études
importantes ont également été menées chez des patients atteints de
coronaropathie stable : l’étude TNT (Treating to New Targets) comparait l’atorvastatine à 80 mg et 10 mg12, et IDEAL comparait l’atorvastatine à haute dose (80 mg) à la simvastatine à 20 mg et 40 mg13.
Dans les études de régression sur la réduction intensive du
cholestérol avec l’atorvastatine 80 mg, les taux de C-LDL obtenus
étaient de 1,95 mmol/L dans l’étude ARBITER7 et de 2,05 mmol/L
dans l’étude REVERSAL9. Dans l’étude d’impact PROVE-IT, le taux
de C-LDL obtenu était de 1,6 mmol/L avec l’atorvastatine 80 mg et
de 2,46 mol/L avec la pravastatine 40 mg4. Ces résultats étaient associés à une réduction du risque relatif de 19 %. De même, dans le
groupe soumis à une réduction intensive du C-LDL dans l’étude
TNT, l’utilisation de l’atorvastatine 80 mg a entraîné un taux de
C-LDL de 2,0 mmol/L et une réduction du risque de 22 % comparativement à une réduction modérée avec l’atorvastatine 10 mg, qui
a entraîné une réduction moyenne du C-LDL à 2,6 mmol/L.
Le défi que s’étaient imposé les études de prévention primaire
était assez différent. L’innocuité et la rentabilité jouaient un rôle plus
important et l’accent était mis davantage sur l’identification et le
traitement de cohortes à haut risque. Par conséquent, WOSCOPS a
recruté des patients ayant un taux élevé de C-LDL2, AFCAPS/
TexCAPS incluait des patients ayant un faible taux de lipoprotéines
de haute densité (C-HDL)14, ASCOT-LLA a recruté des patients
présentant de multiples facteurs de risque15 et Atorvastatin Diabetes
Study (CARDS) incluait des patients atteints de diabète de type 2,
mais ne présentant pas de symptômes ou d’antécédents de coronaropathie16. Une méthode pour évaluer la rentabilité est de calculer
le nombre nécessaire pour traiter (NNT), qui était de 12 et de 34
dans les études 4S et CARE, respectivement15. Le NNT était de toute
évidence plus élevé dans les études de prévention primaire, bien que
pas de façon marquée, atteignant 46 dans WOSCOPS2, 50 dans
AFCAPS14 et 60 dans ASCOT15. On remarquera que dans CARDS16,
qui a recruté uniquement des patients atteints de diabète de type 2
sans coronaropathie, le NNT était de 27, largement dans la gamme
des valeurs enregistrées dans les études de prévention secondaire.
Réduction du risque d’accident vasculaire cérébral
avec le traitement par des statines
Le taux de mortalité après un AVC est élevé et atteint 40 à 60 %
à 5 ans. La récidive après un AVC est également élevée, étant donné
que 25 à 40 % des patients présentent des événements récidivants à
5 ans17. D’autres conséquences désastreuses sont la dépendance
totale ou partielle qui peut atteindre 50 % et la démence qui peut
toucher jusqu’à 34 % des patients. De plus, une méta-analyse chez
plus de 90 000 patients recrutés dans des études avec des statines a
révélé une réduction du risque de tous les AVC de 21 % avec les
statines18. De plus, il y avait une forte corrélation entre le taux de
réduction du cholestérol obtenu avec la statine et la réduction du
risque. Pour une réduction de 10 % du C-LDL, le risque relatif d’AVC
était réduit de 13,2 %. ASCOT a également rapporté des résultats
importants en ce qui concerne les AVC. Comparativement au
placebo, le risque relatif d’AVC mortel et non mortel était réduit de
27 % avec l’atorvastatine 10 mg15.
Le traitement antihypertenseur réduit le risque d’AVC de 36 à
40 %. On remarque avec l’étude ASCOT que tous les patients étaient
traités énergiquement avec des agents antihypertenseurs et par conséquent, la réduction du risque de 27 % observée avec l’atorvastatine
s’est ajoutée aux avantages de la réduction de la tension artérielle. Les
résultats concernant les AVC dans l’étude CARDS sont également
remarquables. Cette étude a recruté des patients relativement en
bonne santé atteints de diabète de type 2 n’ayant pas souffert
antérieurement de coronaropathie et ayant un taux moyen de C-LDL
de 4,14 mmol/L ou moins. L’étude a été terminée deux ans plus tôt
que prévu, étant donné que les critères d’efficacité pré-spécifiés ont
été satisfaits. Comparativement au placebo, le risque d’AVC a été
réduit de 48 % avec l’atorvastatine 10 mg16.
