Vingt-cinq ans de tuberculose dans un hôpital universitaire français

INT J TUBERC LUNG DIS 4(6): 504-512
© 2000 IUATLD
Vingt-cinq ans de tuberculose dans un hôpital universitaire
français : le point de vue du laboratoire
J. Robert, D. Trystram, C. Truffot-Pernot, E. Cambau, V. Jarlier, J. Grosset
Laboratoire de Bactériologie et Hygiène, Faculté de Médecine Pitié-Salpêtrière, 91 Boulevard de l’Hôpital, 75634
Paris Cedex 13, France
________________________________________
____________________
____RESUME
OBJECTIF : Etudier les modifications de l'épidémiologie de la tuberculose dans un hôpital universitaire parisien
et les comparer à celles décrites en France et dans les pays industrialisés durant la même période.
SCHÉMA : Analyse descriptive des caractéristiques des 4549 malades hospitalisés à la Pitié-Salpêtrère de 1972 à
1996 avec une tuberculose à culture positive.
RESULTATS : Il y a eu une diminution moyenne de 5% par an du nombre de malades tuberculeux hospitalisés
de 1972 à 1983. Après 1983, il y a eu une stabilisation du nombre de cas. La proportion de malades séropositifs
pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) parmi l'ensemble des malades tuberculeux est passée de 2%
en 1983 à 28% en 1990, puis est restée stable jusqu'en 1996. La proportion de malades nés à l'étranger a
augmenté de 1972 (40%) à 1985 (55%). Ces deux modifications se sont accompagnées d'un changement des
profils de résistance aux antibiotiques antituberculeux. La résistance a été plus fréquente chez les étrangers,
qu'ils aient ou non des antécédents de traitement. La résistance à la rifampicine et la multirésistance ont été
statistiquement associées à une séropositivité pour le VIH. L'examen microscopique des prélèvements
extrapulmonaires provenant des malades séropositifs pour le VIH a été plus fréquement positif que celui des
prélèvements provenant des malades non séropositifs (22.8% et 12.6% respectivement) et les bactériémies ont été
presque exclusivement observées chez les malades séropositifs.
CONCLUSION : L'évolution des caractéristiques des cas de tuberculose dans un hôpital universitaire parisien
au cours des 25 dernières années est bien le reflet de celle bien décrite de la tuberculose en France et dans
d’autres pays industrialisés, comprenant une diminution du nombre de malades due en partie à l’épidémie VIH,
la proportion croissante de malades nés à l’étranger et l’augmentation de la résistance aux antibiotiques.
MOTS CLE : M. tuberculosis ; résistance médicamenteuse ; infection au VIH ; épidémiologie
EN RAISON DE l'extension de l'épidémie
d'infection par le virus de l'immunodéficience
humaine (VIH), de son impact négatif sur l'endémie tuberculeuse1 et de la fréquence des échecs du
traitement de la tuberculose s'accompagnant de
résistance aux antibiotiques,2 l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a déclaré en 1993 que la
tuberculose était une urgence mondiale. C'est
surtout dans les pays en développement que
l'endémie tuberculeuse requière des interventions
d'urgence. Dans les pays industrialisés, elle
semblait maitrisée depuis l'introduction de
l'isoniazide (INH) en 1952, car le nombre des nouveaux cas déclarés diminuait régulièrement de 6 à
8% chaque année. Cette diminution régulière s'est
récemment ralentie et même a été remplacée en
France et dans de nombreux autres pays par une
augmentation des cas déclarés.3,4 Celle-ci résulte,
au moins en partie, de l'épidémie d'infection à
VIH, de l'accroissement de la fraction de la
population vivant dans la pauvreté, de
l'immigration en provenance des pays à forte
endémicité et du retard au diagnostic de la
tuberculose par les médecins qui ne sont plus
sensibilisés au diagnostic de tuberculose.3,5-7 C'est
pourquoi nous avons analysé l'impact de ces
différents facteurs sur les cas de tuberculose à
culture positive observés durant les 25 dernières
années dans un hôpital universitaire de Paris.
MATERIEL ET METHODE
Localisation
Le groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière est un
hôpital universitaire de 2200 lits situé au sud de
Paris. C'est un des plus grands hôpitaux d'Europe.
Auteur pour Correspondance : Jérôme Robert, Service de Bactériologie et Hygiène, Groupe Hospitalier PitiéSalpêtrière, 91 boulevard de l’Hôpital, 75634 Paris Cedex 13, France. Tel: (+33) 1 40 77 97 46. Fax: (+33) 1 45 82 75
77. e-mail: [email protected]
[Traduction de l'article "Twenty-five years of tuberculosis in a French university hospital : a laboratory
perspective" Int J Tuberc Lung Dis 200; 4 (6): 504-512]
2
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Il comprend toutes les spécialités médicales et
chirurgicales (y compris l'obstétrique) et a un
service de pneumologie comportant une aile
spécialisée dans la prise en charge des tuberculeux.
