Le cholestérol et la biologie vasculaire

Cardiologie
RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE
S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O
e
ST. MICHAEL’S HOSPITAL
A teaching hospital affiliated with the University of Toronto
UNIVERSITY
OF TORONTO
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Leading with Innovation
Serving with Compassion
Actualités scientifiques
MC
Le cholestérol et la biologie vasculaire
Présenté initialement par : To d d A n d e r s o n , M . D . e t S u b o d h Ve r m a , M . D .
Présentation à un symposium satellite lors du Congrès canadien sur les maladies cardiovasculaires
24 au 29 octobre 2003
Présenté et commenté par :
DAVID FITCHETT, M.D., FRCPC
Le phénotype des patients est-il
plus important que le taux lipidique ?
Le lien épidémiologique entre l’hypercholestérolémie et
l’athérosclérose est bien établi. Les agents hypocholestérolémiants
réduisent la mortalité et la morbidité cardiovasculaires chez les
patients atteints ou non de maladie vasculaire établie. Cependant, la
question de savoir si les bienfaits de ces médicaments sont principalement liés à une réduction du cholestérol sérique ou dus à d’autres facteurs présente un grand intérêt. Bien que les inhibiteurs de la
3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (statines) ralentissent la progression de l’athérosclérose coronarienne, il existe des controverses sur le mécanisme par lequel ils préviennent l’infarctus du
myocarde (IM) et l’accident vasculaire cérébral, même à de faibles
doses. Les statines réduisent les événements cardiovasculaires indésirables chez une large gamme de sujets présentant des degrés différents
de risque cardiovasculaire. Initialement, on a démontré que le traitement avec des statines a un effet bénéfique chez les patients atteints de
maladie cardiovasculaire établie présentant un risque élevé d’autres
événements et dont le cholestérol total est bien au-dessus de la gamme
normale (figure 1). Cependant, récemment on a également démontré
que les patients à risque (ceux ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire, d’hypertension ou de diabète), mais dont le taux de
cholestérol est moyen, manifestent une importante réduction du
risque de tous les événements cardiovasculaires. Pourtant, de nombreuses questions demeurent sans réponse. L’effet bénéfique des
statines est-il entièrement lié à la réduction du taux de cholestérol ?
L’amélioration de la fonction endothéliale et la réduction des marqueurs inflammatoires associées au traitement avec les statines jouentelles un rôle important dans la stabilisation de la plaque et la
prévention des événements coronariens aigus ? De plus, à quel niveau
le cholestérol devrait-il être réduit ? Le traitement d’association joue-til un rôle dans la réduction du cholestérol à un niveau minimal
encore plus bas ? Existe-t-il des différences pléiotropiques entre les
statines qui favorisent la stabilisation de la plaque ? Dans ce numéro
de Cardiologie - Actualités scientifiques, nous examinons ces questions
à la lumière d’études cliniques récentes.
Division de cardiologie
Duncan J. Stewart, M.D. (chef)
Gordon W. Moe, M.D. (rédacteur)
David H. Fitchett, M.D. (rédacteur adjoint)
Juan C. Monge, M.D. (rédacteur adjoint)
Beth L. Abramson, M.D.
Toronto, Ontario
Warren Cantor, M.D.
Luigi Casella, M.D.
Robert J. Chisholm, M.D.
Chi-Ming Chow, M.D.
Paul Dorian, M.D.
Michael R. Freeman, M.D.
Des études cliniques récentes ont démontré que l’effet bénéfique
relatif du traitement avec des statines est lié au risque global de
maladie cardiovasculaire et est indépendant du taux initial de
cholestérol. On a observé une réduction des événements cardiovasculaires avec les statines, aussi bien à des taux de cholestérol élevés
qu’à des taux considérés antérieurement comme normaux.
