Le choix de dormir : Distinction entre les interventions pour l

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Le choix de dormir :
Distinction entre les
interventions pour l’insomnie –
Regard sur les hypnotiques
non benzodiazépiniques
Louis T. van Zyl, M.B., Ch.B., M.Med, FRCPC
Professeur de psychiatrie (émérite), Université Queen’s
Cofondateur et premier président,
Académie canadienne de médecine psychosomatique
Consultant en médecine du sommeil, en médecine
comportementale du sommeil et en psychiatrie médicale
Sleep & Alertness Clinic et Youthdale Child & Adolescent
Sleep Centre
Toronto, ON
Dora Zalai, M.D.
Doctorante en psychologie clinique
Université Ryerson
Toronto, ON
L
’insomnie se résume principalement par une insatisfaction
à l’endroit de la quantité ou de la qualité du sommeil, associée à des difficultés d’endormissement ou de maintien du
sommeil ou à des réveils précoces (pour la liste complète des
critères diagnostiques proposés par le DSM-V, voir Tableau 1 à
la page 59)1. Il faut savoir que l’insomnie revêt plusieurs visages : elle survient parfois isolément ou accompagne certaines
comorbidités (p. ex. dépression majeure); elle peut également
être situationnelle, persistante ou récurrente1.
Pour l’instant, aucune donnée épidémiologique canadienne
ne repose sur les nouveaux critères diagnostiques du DSM-V
publiés en 2013; toutefois, des recherches antérieures montrent
que l’insomnie est très prévalente au pays. En effet, les résultats
d’un sondage téléphonique réalisé en 2007 ont montré que
13 % des adultes canadiens avaient présenté au moins un symptôme d’insomnie trois nuits ou plus par semaine pendant une
durée d’au moins un mois, ces symptômes ayant été accompagnés de détresse ou de perturbations du fonctionnement
diurne2. Des données antérieures, tirées de l’Enquête sur la
santé dans les collectivités canadiennes (ESCC) de 2002
(n ≈ 37 000), appuient cette estimation. La prévalence de
l’insomnie chez les personnes de 15 ans ou plus de la base de
données de l’ESCC se situait à 13,4 %3.
Sheila Venkatarangam Jacob, M.D., FRCPC
Pédo-pneumologue
Membre de l’American Board of Sleep Medicine
Associée au Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine
Montréal, QC
Colin Shapiro, M.B., B.Ch., Ph.D., FRCPC
Professeur de psychiatrie et d’ophtalmologie,
Université de Toronto
Directeur, Sleep & Alertness Clinic et
Sleep Research Laboratory
Toronto Western Hospital
Directeur, Youthdale Child & Adolescent Sleep Clinic
Toronto, ON
L’insomnie exerce un vaste impact sur la qualité de vie des
patients et pèse lourd sur notre système de soins de santé. Étant
donné ce fardeau imposé par l’insomnie sur les personnes et sur
la société, on ne saurait sous-estimer l’importance d’un traitement optimal. La présente synthèse fait le point sur l’impact de
l’insomnie et donne un aperçu des options thérapeutiques
fondées sur des preuves, tant non pharmacologiques que
pharmacologiques pour son traitement. Il faut garder à l’esprit
que pour de nombreux patients, l’insomnie est un problème
chronique. Compte tenu de la nécessité d’un traitement à long
terme chez ces patients, l’innocuité et la tolérabilité revêtent
une importance particulière au moment de choisir un agent
thérapeutique. Un rapport des Centres pour le contrôle et la
prévention des maladies publié en août 2013 rappelle que 5 %
des femmes et 3 % des hommes de plus de 20 ans avaient utilisé des hypnotiques au cours du dernier mois; ces chiffres sont
plus élevés chez les gens qui dorment peu (< 5 heures) et beaucoup (> 9 heures). À elles seules, ces statistiques rappellent
l’importance pour les médecins de bien connaître les différentes options envisageables au moment de prescrire des
hypnotiques. Les nouveaux agents non benzodiazépiniques, le
zolpidem, le zaleplon et la zopiclone sont associés à un profil
bénéfices:risques favorable et sont actuellement recommandés
Clinicien plus • novembre/décembre 2013 49
Distinction entre les interventions pour l’insomnie
en pharmacothérapie initiale pour l’insomnie. Dans cet article, on
explorera les similitudes et les différences entre le zolpidem et la
zopiclone aux plans de leur pharmacologie, de leur efficacité et de
leur innocuité. Le troisième agent, le zaleplon, s’est révélé être
une option efficace et sécuritaire comme hypnotique non benzodiazépinique34,35, mais comme il n’est pas largement accessible,
nous n’en parlerons pas en détail ici.