Bactériologie
Les mêmes procédures techniques ont été
appliquées à tous les prélèvements adressés au
laboratoire central de bactériologie pour recherche
de mycobactéries pendant la durée de l'étude.
L'examen microscopique des frottis des
prélèvements a été fait après concentration et
coloration à l'auramine.8 La culture a été faite sur
milieu de Löwenstein-Jensen (LJ) après
décontamination préalable quand cela était
nécessaire. L'identification de l'espèce mycobactérienne en cause a été faite par les tests
biochimiques standards et les caractères de culture
; en 1992, des tests d'hybridation moléculaire
(Accuprobe®, Genprobe, San Diego, Ca) ont été
ajoutés aux tests précédents. Pour tous les malades,
la sensibilité aux antibiotiques de première ligne,
streptomycine (SM), isoniazide (INH), rifampicine
(RMP) et éthambutol (EMB), a été systématiquement éprouvée par la même méthode des
proportions.9 La concentration minimale inhibitrice
(CMI) de l'INH a été définie comme la plus forte
concentration d'INH permettant une croissance
identique à celle des témoins. La sensibilité aux
antibiotiques de seconde ligne a été éprouvée
uniquement en cas de résistance aux antibiotiques
de première ligne ou en cas d’antécédents de
traitement antituberculeux.
En cas de positivité de plusieurs prélèvements
provenant d'un même site anatomique, seul le
prélèvement contenant la plus grande quantité de
BAAR à l'examen microscopique ou d'unités
formant colonies (CFU) sur milieu de LJ a été
inclus dans l'étude.
Population
De 1972 à 1996, tous les malades ayant une
tuberculose à culture positive et hospitalisés
pendant plus de 24 heures ont été inclus dans
l'étude. Les donnés démographiques, ainsi que les
données portant sur une coinfection par le VIH, la
localisation de la tuberculose, et les antécédents de
traitement antituberculeux ont été recueillies d'une
manière prospective. Les malades dont la sérologie
VIH étaient inconnue ont été considérés comme
séronégatifs pour le VIH. Les malades ont été
classés en trois groupes en fonction de leurs
antécédents de traitement antituberculeux :10 1)
nouveaux cas, lorsqu’ils n’avaient jamais reçu de
traitement ou avaient reçu un traitement ou avaient
reçu un traitement pendant moins d’un mois ; 2)
cas déjà traités, lorsqu’ils avaient reçu un
traitement de plus d’un mois ; 3) cas inconnus,
lorsque les antécédents de traitement n’avaient pu
être précisés.
Analyse
Les données ont été informatisées et analysées à
l'aide du logiciel Epi-Info 6.4 (Centers for Disease
Control and Prevention, Atlanta, GA, USA et
OMS, Genève). Les données catégorielles ont été
comparées par le test de ² ou le test exact de
Fisher. Le test de ² de tendance a été utilisé pour
abscisse = années / ordonnée = nombre de malades
Figure 1 Nombre de malades avec une tuberculose à culture positive à la
Pitié-Salpêtrière de 1972 à 1996.
= tous les malades
= malades
séropositifs
= malades séronégatifs
25 ans de tuberculose dans un hôpital français
3
Figure 2
Pays de naissance des malades ayant une tuberculose à
culture positive à la Pitié-Salpêtrière de 1972 à 1996. = malades nés en
France
= malades nés à l’étranger
analyser les tendances en fonction du temps. Les
valeurs de P sont bilatérales et P<0.05 a été
considéré comme statistiquement significatif.
RESULTATS
Données démographiques
Le nombre total de malades hospitalisés chaque
année à la Pitié-Salpêtrière a augmenté
progressivement de 40.500 à 55.000 malades par
an entre 1972 et 1996. Au cours des 25 années de
l'étude, 4549 malades ont eu une tuberculose à
culture positive. Le nombre de malades
tuberculeux hospitalisés chaque année a diminué
de 280 malades en 1972 à 154 en 1983, ce qui
représente une diminution de 5% par an. Puis il est
resté stable autour de 146 malades par an entre
1983 et 1992. Après cette année, les données
suggèrent une reprise de la décroissance annuelle
(figure 1). Le premier tuberculeux coinfecté par le
VIH a été hospitalisé en 1983. Le nombre de
tuberculeux séropositifs pour le VIH a ensuite
augmenté chaque année pour atteindre 44 en 1990,
puis diminué pour se stabiliser autour de 29 par an.