Maladie cardiovasculaire établie
Les études 4S1, CARE2 et LIPID3 comprenaient des patients
atteints de coronaropathie connue. Bien que l’étude 4S ait inclus
uniquement des patients présentant un taux de cholestérol total élevé,
l’étude CARE comprenait des patients ayant un taux de cholestérol
« normal ». Chez les patients participant à l’étude LIPID, la gamme des
taux de base de cholestérol était large (4,0-7,0 mmol/L). Malgré la
large gamme de cholestérol de base, les avantages des statines étaient
similaires, avec une réduction de 34 % des événements coronariens
majeurs dans l’étude 4S, une réduction de 24 % des événements coronariens mortels et non mortels dans l’étude CARE et une réduction de
31 % des événements cardiaques mortels et non mortels dans l’étude
LIPID.
Post-syndromes coronariens aigus
Dans l’étude MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering)4, une forte dose d’atorvastatine (80 mg)
administrée dans les 24 à 96 heures suivant l’admission des patients
atteints d’angine instable ou d’infarctus du myocarde (IM) sans susdécalage du segment ST a réduit de 16 % (p = 0,048) les événements
ischémiques récidivants (mort, IM non mortel, arrêt cardiaque avec
réanimation réussie ou aggravation de l’angine instable), pendant une
période de traitement de 16 semaines. Les avantages du traitement
étaient indépendants des taux lipidiques de base et les résultats indiquaient que l’on devrait envisager un traitement immédiat avec des
statines chez tous les patients atteints de syndromes coronariens aigus
pour obtenir des effets bénéfiques à court et à long terme.
Shaun Goodman, M.D.
Anthony F. Graham, M.D.
Robert J. Howard, M.D.
Stuart Hutchison, M.D.
Victoria Korley, M.D.
Michael Kutryk, M.D.
Anatoly Langer, M.D.
Howard Leong-Poi, M.D.
Iqwal Mangat, M.D.
Thomas Parker, MD
Trevor I. Robinson, M.D.
Bradley H. Strauss, M.D.
St. Michael’s Hospital, 30 Bond St., suite 7049, Queen Wing, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5941
Les opinions exprimées dans cette publication ne reflètent
pas nécessairement celles de la Division de Cardiologie,
St. Michael’s Hospital, Université de Toronto, du
commanditaire de la subvention à l’éducation ou
de l’éditeur, mais sont celles de l’auteur qui se fonde sur
la documentation scientifique existante. On a demandé
à l’auteur de révéler tout conflit d’intérêt potentiel
concernant le contenu de cette publication. La publication
de Cardiologie, Actualités scientifiques est rendue possible
grâce à une subvention à l’éducation sans restrictions.
Figure 1 : Le spectre du risque cardiovasculaire et les
taux de cholestérol dans les principales études cliniques
4S
LIPID
HPS
CARE
WOSCOPS
AFCAP/TEXCAP
Coronaropathie + taux de cholestérol élevé
Coronaropathie + taux de cholestérol moyen à élevé
Coronaropathie ou risque de coronaropathie +
taux de cholestérol moyen
IM + taux de cholestérol moyen
que des effets bénéfiques plus importants auraient été observés si la
dose d’atorvastatine avait été ajustée pour obtenir une plus grande
réduction du taux de C-LDL et si l’étude avait pu être poursuivie
pendant la durée prévue de 3 ans. L’étude ASCOT indique que l’on
devrait envisager un traitement avec une statine chez les patients hypertendus présentant des facteurs de risque multiples de maladie cardiovasculaire, mais ayant des profils lipidiques « normaux ».