L’étude SPARCL
L’étude la plus importante sur le traitement avec des statines chez
des patients ayant subi un AVC est l’étude SPARCL (Stroke Prevention
by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)19. Dans cette étude, 4731
patients ont été recrutés, ceux-ci avaient souffert d’un AVC ou d’ischémie cérébrale transitoire au cours des 6 derniers mois, n’avaient pas
d’antécédents de coronaropathie et avaient des taux de C-LDL se
situant entre 2,6 et 4,9 mmol/L. Les patients ont été assignés au hasard
à l’atorvastatine 80 mg par jour ou à un placebo. Le taux moyen de
base de C-LDL était de 3,4 mmol/L, alors que le taux moyen pendant
le traitement était de 3,3 mmol/L chez les patients assignés au placebo
et de 1,9 mmol/L chez les patients assignés à l’atorvastatine à dose
élevée. Le paramètre primaire préspécifié, à savoir l’AVC mortel et non
mortel, était significativement réduit de 16 %. Il est important de noter
que le risque d’AVC mortel était réduit de 43 %. Les patients recrutés
dans l’étude SPARCL ne présentaient pas d’antécédents connus de
coronaropathie et le traitement avec l’atorvastatine 80 mg a entraîné
une réduction de 35 % du risque d’événements coronariens majeurs et
une réduction de 45 % du risque de revascularisation. SPARCL est l’unique étude démontrant que chez les patients ayant souffert récemment d’un AVC ou d’ischémie cérébrale transitoire, le traitement avec
une statine non seulement réduit les événements cérébro-vasculaires
récidivants, mais également les événements coronariens et les interventions de revascularisation19. Dans l’étude SPARCL, le traitement avec
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l’atorvastatine 80 mg offrait une innocuité et une tolérabilité acceptables. Pratiquement tous les patients participant à l’étude n’avaient
jamais reçu de statine. Il n’y avait pas de période préliminaire et la dose
de statine n’était pas ajustée à la hausse, étant donné que seule la dose
de 80 mg était utilisée dans le groupe de traitement actif. L’incidence
d’une élévation de l’ALT ou de l’AST n’était que de 2,2 %. La CPK
totale ≥10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) n’était que de
0,1 %. On notera qu’il n’y avait pas de différence dans l’incidence de la
myalgie, de la myopathie ou de la rhabdomyolyse entre l’atorvastatine
80 mg et le placebo.
Au moment où l’étude SPARCL a été menée, de nombreuses
données suggéraient les bénéfices des statines dans la prévention de
l’AVC dans des populations à risque élevé, mais il n’y avait pas de
preuve que cela était le cas chez les patients ayant souffert d’une
maladie cérébro-vasculaire. Sur la base des résultats de cette étude,
les médecins ont prescrit des statines selon une méthodologie ouverte
à 22 % des patients assignés au placebo. Par conséquent, les investigateurs de l’étude SPARCL ont également effectué une analyse pendant
que les patients étaient sous traitement, dans laquelle ils ont utilisé
le C-LDL comme paramètre de substitution à l’observance thérapeutique (Amarenco, P; communication personnelle). L’analyse est
fondée sur 55 045 mesures du taux de C-LDL. Les résultats ont été
divisés en 3 groupes : aucun changement ou une augmentation du
taux de C-LDL (32,7 %), une diminution < 50 % (39,4 %) et une
diminution ≥ 50 % (27,9 %). Au total, 96 % des mesures correspondant à des réductions du C-LDL ≥ 50 % provenaient de patients
traités avec l’atorvastatine 80 mg. De plus, chez 88 % des patients
assignés au hasard à l’atorvastatine, au moins une mesure du C-LDL
correspondait à une réduction ≥ 50 %. Le risque d’AVC de toutes les
sortes a été réduit de 31 % chez les patients ayant obtenu une réduction du C-LDL ≥ 50 %. Par opposition, ce paramètre a diminué de
seulement 11 % lorsque la réduction du C-LDL était < 50 %, taux qui
n’atteignait pas le seuil de la signification statistique. L’accident
ischémique cérébral a été réduit de 33 % dans le groupe ayant
obtenu une réduction du C-LDL ≥ 50 %, mais d’un taux non significatif de 10 % lorsque la réduction était < 50 %. Des résultats similaires ont été observés pour ce qui est des principaux paramètres
coronariens, qui ont été réduits de 37 % dans le groupe ayant obtenu
une réduction du C-LDL ≥ 50 %, mais sont demeurés inchangés
dans l’autre groupe.