La proportion moyenne de tuberculeux séropositifs
pour le VIH a été de 15,8% des tuberculeux
hospitalisés de 1983 à 1996.
Les malades nés en France représentent 50,2%
de l'ensemble des tuberculeux, ceux nés à
l'étranger 43,6% et ceux dont le pays de naissance
est inconnu 6,2%. Parmi les malades nés à
l'étranger, 31% sont nés au Maghreb, 42% en
Afrique sub-saharienne, 14% en Asie, 3,5% en
Europe de l'Est et 9,5% en Europe de l'Ouest ou en
Amérique. Entre 1972 et 1983, le nombre annuel
de malades nés en France a diminué plus
rapidement que celui des malades nés à l'étranger
ce qui a entraîné une augmentation de la proportion
de tuberculeux nés à l'étranger (de 39% à 56% ;
P<0,001, ² de tendance). De 1984 à 1994, la
proportion de malades nés en France et de malades
nés à l'étranger est restée stable.
L'âge médian des tuberculeux est de 40 ans
(écart : 1 à 96 ans) ; 54% des malades nés à l'étranger ont entre 15 et 34 ans alors que seulement
22,4% des malades nés en France appartiennent à
cette tranche d'âge (P<0,001). Les hommes
représentent 80,5% des malades nés à l'étranger et
seulement 67,8% des malades nés en France
(P<0,001).
La majorité des tuberculeux, 52,2%, ont été
hospitalisés dans le Service de Pneumologie. La
Tableau 1 Description des caractéristiques des malades,
1972-1996
Caractéristiques
Total
Séropositif pour le VIH
Pays de naissance
France
Hors de France
Inconnu
Age (années)
0-14
15-64
65
Inconnu
Sexe
Masculin
Féminin
Inconnu
Service d’hospitalisation
Pneumologie
Maladies infectieuses
Chirurgie
Autres
Localisation de la tuberculose
Pulmonaire
Extra-pulmonaire
Pulmonaire et extra-pulmonaire
Antécédent de traitement
Jamais traité
Déjà traité
Inconnu
Total
n
(%)
4549
(100)
315
(6.9)
2285
1983
281
(50.2)
(43.6)
(6.2)
21
3557
641
330
(0.5)
(78.2)
(14.1)
(7.3)
3330
1194
25
(73.2)
(26.2)
(0.6)
2376
391
454
1328
(52.2)
(8.6)
(10.0)
(29.2)
3440
802
307
(75.6)
(17.6)
(6.8)
3454
830
265
(75.9)
(18.3)
(5.8)
VIH = virus de l’immunodéficience humaine
4
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
répartition des autres malades est de 29,2% dans
les autres services de médecine, 10% en chirurgie
et 8,6% dans le Service des Maladies Infectieuses.
La proportion des malades hospitalisés dans le
Service des Maladies Infectieuses a augmenté de
5% avant 1984 à 23% en 1996 principalement en
raison de l'épidémie de VIH ; en effet, parmi les
391 malades hospitalisés dans le Service des
Maladies Infectieuses, 48,6% étaient séropositifs
pour le VIH contre seulement 26,5% de ceux
hospitalisés en pneumologie (P<0,001).
Données cliniques
La majorité des malades, 75,6%, ont une tuberculose pulmonaire isolée, 17,6% une tuberculose
extra-pulmonaire et 6,8% une tuberculose
pulmonaire et extra-pulmonaire (tableau 1). La
tuberculose pulmonaire isolée est plus fréquente
chez les malades séronégatifs pour le VIH que
chez ceux qui sont séropositifs (76,8% vs 59,7% ;
P<0,001) alors que la tuberculose pulmonaire et
extra-pulmonaire est plus fréquente chez les
malades séropositifs pour le VIH que chez les
autres malades (23,1% vs 5,5% ; P<0,001).
Les prélèvements extrapulmonaires à culture
positive sont de 1162 pour 1109 malades. Les plus
fréquents sont urinaires (n=398, 34,2%),
ganglionnaires cervicaux (n=297, 25,6%) et osseux
(n=273, 23,5%). Les autres sont neurologiques
(n=78, 6,7%), digestifs (n=76, 6,5%), péricardiques (n=25, 2,2%) et sanguins (n=15, 1,3%).
Des prélèvements digestifs positifs ont été
observées chez 15,4% des malades séropositifs
pour le VIH et 5,3% des autres malades (P<0,001).