Pas de coronaropathie + taux de cholestérol élevé
Post-intervention coronarienne percutanée (ICP)
Pas de coronaropathie + taux de cholestérol moyen
L’étude LIPS9 (Lescol Intervention Prevention Study) a révélé que
chez les patients subissant une ICP, la fluvastatine (80 mg par jour)
administrée pendant une période allant jusqu’à 4 ans réduisait significativement le risque d’événements cardiovasculaires indésirables
majeurs (ECIM) et prolongeait le temps écoulé jusqu’à l’apparition
d’événements cardiaques futurs. La gamme des taux de cholestérol de
base était de 3,5 à 7,0 mmol/L. La fluvastatine a réduit de 22 % le
risque de mort cardiaque, d’IM non mortel, de pontage aorto-coronarien ou la nécessité d’une nouvelle ICP (p < 0,013). Les patients présentant une atteinte pluritronculaire et le diabète ont obtenu un plus
grand avantage du traitement avec la fluvastatine avec une réduction
des ECIM de 34 % (p < 0,011) et de 47 %, respectivement.
Dans une récente étude, les taux de troponine après une ICP
étaient deux fois plus élevés chez les patients ne recevant pas de traitement avec des statines, ce qui indique que les statines peuvent avoir
un effet protecteur à court et à long terme. Bien que la plupart des
patients atteints de coronaropathie établie reçoivent actuellement un
traitement avec des statines, l’étude LIPS confirme la nécessité
d’amorcer un traitement avec des statines avant les interventions coronariennes, quel que soit le taux de cholestérol initial.
Diabète
L’étude HPS (Heart Protection Study)5 a examiné l’impact de la
réduction du cholestérol dans certaines populations spécifiques, telles
que les patients atteints de diabète et d’hypertension, les femmes, les
personnes âgées et ceux atteints de maladie vasculaire périphérique et
de maladie cérébro-vasculaire. Les critères d’admission comprenaient
un taux initial de cholestérol total (CT) > 3,5 mmol/L. Les résultats
chez les quelque 6000 patients diabétiques sont impressionnants6. La
simvastatine (40 mg par jour) a entraîné une réduction de 27 % des
événements cardiovasculaires majeurs chez tous les patients diabétiques (témoins 18,6 %, simvastatine 13,8 %, p < 0,0003). Chez les
2912 patients atteints de diabète, mais ne présentant pas de signes de
maladie vasculaire, la simvastatine a réduit les événements vasculaires
majeurs de 32,9 % (p < 0,0003). Des avantages similaires ont été
observés chez les patients dont le cholestérol des lipoprotéines de
basse densité (C-LDL) était < 2,6 mmol/L. L’étude HPS a confirmé
pour la première fois que le traitement avec une statine pouvait réduire
les événements cardiovasculaires chez les patients diabétiques sans
antécédents de maladie cardiovasculaire et ayant des taux « normaux »
de cholestérol. On a mis fin récemment à l’étude CARDS (Collaborative Atorvastatine Diabetes Study) en raison de l’effet bénéfique important et hautement significatif de l’atorvastatine (10 mg par jour) chez
les patients diabétiques ayant 1 facteur de risque de coronaropathie.
Les patients diabétiques ayant 1 facteur de risque de maladie cardiovasculaire présentent un risque d’événements cardiaques futurs qui est
aussi élevé que les patients non diabétiques souffrant d’une maladie
cardiovasculaire établie. Ainsi, on devrait envisager un traitement avec
des statines chez la plupart des patients diabétiques, indépendamment
de leur taux de cholestérol à jeun.