En résumé, chez les patients considérés comme ayant le mieux
adhéré au traitement avec l’atorvastatine, la réduction des taux des
événements CV et de l’accident ischémique cérébral était la plus
élevée et le taux d’accident hémorragique cérébral n’a pas augmenté
(figure 1). L’atorvastatine 80 mg par jour a réduit significativement le
risque d’AVC et d’événements coronariens majeurs chez les patients
ayant subi récemment un AVC ou un accident ischémique transitoire
sans coronaropathie connue. Ces résultats appuient l’initiation de
l’atorvastatine 80 mg par jour chez les patients ayant subi un AVC ou
un AIT peu de temps après l’événement.
Revue du traitement avec des statines dans le SCA
Le SCA survient lors de la rupture d’une plaque d’athérome et en
présence d’inflammation vasculaire. Le risque d’événements récidivants est élevé au cours des premiers mois. Il est possible que les
mécanismes par lesquels les statines ont des effets bénéfiques dans
cette affection soient différents chez les patients atteints de coronaropathie stable ou en prévention primaire. En fait, il faut environ
6 à 8 mois avant que la courbe des événements cumulatifs chez les
patients atteints d’un SCA devienne parallèle avec celle des patients
atteints de coronaropathie stable. Il est donc particulièrement important d’élaborer des modalités de traitement qui pourraient avoir un
impact sur le taux élevé d’événements peu de temps après un SCA.
Figure 1 : Analyse des patients sous traitement dans
l’étude SPARCL
Probabilité
Valeur P
(IC à 50 %)
Tous les AVC
Diminution <50 %
0,89 (0,73, 1,08) 0,2253
Diminution ≥50%
0,69 (0,55, 0,87) 0,0016
Accident ischémique cérébral
Diminution <50 %
0,90 (0,73, 1,12) 0,3394
Diminution ≥50 % 0,67 (0,52, 0,86) 0,0018
Accident hémorragique cérébral
Diminution <50 %
0,84 (0,50, 1,40) 0,4716
Diminution ≥50 % 1,04 (0,61, 1,78) 0,8864
Maladie coronarienne majeure
Diminution <50 %
1,25 (0,90, 1,74) 0,1774
Diminution ≥50 % 0,63 (0,41, 0,96) 0,0323
Toute revascularisation
Diminution <50 %
1,04 (0,78, 1,38) 0,7781
Diminution ≥50 % 0,52 (0,36, 0,75) 0,0008
0,4
0,7
1,0
1,3
1,6
2,0
Probabilité (IC à 95 %)
Note : Effets sur la modification des paramètres en pourcentage d’après les modèles
de probabilité Cox-proportionnels avec ajustement en fonction du sexe et de l’âge
initial avec groupe de référence = aucune modification ou augmentation
L’ étude MIRACL, publiée en 2001, était la première étude clinique de grande envergure utilisant une dose élevée de statine chez
des patients ayant présenté récemment un SCA. Cette étude a assigné
au hasard 3086 patients ayant subi un SCA immédiatement après
l’événement à l’atorvastatine 80 mg ou à un placebo. Les patients ont
été traités pendant 16 semaines et à la fin de cette période, le taux
moyen de C-LDL était de 1,8 mmol/L dans le groupe recevant l’atorvastatine et de 3,4 mmol/L dans le groupe recevant le placebo. On a
noté une réduction de 16,8 % du risque de survenue du paramètre
primaire composé (incluant le décès, l’IM non mortel, l’arrêt cardiaque avec réanimation réussie et l’ischémie myocardique symptomatique récidivante nécessitant une hospitalisation) chez les patients
traités avec l’atorvastatine3.