Les bactériémies ont été observées chez 14 (9,8%)
des malades séropositifs pour le VIH et un seul
(0,2%) des autres malades (P<0,001). Ce dernier
était un transplanté rénal et avait une pancytopénie.
Les localisations ostéo-articulaires ont été plus
fréquentes chez les malades séronégatifs pour le
VIH que chez les malades séropositifs (25,9% vs
6,3% ; P<0,001).
La majorité des malades, 75,9%, n'ont aucun
antécédent de traitement antituberculeux, 18,3%
ont déjà été traités et pour 5,8% des malades les
antécédents de traitement sont inconnus (tableau
1). La tuberculose pulmonaire isolée est plus
fréquente chez les malades ayant déjà été traités
que chez les malades sans antécédent de traitement
(80,5% vs 74,6% ; P<0,001). Il n'y a pas d'association significative entre les antécédents de
traitement antituberculeux et le statut VIH.
Données du laboratoire
Le nombre de prélèvements reçus chaque année au
laboratoire pour recherche de mycobactéries est
passé de 13.069 en 1978 à 20.372 en 1995, puis est
descendu à 17.170 en 1996. La proportion de
prélèvements positifs en culture est passée de 6,5%
en 1978 à 3,1% en 1984, puis est restée
relativement stable, autour de 2,1% à 3,1%, entre
1984 et 1996.
Parmi les 4549 malades, 1765 (38,8%) ont eu
au moins un prélèvement positif à l'examen
microscopique. Les prélèvements d'origine
pulmonaire ont été plus fréquement positifs à
l'examen microscopique que les prélèvements
d'origine extrapulmonaire (43,7% de 3747 vs.
13,8% de 1109 ; P<0,001). Comme le montre le
tableau 2, les prélèvements d'origine extrapulmonaire des malades séropositifs pour le VIH
ont été plus fréquemment positifs à l'examen
microscopique que ceux des autres malades
(22,8% vs. 12,6% ; P=0,002). En revanche, les
prélèvements respiratoires des malades séropositifs
pour le VIH n'ont pas été plus fréquemment
positifs à l'examen microscopique que ceux des
autres malades (43,3% vs. 43,7% ; P=0,002).
La culture a donné plus de 100 CFU sur milieu
de LJ pour 41% de l'ensemble des prélèvements.
Elle a toutefois donné plus de 100 CFU pour
86,3% des prélèvements positifs à l'examen
microscopique et pour seulement 15,4% des
prélèvements négatifs à l'examen microscopique
(P<0,001). La proportion de prélèvements
d'origine respiratoire ayant 100 CFU a été de
41,9% chez les malades séropositifs pour le VIH et
de 47,0% chez les autres malades (P=0,13). La
proportion de prélèvements d'origine extrarespiratoire ayant 100 CFU a été statistiquement
plus élevée chez les malades séropositifs pour le
VIH que chez les autres malades (32,7% vs. 24,9%
; P=0,02).
Parmi les 4549 souches de bacille tuberculeux
isolées, 4454 (97,9%) appartiennent à l'espèce M.
tuberculosis, 84 (1,9%) à l'espèce M. africanum et
10 (0,2%) à l'espèce M. bovis. Bien que 74% des
souches de M. africanum aient été isolées de
malades nés en Afrique sub-saharienne, 93,4% des
malades nés dans cette partie du monde avaient
une tuberculose à M. tuberculosis. Parmi les 10
souches de M. bovis, 5 ont été isolées de
prélèvements urinaires, trois d'un prélèvement
ganglionnaire, une d'un prélèvement respiratoire et
Tableau 2 Résultat de l'examen microscopique selon la
localisation de la tuberculose et le statut VIH
Localisation
Pulmonaire
Extrapulmonaire
VIH positif
VIH négatif
Total
Total
Total
Total
n (%)
M+
n (%)
M+
261 (100) 113 (43,3) 3486 (100) 1523 (43,7)
127 (100) 29 (22,8)
982 (100)
124 (12,6)*
M+ = examen microscopique positif
* P=0,002 - comparaison avec les malades VIH positifs
25 ans de tuberculose dans un hôpital français
5
Tableau 3 Résistance de M. tuberculosis aux antibiotiques selon le statut HIV et le pays de naissance chez les malades ayant des