Hypertension
Le volet de l’étude ASCOT8 (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial) relatif au traitement hypolipidémiant a démontré que la réduction
du taux de cholestérol avec l’atorvastatine (10 mg par jour) a diminué
le risque d’événements cardiovasculaires chez les patients hypertendus
ayant des taux normaux de cholestérol (CT < 6,5 mmol/L) et 3 facteurs
de risque de maladie cardiovasculaire (sexe masculin, âge > 55 ans,
rapport CT/cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL) > 6,
antécédents familiaux de coronaropathie prématurée, tabagisme,
hypertrophie du ventricule gauche, diabète, maladie vasculaire
périphérique, accident vasculaire cérébral). Le groupe traité avec l’atorvastatine présentait une réduction de 36 % de l’incidence de l’IM
mortel/non mortel (p < 0,0005), une réduction de 29 % des événements coronariens totaux (p < 0,0005) et une réduction de 27 % des
accidents vasculaires cérébraux (p < 0,02) pendant le traitement de 3,3
ans. Les effets bénéfiques de l’atorvastatine ont été observés pendant la
première année, ce qui est plus tôt que ce que l’on a observé dans la
plupart des études sur le traitement avec des statines. Il est probable
Taux accru de PCR
La protéine C-réactive (PCR) est un marqueur et un médiateur de
l’inflammation dans la paroi artérielle11. Chez des hommes et des
femmes apparemment en bonne santé, les taux initiaux de PCR sont
hautement prédictifs du risque de mort subite, d’IM et d’accident
cérébro-vasculaire12. Des taux élevés de PCR sont associés aux facteurs
de risque traditionnels de coronaropathie (p. ex. l’obésité, l’hypertension, le tabagisme et un style de vie sédentaire). Les sujets plus actifs,
minces et normotendus ont généralement un taux moins élevé de
PCR. La PCR de haute sensibilité est un meilleur prédicteur des événements cardiovasculaires futurs que le taux de C-LDL et améliore la
prédiction du risque, quel que soit le taux de C-LDL (figure 2)13.
L’association du taux de PCR et du rapport CT/C-HDL est le meilleur
prédicteur des événements cardiovasculaires futurs (figure 3)14. Chez
les patients souffrant du syndrome métabolique, la PCR n’est pas
seulement prédictive du risque de coronaropathie, mais également de
l’apparition du diabète15.
Le traitement avec des statines réduit les taux de PCR, mais la
plupart des études révèlent que la réduction du taux de PCR ne semble
pas liée à une diminution du taux des lipides. Dans l’étude PRINCE16
(Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation), la pravastatine (40 mg par
jour) a réduit de 16,9 % les taux de PCR (p < 0,01) chez une vaste
gamme de sujets indépendamment du sexe, de l’âge, du tabagisme, de
l’indice de masse corporelle, des taux lipidiques initiaux, de la
présence de diabète et de l’utilisation d’aspirine ou d’une hormonothérapie de substitution. Aucune association n’a été observée entre le
taux initial de PCR et les taux lipidiques, ni modification des taux de
PCR ou de lipides.
Bien que les statines réduisent les taux de PCR, dans l’étude
récente REVERSAL, l’atorvastatine (80 mg par jour) n’était pas associée
Cardiologie
Actualités scientifiques
Figure 2 : Survie sans événement cardiovasculaire
selon le taux de PCR et de C-LDL13
Figure 3 : Comparaison directe du taux de PCR avec
d’autres facteurs de risque de maladie cardiovasculaire
liés ou non aux taux lipidiques14
Probabilité de survie sans
événements cardiaques
1.00
Faible taux de PCR
+ faible taux de LDL
0.99
Faible taux de PCR
+ taux élevé de LDL
0.98
Taux élevé de PCR
+ faible taux de LDL
0.97
Taux élevé de PCR
+ taux élevé de LDL
0.96
Lipoprotéine (a)
Homocystéine
IL-6
CT
LDL
MAICs
AAS
Apo
CT : HDL
PCRhs
PCRhs + CT : C-HDL
0
2
4
6
1,0
2,0
4,0
6,0
Risque relatif futur d’événements cardiovasculaires
8
Années de suivi
à une modification significative du volume de la plaque d’athérome
(tel qu’évalué par l’échographie intracoronarienne) et a réduit le taux
de PCR de 36 %. Par opposition, le comparateur, la pravastatine
(40 mg), a été associé à une progression de l’athérosclérose et à une
légère réduction de 5 % du taux de PCR. On ne sait pas si ces modifications apparemment bénéfiques des paramètres de substitution sont
liées aux événements cliniques, tels que l’IM mortel et non mortel.