Impact de l’insomnie
L’insomnie a été associée à plusieurs effets négatifs sur les
patients, en plus d’imposer un fardeau substantiel au système de
soins de santé.
L
travail. Selon une étude canadienne (n = 953 adultes de la
province de Québec), les individus qui font de l’insomnie ont été
cinq fois plus susceptibles que les bons dormeurs de présenter une
baisse de leur productivité et deux fois plus susceptibles de s’absenter du travail10. Cet effet sur la productivité représente une part
substantielle de l’impact financier de l’insomnie. À cet égard, une
analyse des données tirées du même groupe québécois a montré
que le coût annuel total de l’insomnie dans la province s’élève à
6,6 milliards de dollars11. Environ les trois quarts (5 milliards) de
cette somme étaient rattachés à la perte de productivité. En
revanche, les coûts du traitement par médicaments d’ordonnance
(118 millions de dollars) n’ont représenté qu’environ le quart d’un
pour cent du coût total estimé de l’insomnie. Le prix des divers
médicaments utilisés pour traiter l’insomnie varie considérablement d’un agent à l’autre et, dans certains cas, d’une province à
l’autre. La zopiclone, par exemple, peut coûter de 0,22 $ (prix
générique le plus bas) à 1,33 $ par comprimé (Imovane®). Le
zolpidem (Sublinox®) coûte 1,32 $ par comprimé. Les benzodiazépines coûtent beaucoup moins cher, soit entre 0,04 $ et 0,29 $
par comprimé.
Le coût relativement bas du médicament utilisé pour traiter
l’insomnie comparativement au fardeau très substantiel associé à
la perte de productivité confirme l’importance de traiter efficacement ce problème de santé. À l’heure actuelle, on dispose de deux
modalités fondées sur des preuves pour le traitement de l’insomnie chronique : les agonistes des récepteurs des benzodiazépines
et la thérapie cognitivo-comportementale (TCC). Ces approches
sont décrites plus en détail ci-dessous.
’insomnie exerce un vaste
impact sur la qualité de vie
des patients et pèse lourd
sur notre système de soins
de santé. Étant donné ce
fardeau imposé par
l’insomnie sur les personnes
et sur la société, on ne
Thérapie cognitivosaurait sous-estimer
comportementale pour l’insomnie
l’importance d’un
Le traitement recommandé d’emblée pour l’insomnie chronique
. Pour le traitement de l’insomnie, la TCC est de
est la TCC
traitement optimal.
courte durée (en général de quatre à six séances), axée sur un
14-15
À l’échelle du patient, l’insomnie engendre des problèmes
cliniquement significatifs au plan de la cognition, de l’humeur, du
fonctionnement social et professionnel (p. ex. réduction de la
productivité, absentéisme fréquent)4,5. En outre, les gens qui
souffrent d’insomnie sont plus susceptibles de présenter des
comorbidités psychologiques et physiques qui peuvent exacerber
l’insomnie, formant ainsi un cercle vicieux4,6-8.
L’impact global de l’insomnie sur la qualité de vie liée à la
santé (QVLS) est substantiel et se compare à l’impact de l’insuffisance cardiaque et de la dépression majeure sur la QVLS9.
L’impact sociétal de l’insomnie est une autre raison clé d’appliquer un traitement optimal. Comme on le mentionnait plus
haut, les patients insomniaques peuvent être moins productifs au
50 Clinicien plus • novembre/décembre 2013
objectif qui cible spécifiquement les facteurs en cause dans la
perpétuation de l’insomnie chronique. Selon le modèle stressdiathèse, les processus qui perpétuent l’insomnie chronique sont
différents de ceux qui la déclenchent16. En d’autres termes, l’insomnie chronique est un problème perpétué par des mécanismes
cognitifs et adaptatifs spécifiques au sommeil et indépendants des
stresseurs médicaux, sociaux ou personnels qui déclenchent ou
accompagnent le problème d’insomnie.