antécédents de traitement
Résultats des tests
de sensibilité
Nombre total de souches
Sensible à tout
Résistance à au moins
- SM
- INH
- RMP
- EMB
Mono-résistance:
- SM seul
- INH seul
- RMP seul
- EMB seul
Multirésistance INH+RMP
Résistance à INH+SM
Total
No. (%)
818 (100)
660 (80.7)
158 (19.3)
100 (12.2)
116 (14.2)
72 (8.8)
34 (4.2)
Statut VIH
Négatif
Positif
No. (%)
No. (%)
777 (100)
41(100)
634 (81.6)
26 (63.4)
143 (18.4)
15 (36.6) ‡
92 (11.8)
8 (19.5)
109 (14.0)
7 (17.1)
63 (8.1)
9 (21.9) ‡
32 (4.1)
2 (4.9)
Pays de naissance*
France
Autre
No. (%)
No. (%)
480 (100)
337 (100)
404 (84.2)
255 (75.7)
76 (15.8)
82 (24.3) ‡
42 (8.7)
58 (17.2) ‡
55 (11.5)
61 (18.1) ‡
38 (7.9)
34 (10.1)
13 (2.7)
21 (6.2) †
27 (3.3)
19 (2.3)
8 (1.0)
61 (7.5)
31 (3.8)
24 (3.1)
18 (2.3)
4 (0.5)
56 (7.2)
30 (3.9)
11 (2.3)
10 (2.1)
6 (1.3)
29 (6.0)
13 (2.7)
3 (7.3)
1 (2.4)
4 (9.8) ‡
5 (12.2)
1 (2.4)
16 (4.7)
9 (2.7)
2 (0.6)
32 (9.5)
18 (5.3)
SM = streptomycine ; INH = isoniazide ; RMP = rifampicine ; EMB = éthambutol.
* Le pays de naissance était inconnu pour un malade
†
P<0.05, and ‡ P<0.01 en comparant à la catégorie de référence (malades VIH-négatifs ou nés en France)
une, simultanément d'un prélèvement respiratoire
et d'un prélèvement de langue.
Sensibilité aux antibiotiques
Les résultats des antibiogrammes sont disponibles
pour 4445 souches (97,7%) : 3391 isolées chez des
malades jamais traités, 818 chez des malades déjà
traités et 246 chez des malades aux antécédents de
traitement inconnus. Les antibiogrammes n'ont pas
été faits pour les 94 souches restantes principalement en raison du décès des malades avant
l'isolement de la souche.
Sensibilité aux antibiotiques des souches isolées
chez les cas déjà traités
Parmi les 818 souches isolées des malades déjà
traités, 80,7% sont sensibles à tous les
antibiotiques testés et 19,3% résistantes à au moins
un antibiotique (tableau 3). La résistance l'INH est
présente chez 14,2% des souches et la CMI de
l'INH est 1 mg/l pour 74% d'entre elles. La
résistance à l'association INH et RMP
(multirésistance, MDR) a été observée pour 61
(7,5%) souches. Parmi celles ci, 11 sont également
résistantes à SM, 4 à EMB et 26 à ces deux
antibiotiques.
Les souches résistantes à au moins un
antibiotique sont plus fréquemment observées chez
les malades séropositifs pour le VIH,
principalement en raison d'une résistante plus
fréquente à la RMP (tableau 3). La résistance
isolée à la RMP a été observée chez 8 souches dont
Tableau 4 Résistance de M. tuberculosis aux antibiotiques selon le statut HIV et le pays de naissance chez les
malades sans antécédents de traitement
Résultats des tests
de sensibilité
Nombre total de souches
Sensible à tout
Résistance à au moins
- SM
- INH
- RMP
- EMB
Mono-résistance:
- SM seul
- INH seul
- RMP seul
- EMB seul
Multirésistance INH+RMP
Résistance à INH+SM
Total
No. (%)
3391 (100)
3169 (93.5)
222 (6.5)
172 (5.1)
110 (3.2)
8 (0.2)
6 (0.2)
Statut VIH
Négatif
No. (%)
3130 (100)
2942 (94.0)
188 (6.0)
147 (4.7)
93 (3.0)
4 (0.1)
4 (0.1)
Positif
No. (%)
261 (100)
227 (87.0)
34 (13.0) ‡
25 (9.6) ‡
17 (6.5) ‡
4 (1.5) ‡
2 (0.8)
Pays de naissance*
France
Autres
No. (%)
No. (%)
1761 (100)
1621 (100)
1676 (95.2)
1485 (91.6)
85 (4.8)
136 (8.4) ‡
69 (3.9)
102 (6.3) ‡
39 (2.2)
70 (4.3) ‡
6 (0.3)
2 (0.1)
3 (0.2)
3 (0.2)
97 (2.9)
34 (1.0)
3 (0.1)
5 (0.1)
59 (1.7)
85 (2.7)
30 (1.0)
1 (0.03)
3 (0.06)
48 (1.5)
12 (4.6)
4 (1.5)
2 (0.8) †
2 (0.8) †
11 (4.2) ‡
41 (2.3)
11 (0.6)
2 (0.1)
4 (0.2)
21 (1.2)
56 (3.5) †
23 (1.4) †
1 (0.06)
1 (0.06)
37 (2.3) †
SM = streptomycine ; INH = isoniazide ; RMP = rifampicine ; EMB = éthambutol.