Ce n’est pas avant la publication de l’étude PROVE-IT que l’atorvastatine à dose élevée a montré qu’elle allait devenir le traitement de
référence dans le traitement du SCA4. On peut comprendre les raisons
pour lesquelles la pratique clinique n’a pas changé avant l’étude
PROVE-IT en examinant les résultats d’une récente méta-analyse de
toutes les études antérieures sur le traitement du SCA avec des
statines. Elle incluait l’étude MIRACL, mais non l’étude PROVE-IT
publiée plus récemment. Dans l’évaluation du paramètre clinique
composé, incluant le décès, l’IM non mortel et l’AVC non mortel, les
auteurs de la méta-analyse n’ont constaté qu’une réduction du risque
non significative de 7 % avec le traitement par une statine à 1 et 4
mois20. L’étude PROVE-IT a modifié l’approche adoptée à l’égard des
patients atteints d’un SCA de façon plus définitive. Dans cette étude,
la taille de l’échantillon était suffisamment importante et les paramètres étaient adéquats pour démontrer les bénéfices d’une dose
élevée d’atorvastatine dans le SCA. Elle a recruté 4 162 patients hospitalisés pour un SCA dont le taux moyen de C-LDL était de 2,74
mmol/L. Les patients ont été assignés au hasard à l’atorvastatine
80 mg ou à la pravastatine 40 mg par jour pendant une période de 18
à 36 mois. Le paramètre primaire d’efficacité incluait le décès de
toutes causes, l’IM, l’angine instable documentée nécessitant une hospitalisation, la revascularisation et l’AVC. Le taux médian de C-LDL à
la fin du traitement était de 1,6 mmol/L chez les patients traités avec
l’atorvastatine 80 mg et de 2,46 mmol/L chez les patients traités avec
la pravastatine 40 mg. On a noté une réduction de 16 % du risque
relatif de survenue du paramètre primaire chez les patients traités avec
l’atorvastatine comparativement à ceux traités avec la pravastatine4.
Dans une analyse ultérieure récente de l’étude, on a examiné le
triple paramètre composé incluant le décès, l’IM ou la réhospitalisation pour un SCA récidivant. Les résultats ont été évalués au cours
de 2 périodes : de la randomisation à 30 jours et de 6 mois à la fin
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Figure 2 : Sous-analyse de l’étude PROVE-IT :
bénéfices CV à 30 jours et à la fin de l’étude† 21
Patients (%)
2
Réduction du risque
de 28 % du triple
paramètre composé 12
P=0,046
10
n=2099
Patients (%)
n=2063
3
Mois 6 jusqu’à la fin de l’étude
Réduction du risque
de 28 % du triple
paramètre composé
P=0,003
n=1752
8
6
n=1812
4
1
2
0
0
0
5
10 15
20
25
30
Jours après la randomisation
6
12
18
60
Simvastatine
50
Risque cumulatif (%)
Randomisation à 30 jours
4
Figure 3 : Patients atteints d’un SCA dans l’étude
IDEAL : tout événement CV, événement coronarien
majeur + Revasc + AVC + AIT + AI + coronaropathie
+ maladie artérielle périphérique13
24
Atorvastatine
40
30
20
10
Mois après la randomisation
Atorvastatine 80 mg
RRR de 21 %
Probabilité = 79 (IC à 95 % = 0,65, 0,96), p = 0,02
0
Pravastatine 40 mg
0
1
† Paramètre composé incluant le décès, l’IM ou la réhospitalisation pour
SCA récidivant
de l’étude. Il est intéressant de noter que la réduction du risque
relatif de survenue du paramètre composé avec l’atorvastatine
était de 28 % au cours des deux périodes initiale et tardive comparativement à la pravastatine (figure 2)21. Le taux d’arrêt du
traitement était de 13,8 % pour les patients traités avec l’atorvastatine et de 10,9 % pour les patients assignés au hasard à la
pravastatine. On a noté une élévation de l’ALT > 3 fois la LSN
chez 3,3 % des patients recevant l’atorvastatine et chez 1,1 % des
patients recevant la pravastatine. On n’a noté aucun cas de rhabdomyolyse dans l’un ou l’autre des deux groupes.
L’étude A to Z a également été menée chez des patients
atteints d’un SCA et a comparé la simvastatine 40 mg et 80 mg
vs le placebo et la simvastatine 20 mg au placebo et la simvastatine 20 mg dans le cadre d’une stratégie de traitement précoce
intensif comparativement à une stratégie de traitement tardif
convervateur. Les patients ont été suivis pendant 2 ans et bien
que le paramètre primaire ait été réduit de 11 % avec la stratégie
de traitement précoce intensif, ce résultat n’atteignait pas le seuil
de la signification statistique11. Cette étude a engendré des problèmes, notamment un taux élevé d’abandon et de permutation,
qui ont probablement eu un impact sur les résultats.