Ce sont habituellement des spécialistes de la médecine comportementale du sommeil qui prodiguent la TCC. Toutefois, un
personnel infirmier supervisé et dûment formé peut aussi offrir un
traitement standard efficace à des groupes; et un protocole de
TCC de deux séances s’est révélé efficace en soins primaires17,18.
La diffusion des connaissances devient un enjeu prioritaire,
compte tenu du faible nombre de thérapeutes spécialisés et de la
forte demande19. Au moyen d’un modèle des soins progressifs, les
modalités d’auto-traitement (p. ex. sites Web) offrent aux patients
une approche pour débuter20.
La TCC est très efficace, que l’insomnie soit isolée ou qu’elle
accompagne d’autres maladies physiques ou psychiatriques21-29.
C’est une approche sécuritaire et efficace chez les adultes plus
âgés30,31. La TCC est le seul traitement fondé sur des preuves
pour l’insomnie chronique qui produit des effets durables32; on
peut la proposer en association avec des médicaments ou l’utiliser pour sevrer les patients de leurs hypnotiques33,34.
En résumé, la TCC cible les facteurs de perpétuation de
l’insomnie chronique et c’est le traitement à privilégier pour
l’insomnie chronique en raison de son innocuité et de son efficacité, à court comme à long terme. L’accès à ce traitement est
primordial.
Traitement pharmacologique de
l’insomnie
Même s’il existe de nombreuses options pharmacothérapeutiques
différentes pour le traitement de l’insomnie, on préférera les
hypnotiques non benzodiazépiniques (ou agents « Z », pour zolpidem, zopiclone et zalepon), dont les avantages par rapport aux
anciennes benzodiazépines ont été démontrés35. On se penche
plus loin sur ces « agents Z ». Plusieurs autres médicaments ont
été utilisés pour traiter l’insomnie, même si dans leur cas, il ne
s’agit pas d’une indication officielle.
Trazodone. Antidépresseur léger, la trazodone s’est révélée
capable d’augmenter la durée totale du sommeil chez les patients
qui souffrent de dépression majeure36. On ne dispose d’aucune
preuve solide quant à l’efficacité de cet agent dans le traitement
de l’insomnie chez les patients qui ne souffrent pas de dépression
majeure comorbide. L’observation des modes de prescription,
toutefois, donne à penser que cet agent a souvent été prescrit à
cette fin36. En plus de l’absence de données d’efficacité, on note
aussi des risques potentiels associés aux effets indésirables de la
trazodone, notamment, priapisme, hypotension orthostatique et
induction d’arythmies cardiaques; ces effets secondaires peuvent
survenir avec des doses faibles ou avec les doses recommandées
de trazodone36. Compte tenu de sa longue demi-vie, la trazodone
donne lieu à un degré élevé d’effets résiduels le lendemain (p. ex.
somnolence), même si les doses sont faibles36. Il existe des traitements éprouvés et efficaces pour le traitement de l’insomnie;
aucun argument convaincant n’appuie l’utilisation de la trazodone
pour cette indication.
Antipsychotiques atypiques. Comme ce fut le cas avec la trazodone, les effets bienfaisants sur les paramètres du sommeil
observés avec les antipsychotiques atypiques chez les patients
souffrant de troubles psychiatriques (p. ex. schizophrénie, trouble
bipolaire) ont mené à leur utilisation (p. ex. quétiapine) pour
l’indication officieuse de l’insomnie37. Une revue des utilisations
officieuses des antipsychotiques publiée en 2012 a révélé des
données non concluantes en ce qui a trait à leur administration
dans les cas d’insomnie38. On dispose toutefois de certaines données (analyses prospectives, études rétrospectives et rapports de
cas) sur la quétiapine à faible dose. Ces données donnent à penser
qu’elle exercerait un effet bénéfique sur les paramètres du sommeil. Mais même à faible dose, la quétiapine est associée à des
risques d’effets secondaires dont l’hépatotoxicité fatale, le syn-
L
e coût relativement bas du
médicament utilisé pour
traiter l’insomnie
comparativement au
fardeau très substantiel
associé à la perte de
productivité confirme
l’importance de traiter
efficacement ce problème
de santé. À l’heure actuelle,
on dispose de deux
modalités fondées sur des
preuves pour le traitement
de l’insomnie chronique : les
agonistes des récepteurs
des benzodiazépines et la
thérapie cognitivocomportementale (TCC).