* Le pays de naissance était inconnu pour 9 malades
†
P<0.05, and ‡ P<0.01 en comparant à la catégorie de référence (malades HIV-négatifs ou nés en France)
6
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
quatre provenaient de malades séropositifs pour le
VIH, trois d'entre eux connus pour avoir suivi un
traitement antituberculeux de manière irrégulière.
Parmi les quatre autres malades séronégatifs pour
le VIH, un était sans domicile fixe, un avait reçu
des traitements antituberculeux à de nombreuses
reprises, un avait été traité par RMP en
monothérapie et le dernier ne résidait pas en
France. Les souches résistantes à l'INH, à l'EMB et
à la SM sont significativement plus fréquentes
chez les malades nés hors de France que chez les
malades nés en France. Les souches résistantes à
l'association INH+SM ou INH+RMP sont
également plus fréquentes chez les malades nés
hors de France mais la différence n'est pas
significative (P=0,08 et P=0,09).
Les taux annuels de résistance ne sont pas restés
stables pendant les 25 années de l'étude. On a
observé une augmentation de la fréquence de la
résistance à au moins un antibiotique entre 1972 à
1996 (9,3% vs 40,0% ; P<0,01 ² de tendance).
Cette augmentation est principalement la conséquence d'une augmentation de la fréquence de la
résistance chez les malades nés hors de France.
Sensibilité aux antibiotiques des souches isolées
chez les nouveaux cas
Parmi les 3391 souches isolées de malades n'ayant
jamais été traités auparavant, 93,5% sont sensibles
à tous les antibiotiques testés et 6,5% résistantes à
au moins un antibiotique (tableau 4). Parmi ces
dernières, 172 (77,5%) sont résistantes à au moins
la SM et plus de la moité d'entre elles (56,4%) sont
résistantes uniquement à la SM. La résistance à
l'INH est observée chez 108 (3,2%) souches, et la
CMI de l'INH est 1 mg/l pour 55% d'entre elles.
Ce pourcentage est significativement plus faible
que celui observé pour les souches résistantes à
INH isolées chez les malades déjà traités
(P=0,003). La résistance à la RMP est observée
chez huit (0,2%) souches dont trois résistantes
uniquement à la RMP et cinq à l'association
INH+RMP. Parmi les trois souches ayant une
résistance isolées à la RMP, la première provenait
d'un malade né en France séropositif pour le VIH,
la deuxième d'un malade africain séropositif pour
le VIH et la troisième d'une aide-soignante née en
France et séronégative pour le VIH. Trois des cinq
souches multirésistantes ont été isolées chez des
malades nés en France séropositifs pour le VIH
dont deux avaient acquis la souche à l'hôpital. Les
deux dernières souches ont été isolées de malades
séronégatifs pour le VIH dont un était né en France
et l'autre à l'étranger. La résistance à l'INH, la RMP
ou la SM est plus fréquente chez les malades
séropositifs pour le VIH. La résistance à la SM,
l'INH ou SM+INH est plus fréquente chez les
malades nés hors de France (tableau 4).
Entre 1972 et 1996, on a observé un accroissement de la proportion de souches résistantes à au
moins un antibiotique (6,1% à 13,3% ; P<0,001), à
la SM (6,1% à 8,4% ; P<0,001), à l'INH (3,9% à
9,6% ; P<0,001) et à l'association SM+INH (1,7%
à 6,0% ; P<0,001). L'augmentation de la fréquence
de la résistance chez les malades nés hors de
France et la résistance à la RMP chez les malades
séropositifs pour le VIH sont à l'origine de
l'accroissement de la résistance.