L’étude IDEAL13 a recruté des patients ayant subi un IM qui
ont été assignés au hasard à la simvastatine 20 ou 40 mg
comparativement à l’atorvastatine 80 mg. Le LDL moyen était de
2,6 mmol/L chez les patients recevant la simvastatine et de
2,0 mmol/L chez ceux recevant l’atorvastatine. La période de
suivi était de 5 ans et le paramètre primaire incluant les événements coronariens majeurs était réduit d’un taux non significatif
de 11 % avec l’atorvastatine 80 mg comparativement à la simvastatine 20 ou 40 mg. Par opposition, le paramètre plus approximatif – tout événement CV – a été réduit de 16 % dans le groupe
traité avec l’atorvastatine et cette réduction du risque a atteint le
seuil de la signification statistique (p < 0,001)13. Comme dans
les études antérieures, l’utilisation de l’atorvastatine 80 mg était
sûre et bien tolérée. On n’a noté aucun cas de myopathie définie
comme une CPK totale > 10 fois la LSN à deux occasions consécutives avec des symptômes musculaires. Il est important de
souligner que IDEAL a recruté la plupart de ses 8888 patients
durant la phase stable après un IM. Une analyse subséquente a
été effectuée chez 999 patients qui ont été recrutés dans l’étude
dans un délai de 8 semaines de leur IM d’indice. Dans ce sousgroupe, la baisse plus agressive du C-LDL avec l’atorvastatine
80 mg a entraîné une réduction de 21 % du risque relatif de tous
2
3
4
5
Années depuis la randomisation
les événements CV (p = 0,02; figure 3; Pedersen T : communication personnelle).
En résumé, dans les études randomisées et contrôlées,
l’atorvastatine a des effets bénéfiques significatifs chez les patients
ayant subi un SCA. MIRACL était une étude de 16 semaines avec
l’atorvastatine 80 mg qui a démontré une réduction de 16 % du
risque d’événements récidivants comparativement au placebo.
PROVE-IT était une étude de 2 ans avec l’atorvastatine 80 mg vs
la pravastatine 40 mg qui a montré une réduction de 16 % du
risque d’événements CV. L’analyse du sous-groupe atteint d’un
SCA dans l’étude IDEAL a révélé une réduction de 21 % des
événements CV chez des patients ayant subi un IM assignés au
hasard dans un délai de 8 semaines à l’atorvastatine 80 mg comparativement à la simvastatine à une dose standard. Les données
à 5 ans représentent le suivi le plus long de patients atteints de
SCA recevant un traitement avec des statines.
Examen des données d’innocuité de l’atorvastatine
Bien qu’elle ne soit pas la première statine commercialisée,
l’atorvastatine est devenue rapidement la première statine utilisée grâce à son efficacité. La première revue de son efficacité a été
publiée par Newman et coll. en 200322. L’analyse incluait 44
études terminées et 9416 patients traités avec l’atorvastatine. La
prévalence de l’augmentation persistante de l’ALT ou de l’AST
était très faible (définie comme une valeur > 3 fois la LSN à deux
occasions séparées dans un délai de 14 jours). Les doses de
10 mg et de 20 mg d’atorvastatine étaient associées à une augmentation du taux d’enzymes hépatiques de 0,13 % et de 0,12 %,
respectivement, comparativement à 0,3 % pour le placebo.
La dose de 40 mg était associée à une augmentation du taux
d’enzymes de 0,4 %, et même la dose de 80 mg était sûre étant
donné qu’une augmentation du taux d’enzymes n’est survenue
que chez 0,89 % des patients.
Les résultats de l’étude AFCAPS/ TexCAPS permettent de
placer ces chiffres dans un contexte. On a observé une hausse
équivalente du taux d’enzymes hépatiques chez 0,6 % des
patients recevant la lovastatine et chez 0,3 % des patients recevant un placebo et cette différence n’atteignait pas le seuil de la
signification statistique15,23. On notera que parmi les 18 patients
dont le taux d’enzymes avait augmenté à deux occasions consécutives dans l’étude, chez 14 d’entre eux, on a observé un retour
au taux initial pendant le traitement ou la non- réapparition de
Cardiologie
Actualités scientifiques
Tableau 1 : Innocuité de l’atorvastatine 80 mg dans
des études clinique27
Newman et al* variable
PROVE- IT
TNT
Patients
↓
Suivi
↓
cet effet lors de la réintroduction du médicament. Cela signifie
que parmi les 6605 participants à l’étude qui ont été suivis
pendant 5,2 ans en moyenne, on a arrêté le traitement avec la
statine chez seulement 4 d’entre eux.