drome des jambes sans repos, l’acathisie et le gain pondéral37. Les
auteurs émettent également une mise en garde, en ce sens que le
traitement par quétiapine, même s’il est administré à doses
faibles, peut également entraîner une atteinte résiduelle le lendemain (p. ex. somnolence)37.
Tableau 3
Distribution et effet fonctionnel des sous-unités alpha du récepteur GABA-A46
Sous-unité
Distribution régionale
Rôle potentiel
Alpha-1
Toutes les régions du cerveau
Sédatif, anticonvulsivant, mémoire
Alpha-2
Cortex cérébral, hippocampe, amygdale, noyaux gris
centraux, hypothalamus, septum, prosencéphale basal
Commutateur veille/sommeil,
activité ÉÉG, anxiolytique
Alpha-3
Cortex cérébral, noyau thalamique réticulaire
Sommeil, anxiolytique, antidépresseur
Alpha-5
Cortex cérébral, hippocampe
Apprentissage et mémoire
La sous-unité alpha-1 est la sous-unité de récepteur GABA-A la plus commune et elle est largement distribuée dans tout le cerveau.
Doxépine. Cet agent est un antihistaminique qui bloque les
récepteurs H1; il est indiqué au Canada « pour le traitement et le
E
n résumé, la TCC cible les
facteurs de perpétuation de
l’insomnie chronique et
c’est le traitement à
privilégier pour l’insomnie
chronique en raison de son
innocuité et de son
efficacité, à court comme à
long terme. L’accès à ce
traitement est primordial.
soulagement des symptômes de l’insomnie caractérisés par des
réveils nocturnes fréquents et/ou le réveil précoce »39. La
doxépine n’est pas indiquée pour le traitement de l’insomnie
caractérisée par des difficultés d’endormissement.
Les preuves abondent quant à l’efficacité de la doxépine,
notamment depuis la conduite de plusieurs essais à répartition
aléatoire et contrôlés qui ont démontré une réduction du temps de
veille après l’endormissement, une augmentation de la durée
totale du sommeil et une amélioration de l’efficience du sommeil40. Il vaut mieux par contre s’abstenir de prendre cet agent
dans les trois heures d’un repas puisque les aliments nuisent à son
absorption. La demi-vie relativement longue de la molécule
(15 heures) signifie aussi que l’effet sédatif risque de perdurer le
lendemain. Les essais cliniques portant sur une dose de 6 mg de
doxépine ont fait état d’anomalies modestes du fonctionnement
psychomoteur dans l’heure qui suit le réveil; elles ont été évaluées
au moyen d’un test de substitution chiffres-symboles (ou DSST,
pour digit-symbol substitution test), d’un test de copie de symboles (ou SCT, pour symbol copying test) et d’une échelle
analogique visuelle [ÉAV] d’évaluation de la somnolence41-43.
Benzodiazépines. Comme nous l’avons mentionné plus haut,
ces agents plus anciens (p. ex. témazépam) ne sont plus privilégiés
comme traitements de première intention administrés d’emblée
pour l’insomnie17. Comparativement aux hypnotiques non benzodiazépiniques plus récents, les benzodiazépines donnent de moins
bons résultats à plusieurs points de vue : pharmacocinétique,
pharmacodynamie, efficacité, innocuité, tolérabilité, épuisement
de l’effet (tolérance), sevrage et risques de mésusage35. Parmi les
problèmes d’innocuité qui ont été signalés avec les benzodiazépines, mentionnons leurs effets sur l’architecture du sommeil et
sur la respiration17. L’administration des benzodiazépines pour
l’insomnie a en outre été associée à des cas de dissociation induite
par les médicaments selon certains rapports de cas44.