Pour les patients atteints de syndromes coronariens aigus, une
dose élevée d’atorvastatine dans l’étude MIRACL a potentialisé la
baisse du taux de PCR18. À la 16e semaine, le taux de PCR avait baissé
de 34 % (p < 0,0001) avec l’atorvastatine par rapport au placebo. On
pense que la réduction plus rapide de l’inflammation de la paroi vasculaire, qui est connue pour causer une instabilité de la plaque et des
événements coronariens aigus récidivants, peut être à l’origine des
effets bénéfiques de l’atorvastatine.
Des taux de base élevés de PCR peuvent être prédictifs d’une
amélioration des résultats avec le traitement par des statines, en particulier chez les patients ayant des taux lipidiques faibles ou limites.
Dans l’étude AFCAPS/ TexCAPS19 (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study), les patients avaient des taux de PCR plus élevés
que la valeur moyenne pour les patients présentant un risque élevé
selon tous les critères. Par conséquent, il n’est pas nécessaire de se
fonder sur le taux de PCR pour prendre des décisions thérapeutiques
sur l’initiation d’un traitement avec des statines. Cependant, pour les
patients présentant un risque moyen (risque calculé de Framingham à
10 ans entre 5 % et 20 %), le taux de PCR peut aider le clinicien à
déterminer la nécessité d’amorcer un traitement12. Bien que la valeur
pronostique de la PCR hautement sensible soit bien établie, nous
attendons les résultats de l’étude Jupiter pour soutenir l’utilisation du
taux de la PCR hautement sensible pour amorcer un traitement avec
des statines.
Mécanismes du traitement à
long terme avec des statines
On a suggéré des mécanismes au-delà de la réduction des taux
lipidiques et les effets pléiotropiques des statines ont été décrits en
détail dans un numéro précédent de Cardiologie – Actualités scientifiques19-23. Le traitement avec des statines peut stabiliser la plaque
d’athérome vulnérable grâce à un mécanisme parmi plusieurs
(tableau 1). Les données expérimentales et cliniques appuient l’hypo-
Il-6 = interleukine-6; CT = cholestérol total; C-LDL = cholestérol-LDL;
MAICs = molécule-1 d’adhésion intercellulaire soluble;
AAS = amyloïde A sérique; Apo B = Apolipoprotéine B;
PCRhs = protéine C-réactive hautement sensible
thèse selon laquelle le traitement avec des statines réduit l’inflammation. Des observations cliniques indiquent que les patients dont
l’inflammation est la plus grave obtiennent le plus d’avantages du
traitement avec des statines, en particulier lorsque les taux lipidiques
de base sont faibles19. Le traitement avec des statines améliore la
vasodilatation dépendante de l’endothélium dans la circulation
brachiale22 et coronarienne23. Ce phénomène est probablement la
conséquence d’une réduction de l’inflammation et d’une amélioration
de la disponibilité du monoxyde d’azote.
Lignes directrices actuelles sur
les lipides et risque phénotypique
La mise à jour en 2003 des recommandations pour le traitement
de la dyslipidémie et la prévention des maladies cardiovasculaires19-24
stratifie les patients en 3 catégories de risque selon les critères modifiés de Framingham :
• Risque élevé (risque de coronaropathie à 10 ans > 20 %, antécédents de coronaropathie, diabète de type 2, néphropathie chronique
ou athérosclérose dans d’autre région)
Tableau 1 : Les statines et la stabilisation de la plaque
d’athérome
• Inflammation réduite
– Réduction du taux de macrophages et de
cellules spumeuses
– Réduction de l’activité de la MPM
• Amélioration de la fonction endothéliale
– Amélioration de l’homéostase vasculaire
• Réduction de la teneur de la plaque en LDL oxydées
et en lipides
– Plaque mucofibreuse
• Activité antithrombotique et fibrinolytique
– Réduction de l’activité du facteur tissulaire
MPM = métalloprotéinase de la matrice
Cardiologie
Actualités scientifiques
• Risque moyen (11 %-19 %)
• Faible risque (< 10 %)
Chez les patients à risque élevé, le traitement avec des statines
doit être amorcé immédiatement en association avec une modification
du style de vie et d’autres facteurs de risque. On doit rechercher des
preuves d’athérosclérose cliniquement silencieuse chez les patients
présentant un risque modéré par la mesure de l’indice cheville-bras et
les résultats de l’échographie de la carotide et de l’épreuve d’effort
graduel chez les hommes âgés de plus de 40 ans. Un test positif
placerait le patient dans la catégorie de risque élevé.