DISCUSSION
La présente étude conduite dans un grand hôpital
universitaire parisien, a tout d'abord mis en
évidence une baisse régulière du nombre de
malades hospitalisés pour tuberculose depuis le
début des années 70 jusqu'en 1983. Ultérieurement, le nombre de tuberculeux hospitalisés est
resté stable. Elle a également mis en évidence
l'augmentation régulière du nombre de tuberculeux
séropositifs pour le VIH ainsi que l'augmentation
de la proportion de malades nés à l'étranger. Ces
augmentations ont eu un impact sur la fréquence de
la résistance aux antibiotiques car la résistance
globale aux antibiotiques est plus fréquente chez
les sujets nés hors de France que chez ceux nés en
France, et la résistance à la RMP est étroitement
associée à la coinfection par le VIH. Elles ont également eu un impact sur les résultats des examens
microbiologiques puisque les localisations extrarespiratoires des malades tuberculeux séropositifs
pour le VIH sont plus souvent positives à l'examen
microscopique et plus riches en nombre de colonies que celles des malades tuberculeux séronégatifs pour le VIH. De même, les bactériémies à M.
tuberculosis sont presque exclusivement associées
à une coinfection par le VIH.
Le ralentissement du déclin du nombre de cas
de tuberculose après 1983 est similaire a celui
observé dans le cadre de la Déclaration Obligatoire
en France,11 aux USA,12,13 au Japon,14 et dans les
autres pays Européens.3 Plusieurs faits peuvent
expliquer le relatif excès de cas par rapport au
nombre de cas attendus si le déclin avait continué
comme avant 1983. A l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière, près d'un tiers des cas observés en excès sont
séropositifs pour le VIH. Cette proportion est du
même ordre de grandeur que celle observée à
l'échelle nationale en France,15 aux Etats-Unis,4,6
ainsi que dans d'autres régions du monde.1,14 Les
deux tiers restants peuvent être attribués à une
augmentation de la proportion de tuberculeux nés à
l'étranger, ou appartenant à des groupes à risque
comme les toxicomanes et les personnes sans
25 ans de tuberculose dans un hôpital français
domicile fixe. L'augmentation de la proportion de
malades nés à l'étranger a été particulièrement
évoquée pour expliquer l'excès de cas de tuberculose enregistrés par le système de Déclaration
Obligatoire en France, en Europe5,16 et aux EtatsUnis.17 Une meilleure déclaration des cas au
système de surveillance a également été avancée.11
La diminution du nombre de tuberculeux
hospitalisés pendant les 25 années de l'étude n'est
pas secondaire à une diminution du nombre total
d'admissions à l'hôpital. Il n'y a pas eu, non plus,
de diminution du nombre des prélèvements
envoyés au laboratoire pour la recherche de
mycobactéries ni du nombre total de prélèvements
positifs en culture. Toutefois, il y a eu une diminution du nombre d'isolats de M. tuberculosis et une
augmentation du nombre d'isolats de mycobactéries atypiques (MA) entraînant une diminution du
ratio M. tuberculosis / MA de 3,1 en 1978 à 1,1 en
1996.18
Ainsi qu'observé dans toutes les études, les
malades séropositifs pour le VIH ont eu plus
fréquemment que les autres une localisation extrarespiratoire associée à une localisation respiratoire
de la tuberculose. Les prélèvements provenant de
ces localisations extra-respiratoires ont été plus
fréquemment positifs à l'examen microscopique et
ont donné des cultures plus riches en colonies que
ceux provenant des malades non coinfectés par le
VIH. Ces constatations suggèrent qu'au sein des
lésions extra-respiratoires traditionnellement paucibacillaires, la croissance de M. tuberculosis a été
favorisée par l'immunodépression. Cette suggestion est renforcée la réaction granulomateuse de
faible degré observée chez les malades séropositifs
pour le VIH.19,20 En revanche et comme déjà
rapporté dans la littérature,21,22 la proportion de
malades ayant des expectorations positives à
l'examen microscopique a été similaire chez ceux
coinfectés et ceux non coinfectés par le VIH. Les
prélèvements d'origine respiratoires ont été,
comme prévu, plus souvent positifs à l'examen
microscopique et ont donné des cultures plus
riches en colonies que ceux d'origine extrarespiratoire. De plus, il y a eu une bonne corrélation entre l'examen microscopique et la richesse de
la culture.
Comme dans d'autres pays d'Europe, la
résistance aux antibiotiques a été plus fréquente
chez les malades nés à l'étranger et ayant déjà été
traités.23-26 Chez eux, les taux de résistance plus
élevés à la SM et l'INH, 17,2% et 18,1%
respectivement, est probablement secondaire à
l'utilisation depuis de nombreuses années de
l'association de SM+INH comme traitement
standard de la tuberculose dans les pays en voie de
dévelopement.