Hypnotiques non benzodiazépiniques : Similitudes et différences. Les « agents Z » actuellement sur le marché canadien sont
le zolpidem et la zopiclone. Au Canada, c’est la zopiclone qui est
l’agent le plus prescrit, tandis qu’ailleurs dans le monde, dans de
nombreux pays et notamment aux États-Unis, c’est le zolpidem,
10 000
Alpha-1
Alpha-2
Alpha-3
Alpha-5
9 800
1 000
800
600
Ki (nM)
Affinité décroissante
sous le nom d’Ambien®, qui jouit de la plus grande popularité. Le
zolpidem est disponible au Canada depuis son approbation en
2011. Le zolpidem et la zopiclone sont généralement préférés aux
benzodiazépines pour le traitement de l’insomnie35,45, mais ils
n’en sont pas pour autant identiques. Il existe plusieurs différences entre le zolpidem et la zopiclone au plan pharmacologique
(p. ex., pharmacocinétique, profil de liaison aux récepteurs), et
des distinctions cliniques ont été notées lors d’études de comparaison directe (sommaire des différences au Tableau 2 à la page
6046-53). De plus, un pourcentage plus élevé de patients traités par
zopiclone (39,9 %) se sont plaints de son goût amer, comparativement à 5,8 % des patients traités par zolpidem48.
400
200
50
40
30
M
ême s’il existe de
nombreuses options
pharmacothérapeutiques
différentes pour le
traitement de l’insomnie, on
préférera les hypnotiques
non benzodiazépiniques
(ou agents « Z », pour
zolpidem, zopiclone et
zalepon), dont les
avantages par rapport aux
anciennes benzodiazépines
ont été démontrés
Les preuves récentes indiquent que les hypnotiques qui modulent les récepteurs l’acide gamma-aminobutyrique de type A
(GABA-A) sont dotés d’affinités de liaison, de puissance et
d’efficacité différentes selon les différents sous-types de récepteurs, ce qui peut entraîner des effets pharmacodynamiques
distincts au plan spécifiquement fonctionnel (Tableau 3)46. En ce
qui a trait à leur mode d’action, le zolpidem et la zopiclone agissent en exerçant un effet modulateur sur les récepteurs GABAA46,49. Les effets sédatifs de ces molécules semblent fortement
médiés par leur activité au niveau de la sous-unité alpha-1 du
récepteur GABA-A, mais ne semblent pas agir seulement sur le
sommeil lui-même46,49. De tous les modulateurs des récepteurs
20
10
0
Zolpidem
Zopiclone
Lorazépam
Figure 1. Affinité du zolpidem, de la zopiclone et du lorazépam à
l’endroit des sous-unités GABA-A46, 49
GABA-A non benzodiazépiniques, le zolpidem a la plus forte
affinité à l’endroit de la sous-unité alpha-1, même si les autres
agents Z s’y fixent avec une affinité qui n’est que légèrement
moindre (Figure 1)46,49.
L’activité des récepteurs GABA-A renfermant les sous-unités
alpha-2 et alpha-3 améliorerait le sommeil physiologique et
pourrait aussi exercer des effets bienfaisants sur l’humeur. Le
zolpidem active les récepteurs alpha-2 et alpha-3, mais à des
concentrations bien plus élevées que les agents qui activent la
sous-unité alpha-1. L’affinité de la zopiclone à l’endroit des
sous-unités alpha-2 et -3 est nettement moindre que son affinité à
l’endroit de la sous-unité alpha-1.
Une activité au niveau de la sous-unité alpha-5 du récepteur
GABA-A est associée à un impact négatif sur l’apprentissage et la
mémoire. La zopiclone se lie au récepteur alpha-5 avec une
affinité relativement forte46,49.
Au plan clinique, cela signifie que l’agent hypnotique optimal
agirait au niveau des sous-unités alpha-1, -2 et -3, mais exercerait
une activité minime voire nulle sur la sous-unité alpha-546,49. La
Figure 1 montre les affinités de la zopiclone et du zolpidem à
l’endroit des récepteurs (une benzodiazépine classique, le lorazépam, étant incluse à titre de référence). L’affinité du zolpidem à
l’endroit de la sous-unité alpha-5 est exceptionnellement faible
(négligeable, en fait) et son action au niveau de cette sous-unité
est également minime. La zopiclone montre une affinité de liaison
relativement élevée à l’endroit de la sous-unité alpha-1 par rapport
à la sous-unité alpha-3. Le lorazépam, comme d’autres agonistes
des benzodiazépines classiques, a une forte affinité pour les sousunités alpha-1, alpha-2, alpha-3 et alpha-5.