L’étude HPS5 démontre que les patients présentant un risque élevé
(diabète, coronaropathie, maladie vasculaire périphérique) obtiennent
un bienfait du traitement hypolipidémiant avec la simvastatine (40 mg
par jour), quel que soit le taux de base de C-LDL. Par conséquent, les
recommandations stipulent que les patients présentant un risque élevé
de coronaropathie doivent recevoir un traitement équivalent à la simvastatine (40 mg par jour) avec un taux minimum cible de C-LDL
< 2,5 mmol/L.
Chez les patients présentant un risque modéré de coronaropathie
(âge > 50 ans, CT, 5,20-6,19 mmol/L, C-HDL, 0,9 mmol/L, non fumeur,
tension artérielle systolique pendant le traitement 140-159 mm Hg,
risque de coronaropathie pendant les 10 années suivantes de 12 %),
les lignes directrices recommandent des taux cibles de C-LDL < 3,5
mmol/L et un rapport CT/C-HDL < 5,0. L’étude ASCOT8 indique que
le patient hypertendu présentant des facteurs de risque multiples (sexe
masculin, âge > 55 ans, rapport CT/C-HDL > 6) obtiendraient un effet
bénéfique de l’atorvastatine 10 mg par jour, quel que soit leur profil
lipidique de base. Les lignes directrices actuelles indiquent que l’étude
ASCOT appuie fortement le traitement avec des statines chez les
patients à haut risque dans la catégorie de la prévention primaire8.
Lorsque l’on décide d’un traitement hypolipidémiant chez les
patients présentant un risque moyen, en particulier ceux atteints d’hypertension, le risque individuel doit être évalué précisément. Si le
patient présente 3 facteurs de risque de coronaropathie, un traitement
équivalant à l’atorvastatine (10 mg) doit être amorcé, même si son
profil lipidique est proche des valeurs cibles. Le groupe de travail n’a
pas fourni de recommandations fermes pour l’application du taux de
PCR hautement sensible, mais il a mentionné que le taux de PCR
hautement sensible peut être cliniquement utile pour identifier les
patients présentant un risque plus élevé que celui prédit par les
facteurs de risque traditionnels.
Les études cliniques sur le traitement avec des statines démontrent qu’il est plus important de cibler le risque que de cibler les taux
plasmatiques de lipides. Chez un patient présentant un risque élevé,
on doit envisager un traitement avec des statines, même si le taux de
C-LDL était faible avant le traitement. Cependant, les patients dont les
taux lipidiques sont élevés doivent recevoir le traitement avec des
statines le plus efficace pour réduire le taux de C-LDL à un niveau audessous du taux cible recommandé de 2,5 mmol/L.
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SNELL Communication Médicale reconnaît qu’elle a reçu une subvention à l’éducation sans restrictions de Pfizer Canada Inc. pour
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L’octroi de cette subvention était fonction de l’acceptation par le
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rigoureuse totale sans l’interférence de toute autre partie.
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La version française a été revisée par le Dr George Honos, Montréal.
© 2004 Division de Cardiologie, Hôpital St. Michael, Université de Toronto, seule responsable du contenu de cette publication. Éditeur : SNELL Communication Médicale Inc. en collaboration avec la Division de
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