7
La coinfection par le VIH n'est pas un facteur
associé à un risque plus élevé de résistance à la SM
ou l'INH. En revanche, la résistance à la RMP est
significativement plus fréquente chez les malades
séropositifs pour le VIH mais pas plus
fréquemment chez les malades nés à l'étranger que
chez les malades nés en France. La résistance
isolés à la RMP, qui est étroitement liée à la
coinfection par le VIH, est préoccupante car les
facteurs favorisant la sélection de souche monorésistantes à la RMP ne sont pas complètement
élucidés.27-29 Parmi ceux-ci, on peut citer la non
adhésion au traitement, un traitement prophylactique antérieur des infections généralisées à M.
avium complex par la rifabutine, ou des interactions médicamenteuses chez les malades
séropositifs pour le VIH.
Chez les nouveaux cas, la fréquence de la
résistance à au moins un antibiotique (6,5%) entre
les années 1972 et 1996 est plus basse que celle
observée en France dans les années 1962-1970
(9,7-10,1%) par le Centre de Recherche sur la
Résistance Primaire.30 Pendant cette période, la
résistance primaire à la SM était celle qui était la
plus fréquemment observée (7,4-7,9%). Dans la
présente étude, la résistance à la SM est encore la
plus fréquente (5,1%) alors que la SM n'est plus un
antibiotique de première ligne dans le traitement de
la tuberculose depuis plus de 20 ans. Chez les
nouveaux cas nés en France, le taux de résistance à
la SM, bien que de 3,9% seulement reste le plus
élevé. Il résulte probablement des monothérapies
de la tuberculose par la SM dans les années 40 et
50, qui ont créé un immense réservoir de souches
résistantes dans la communauté. De plus, les
souches résistantes à la SM gardent leur entière
virulence et se transmettent avec la même facilité
que les souches sensibles. Du taux élevé de
résistance chez les nouveaux cas, on peut déduire
qu'un certain nombre de souches résistante à la SM
chez les malades déjà traités auparavant sont en
fait des souches résistantes « primaires », en
particulier lorsque celles-ci sont résistantes
uniquement à SM ou à SM+INH. A l'opposé, le
taux élevé de résistance à la SM chez les nouveaux
cas nés hors de France est probablement liée à
l'utilisation encore fréquente de la SM dans les
traitements de première ligne et à un taux élevé
d'échecs thérapeutiques dans les pays en
développement.
La fréquence de la résistance à l'INH (3,2%)
chez les nouveaux cas vient en deuxième position
après la résistance à la SM et est restée stable
pendant les 25 années de l'étude. Dans les années
60, la résistance à l'INH était d'environ 4,4% en
France.30 L'INH étant un composant indispensable
de tous les traitements de première ligne de la
8
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
tuberculose et ayant été utilisé de façon beaucoup
plus extensive que la SM, on se serait attendu à
une augmentation progressive de la résistance à
l'INH chez les malades jamais traités. En fait, cette
résistance n'a pas augmenté au cours des années
chez les malades nés en France, et pourrait même
avoir légèrement diminuée. La standardisation et
l'efficacité du traitement moderne de courte durée
sont certainement parmi les raisons qui expliquent
cette situation favorable. Une autre explication
pourrait être la diminution de virulence des
souches résistantes à l'INH, comme démontré chez
le cobaye,32 et récemment confirmé par l'utilisation
de transformants de M.tuberculosis délétés dans le
gène katG
. 33 Il est intéressant de constater que la
proportion de souches avec un niveau élevé de
résistance à l'INH (CMI
1 mg/l) est
significativement inférieure chez les souches
isolées chez les nouveaux cas (55%) que chez les
cas déjà traités (75%). Cette constatation suggère
qu'une proportion notable de souches à haut niveau
de résistance à INH n'a pas contribué à de
nouveaux cas de tuberculose chez les malades
immunocompétents.34
Bien qu'à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière, la
résistance à la RMP ait été observée durant ces 25
dernières années chez seulement sept nouveaux cas
de tuberculose, deux de ces cas étaient des
infections nosocomiales contractées il y a plus de
cinq ans. Dans les deux cas, le malade était
séropositif le VIH. Suite à ces deux cas, et en
raison des nombreux rapports de contamination
croisée de tuberculose multirésistante,35-38 des
mesures de prévention de la tuberculose nosocomiale comprenant en particulier l'interdiction
d'hospitaliser dans le même Service des malades
séropositifs pour le VIH et des tuberculeux, ont été
mises en oeuvre dans notre hôpital.37,38 Depuis
aucun nouveau cas de tuberculose multirésistante
nosocomiale n'a été diagnostiqué dans notre
hôpital.
En conclusion l'épidémiologie de la tuberculose
à culture positive dans notre hôpital a été parallèle
à celle observée dans les pays industrialisés au
cours des 25 dernières années : diminution du
nombre de cas, augmentation de la proportion de
malades séropositifs pour le VIH et de malades nés
à l'étranger.
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