Tableau 4
Les somnifères et leurs effets
Nom
Demi-vie
Dose (maximum/24 heures)
Interactions médicamenteuses
Meilleure indication
Zopiclone (Imovane)
3,5 à 6,5 heures
5 mg, 7,5 mg (15 mg)
Carbamazépine, phénytoïne,
érythromycine, rifampicine,
kétoconazole, imipramine
Insomnie
Zaleplon
1 à 2 heures
10 mg
Cimétidine, rifampicine, thiorizadine
Insomnie du milieu de la nuit
Témazépam (Restoril)
8 à 10 heures
15 et 30 mg (60 mg)
Dépresseurs du SNC
Insomnie, myorelaxant
Lorazépam (Ativan)
9 à 16 heures
0,5, 1 et 2 mg (4 mg)
Divalproex, phénytoïne, théophylline,
coadministration de benzodiazépam IM et
d’olanzapine IM
Insomnie, trouble anxieux,
trouble convulsivant
Clonazépam (Rivotril)
18 à 50 heures
0,5 mg et 2 mg (8 mg)
Mélatonine
Inconnue
2 mg, 3 mg, 5 mg (6 mg)
Dépresseurs du SNC, opiacés,
Insomnie, syndrome des
antihistaminiques, disulfiram, phénobarbital, jambes sans repos, épilepsie,
phénytoïne, carbamazépine, théophylline,
trouble anxieux, parasomnie
rifampicine
Tryptophane (Tryptan)
4 à 8 heures
750 mg (6 000 mg)
Zolpidem (Sublinox,
Ambien, Ambien CR)
2 à 3 heures
5 mg, 6,25 mg, 10 mg et
12,5 mg à libération prolongée
(20 mg)*
Chropromazine, fluconazole, imipramine,
rifampicine, carbamazépine, phénytoïne
Insomnie initiale**
Inconnue
Troubles du rythme circadien
Vitamine B6, citalopram
Insomnie, sensibilité à la
température
Les « agents Z » (les trois premiers de cette liste) sont plus spécifiques et offrent à plusieurs un sommeil de meilleure qualité. Ils risquent moins de supprimer le
sommeil paradoxal, qui joue un rôle important dans la formation de la mémoire. Ils sont plus faciles à cesser et risquent moins de devoir être augmentés et de causer
une dépendance.
Avantages
• Action brève et sédation diurne minime
• Utile pour l’insomnie initiale (endormissement) et du milieu de la nuit (maintien du sommeil)
• Médicament de choix si un hypnotique est indiqué chez la personne âgée
• Maintenant disponible au Canada
• Seule contre-indication : hypersensibilité au médicament
• Effet minime voire nul sur le sommeil rapide
• Cause moins de tolérance (épuisement de l’effet) que les benzodiazépines
• Début d’action rapide
• Aucune accumulation
• Aucun symptôme de sevrage
• Utilisée pour l’insomnie initiale et le maintien du sommeil
• Peut être utilisée pour une prise en charge à long terme
• Effet minime voire nul sur le sommeil rapide
Inconvénients
• Céphalées chez jusqu’à 10 %
• Prudence particulière chez les personnes âgées
• Céphalées chez jusqu’à 20 %
• Goût désagréable chez jusqu’à un tiers des patients
• Rêves anormaux
• Blessures accidentelles chez les personnes âgées en raison de chutes
• Action très brève
• Utile pour l’insomnie initiale ou pour l’insomnie du milieu de nuit
• Ne perturbe ni le sommeil rapide ni le sommeil lent (sommeil profond)
• Somnolence négligeable le lendemain
• Moins susceptible d’induire la tolérance ou l’insomnie de rebond
• La céphalée est l’effet secondaire le plus courant
• Non recommandé en présence d’insuffisance hépatique grave
• Prudence chez les personnes âgées
• Réveil après une période trop courte de sommeil
• Benzodiazépine privilégiée chez les personnes âgées lorsqu’un hypnotique est requis
compte tenu de l’absence de métabolites actifs
• Moins d’altération du fonctionnement psychomoteur
• Insomnie de rebond minime
• Absence d’accumulation
• Utile pour l’insomnie du milieu de la nuit et terminale
• Confusion et léthargie
• Effet de « lendemain de veille »
• Tolérance (épuisement de l’effet) et dépendance