Il est important de noter que la réduction du taux de
cholestérol peut affecter la membrane des hépatocytes et
entraîner une hausse mineure du taux de l’ALT/AST. Cependant,
cette hausse disparaît lors de la poursuite du traitement et une
légère hausse n’est pas un facteur prédictif d’une dysfonction
hépatique importante. La complication potentiellement sérieuse
qu’est l’insuffisance hépatique aiguë a été cependant rapportée
avec la plupart des médicaments hypocholestérolémiants, incluant les statines, mais on ne sait pas précisément si le taux d’enzymes est plus élevé chez ces patients que leur taux initial. De
nombreux experts indiquent que la surveillance du taux d’enzymes hépatiques n’est pas nécessaire en raison de la rareté de
l’insuffisance hépatique aiguë et de la valeur prédictive médiocre
d’une hausse légère24.
La myalgie est l’effet indésirable des statines dont les
patients sont les plus susceptibles de se plaindre. Cependant,
c’est un problème également relativement non fréquent. Dans
l’étude de Newman et coll. dont nous avons parlé précédemment, la myalgie est survenue chez 2 à 3 % des patients recevant
l’atorvastatine et chez 2 % de ceux assignés au hasard au
placebo. Encore plus intéressant est le fait que l’incidence de la
myalgie ne dépendait pas de la dose et était identique pour les
doses d’atorvastatine de 10 mg et de 80 mg (3 %)22. Le nombre
de cas de rhabdomyolyse associée aux statines rapporté à la
Food and Drug Administration américaine est extrêmement bas
pour toutes les statines (à l’exclusion de la cérévastatine)25. En
2002, on n’a noté que 73 cas sur 484 millions de prescriptions.
Presque la moitié était associée à la cérivastatine (31 cas sur 9,8
millions de prescriptions)25, 19 ont été rapportés avec la lovastatine (sur 99 millions de prescriptions) et 6 cas avec l’atorvastatine (sur 140 millions de prescriptions). Le taux rapporté était
donc de 0,19 par million de prescriptions pour la lovastatine et
de 0,04 pour l’atorvastatine. Cela correspond à un excellent
profil d’innocuité pour l’atorvastatine et souligne le fait que la
cérivastatine était de toute évidence une exception, avec un taux
de 3,16 par million.
Une revue rétrospective d’une pratique de soins primaires a
permis de constater que 1014 (85 %) des 1194 patients recevant
une statine avaient subi un test de contrôle sur une période d’un
an. On n’a identifié un taux de créatine kinase (CK) > 5 fois la
LSN que chez 6 patients (0,9 %), mais les auteurs ont conclu
que dans aucun de ces cas, cette augmentation n’apparaissait liée
à l’usage de la statine et aucun effet indésirable documenté n’est
apparu comme étant lié aux résultats de laboratoire. Ces auteurs
ont également suggéré que la mesure systématique du taux de
CK totale n’était pas nécessaire26.
Comme nous l’avons mentionné précédemment, l’étude
MIRACL comparait l’atorvastatine 80 mg et un placebo et les
auteurs ont constaté une hausse du taux d’enzymes hépatiques
chez 2,5 % et 0,6 % des patients, respectivement. Cependant, il
n’y avait pas de différence dans l’incidence de la myosite et dans
le taux global des événements indésirables graves3. Dans l’étude
PROVE-IT, la hausse du taux d’ALT était de 3,3 % avec l’atorvastatine 80 mg et de 1,1 % avec la pravastatine 40 mg (p < 0,001).
Il n’y avait pas de différence entre les deux statines pour ce qui
est de la hausse du taux de CK ou de l’arrêt du médicament en
raison des cas de myalgie ou de la hausse de la CK totale4.
L’étude TNT a recruté 10 000 patients atteints de coronaropathie assignés au hasard à l’atorvastatine 80 mg ou 10 mg qui
ALT/AST
CK
>3x LSN* >10 x LSN*
4,798
26 (0,6 %) 2 (0.06 %)
2 ans
2,099
69 (3,3 %)
NA
4,9 ans
4,995
60 (1,2 %)
0
61 (1,38 %)
0
IDEAL
4,8 ans
4,439
SPARCL
4,9 ans
2,365
51 (2,2 %) 2 (0.08 %)
Total
variable 18,696
267 (1,43 %) 4 (0.021 %)
CK = créatine kinase; LSN = limite supérieure de la normale
* Mesures consécutives sauf pour l’étude PROVE-IT
ont fait l’objet d’un suivi pendant 4,9 ans. L’incidence des événements indésirables liés au traitement était de 5,8 % avec l’atorvastatine 10 mg et de 8,1 % avec l’atorvastatine 80 mg. Il n’y
avait pas de différence dans le taux de myalgie liée au traitement
(4,7 % vs 4,8 %) ou de rhabdomyolyse. Des hausses consécutives du taux d’AST/ALT sont survenues chez 0,2 % des patients
recevant 10 mg et chez 1,2 % de ceux recevant la dose de
80 mg12.
Dans l’ensemble, 18 696 patients ont reçu l’atorvastatine
80 mg dans des études cliniques randomisées. Chez seulement
267 patients, on a noté des hausses consécutives du taux
d’ALT/AST qui atteignait > 3 fois la LSN (1,43 %). L’incidence de
la hausse du taux de CK était beaucoup plus moins élevée, étant
donné que l’on a rapporté que seulement 4 patients avaient un
taux de CK > 10 fois la LSN (0,021 %; tableau 1)12.
Les études cliniques menées avec l’atorvastatine 80 mg n’étaient pas conçues avec le nombre de patients nécessaires pour
évaluer une différence dans la mortalité totale. Cependant, il est
rassurant que bien que des études telles que TNT et IDEAL aient
démontré de fortes tendances à une réduction de la mortalité CV
avec l’atorvastatine 80 mg, on n’a noté aucune différence significative, ni tendance constante pour ou contre l’atorvastatine,
dans le taux de mortalité non CV12,13.
D’autres données à l’appui de l’utilisation d’une dose élevée
d’atorvastatine chez les patients appropriés proviennent d’une
analyse des résultats de l’étude TNT. Lorsque les patients sont
divisés en quintiles (incluant 2000 patients par quintile), selon
leur taux de C-LDL pendant qu’ils sont sous traitement, des
données intéressantes sont apparues. Les patients dans le quintile le plus bas avaient des taux de C-LDL ≤ 1,66 mmol/L
(moyenne 1,4 mmol/L), alors que ceux dans le quintile le plus
élevé avaient un taux de C-LDL > 2,75 mmol/L pendant leur
traitement (moyenne de 3,16 mmol/L). Le taux d’événements
CV majeurs était de 7,7 % dans le quintile le plus bas et de
11,9 % dans le quintile le plus élevé (p < 0,0001). Les décès non
CV sont survenus chez 2,2 % des patients dans le quintile le plus
bas du C-LDL et chez 2,7 % de ceux dans le quintile le plus
élevé, ce qui fournit des preuves additionnelles qu’une réduction
plus agressive du taux de C-LDL n’était pas associée à un taux
plus élevé d’événements indésirables graves (tableau 2)28.
Ces données indiquent clairement que l’atorvastatine 80 mg
a un excellent profil d’innocuité. Étant donné les réalités de la
pratique clinique, dans laquelle la présence de comorbidités et
de médicaments concomitants doit être prise en considération, il
est important de noter que le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru chez les patients recevant des médicaments
Cardiologie
Actualités scientifiques
9. Nissen SE. Halting the progression of atherosclerosis with intensive lipid lowering:
results from the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering
(REVERSAL) trial. Am J Med 2005;118 Suppl 12A:22-27.
10. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on
regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006;295:1556-1565.
11. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs a delayed conservative
simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z
trial. JAMA 2004;292:1307-1316.
12. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in
patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-1435.
13. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose
simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a
randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2437-2445.
14. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with
lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/
TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:
1615-1622.
15. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with
atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:
1149-1158.
16. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:
685-696.
17. Sacco RL. Risk factors, outcomes, and stroke subtypes for ischemic stroke. Neurology
1997; 49(5 Suppl 4):S39-44)
18. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, et al. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke 2004;35:2902-2909.
19. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, III, et al. High-dose atorvastatin after stroke
or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-559.
20. Briel M, Schwartz GG, Thompson PL, et al. Effects of early treatment with statins on
short-term clinical outcomes in acute coronary syndromes: a meta-analysis of
randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2046-2056.
21. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH, et al. Early and late benefits of high-dose atorvastatin
in patients with acute coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 trial.
J Am Coll Cardiol 2005;46:1405-1410.
22. Newman CB, Palmer G, Silbershatz H, et al. Safety of atorvastatin derived from analysis
of 44 completed trials in 9,416 patients. Am J Cardiol 2003;92:670-676.
23. Downs JR, Clearfield M, Tyroler HA, et al. Air Force/ Texas Coronary Atherosclerosis
Prevention Study (AFCAPS/TEXCAPS): additional perspectives on tolerability of longterm treatment with lovastatin. Am J Cardiol 2001;87:1074-1079.
24. Tolman KG. The liver and lovastatin. Am J Cardiol 2002;89:1374-1380.
25. Staffa JA, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J
Med 2002;346:539-540.
26. Smith CC, Bernstein LI, Davis RB, et al. Screening for statin-related toxicity: the yield of
transaminase and creatine kinase measurements in a primary care setting. Arch Intern
Med 2003;163:688-692.
27. Newman C, Tsai J, Szarek M, et al. Comparative safety of atorvastatin 80 mg versus 10
mg derived from analysis of 49 completed trials in 14,236 patients. Am J Cardiol 2006;
97:61-67.
28. LaRosa JC, Grundy SM, Kastelein JJ, et al. Safety and efficacy of atorvastatin at very low
LDL-C levels, a post hoc analysis of the TNT study. Circulation 2005; 112:II 662).
Tableau 2 : TNT – Résultat des paramètres sur la base
du quintile du C-LDL28
Sous
traitement
Quintile 1 Quintile 2 Quintile 3 Quintile 4 Quintile 5
N = 1836 N = 1932 N = 1987 N = 2030 N = 1984
Gamme de C-LDL ≤ 1,66 1,66-1,99 1,99-2,33 2,33-2,75
>2,75
C-LDL moyen
1,40
1,81
2,15
2,51
3,16
ECV majeurs*
7,7 %
8,2 %
9,2 %
11,1 %
11,9 %
Tous les décès
4,5 %
5,5 %
5,7 %
6,1 %
5,2 %
Décès CV
2,3 %
2,2 %
2,8 %
3,1 %
2,6 %
Décès non CV
2,2 %
3,3 %
2,9 %
3,1 %
2,7 %
* P< 0,0001 pour les événements cardiovasculaires majeurs
(ECV = mort par coronaropathie, IM, arrêt avec réanimation réussie, AVC )
Aucune augmentation des symptômes musculaires, des suicides, des accidents
hémorragiques cérébraux ou des décès par cancer dans le quintile 1
qui sont métabolisés par le cytochrome P-450 3A4 et qui partagent
cette voie avec les statines. Des exemples incluent les fibrates, la
niacine, la cyclosporine, le tacrolimus, les inhibiteurs de la protéase,
le vérapamil, le diltiazem et les antibiotiques de la classe des macrolides.
Conclusion
En conclusion, peu d’autres traitements que les statines ont été
étudiés de façon aussi approfondie dans des études cliniques. La
preuve de leur efficacité et de leur innocuité est presque sans précédent. Les études cliniques récentes montrent que la réduction intensive du taux lipidique avec des doses élevées de statines puissantes a
des effets bénéfiques additionnels sur la progression de l’athérosclérose et les résultats cliniques. Ces effets additionnels ne sont pas
accompagnés d’un compromis important sur le plan de l’excellentes
innocuité et tolérabilité de ces médicaments. La plupart de ces études
ont été menées avec la dose de 80 mg d’atorvastatine et ont démontré les effets bénéfiques déjà considérables des statines durant la
période initiale suivant un SCA et un AVC.
Références
1. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease:
the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344: 1383-1389.
2. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study
Group.
N Engl J Med 1995;333:1301-1307.
3. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent
ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711-1718.
4. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering
with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.
5. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after
myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996;335:1001-1009.
6. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536
high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
7. Taylor AJ, Kent SM, Flaherty PJ, et al. ARBITER: Arterial Biology for the Investigation of
the Treatment Effects of Reducing Cholesterol: a randomized trial comparing the effects
of atorvastatin and pravastatin on carotid intima medial thickness. Circulation
2002;106:2055-2060.
8. Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H, et al. Effect of aggressive versus conventional
lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP):
a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 2001;357: 577-581.
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