• Durée d’action plus longue
• Potentialisation des effets avec l’alcool et les dépresseurs du système nerveux
• Requiert un sevrage très graduel
• Prudence chez les personnes âgées – risque de chute
• Absorption rapide
• Action brève
• L’absence de métabolisme hépatique confère un avantage chez les insuffisants
hépatiques
• Les indications cliniques sont incertaines pour ce qui est de son utilisation dans l’insomnie
• Absorption variable
• Risque élevé de dépendance
• Utilisé pour l’insomnie initiale et du milieu de la nuit
• Aussi utile pour d’autres troubles du sommeil dont le syndrome des jambes sans repos,
les parasomnies (somnambulisme ou terreur nocturne)
• Durée d’action plus longue et effets négatifs diurnes
• Hormone naturelle
• Surtout efficace pour les troubles du rythme circadien et le syndrome de retard
de phase du sommeil
• Effets secondaires minimes
• Sa disponibilité au Canada comme médicament en vente libre non soumis à la
réglementation pharmaceutique soulève des doutes sur la qualité
• Peut provoquer des crampes abdominales et une sédation diurne
• Le déficit doit être confirmé avant l’utilisation
• Inquiétudes quant à l’impact sur la reproduction à la suite des études chez l’animal
• Efficace pour l’insomnie
• Effets secondaires minimes
• Peut aussi être bénéfique pour la dépression
• Peut causer l’anorexie, les nausées et la céphalée
• Doit être utilisé avec prudence avec des antidépresseurs qui influent sur les taux de
sérotonine. Dans de rares cas, peut provoquer un syndrome sérotoninergique
gravissime.
*Zolpidem est offert au Canada en comprimés sublinguaux à dissolution orale de 5 mg et 10 mg.
**Zolpidem est indiqué pour les patients qui éprouvent des difficultés d’endormissement, des réveils nocturnes fréquents et/ou des réveils très précoces.
NOTER : Le zaleplon était autrefois offert au Canada sous le nom Starnoc; on peut toujours se le procurer sur ordonnance au Canada, mais seulement auprès de certaines
pharmacies spécialisées dans les préparations magistrales.
Pentobarbital
Méthaqualone
Diazépam
Flunitrazépam
Lorazépam
4-hydroxybutanoate (GHB)
Témazépam
Zaleplon
Eszopiclone
Triazolam
Zopiclone
Flurazépam
Zolpidem
Estazolam
Oxazépam
Diphénhydramine
Quazépam
Trazodone
Probabilité de mésusage
Toxicité
0
20
40
Figure 2. Toxicité relative et risque de mésusage des agents hypnotiques53
Résultat
60
80
100
Une autre différence potentielle entre les agents hypnotiques
sur la base des profils de liaison au récepteur GABA-A est le
risque de dépendance. Selon des études, la tolérance (phénomène
d’épuisement de l’effet) peut être médiée par l’activité au niveau
de la sous-unité alpha-5, ce qui explique en partie pourquoi la
tolérance s’installe souvent chez les patients traités au moyen de
benzodiazépines47. L’affinité à l’endroit de cette sous-unité est
nettement plus faible avec la zopiclone qu’avec les benzodiazépines et, comme nous l’avons mentionné, négligeable avec le
zolpidem.
Les propriétés pharmacocinétiques sont également des enjeux
importants lorsqu’il est question d’hypnotiques. L’absorption
rapide (intervalle court avant la concentration maximum [Tmax])
et une demi-vie relativement brève (t1/2) sont des caractéristiques
particulièrement souhaitables46, la première étant propice à un
début d’action rapide et la seconde permettant une élimination
rapide du système avant que le patient ne s’éveille, ce qui réduit
les risques d’effets résiduels le lendemain. Il faut toutefois se
méfier d’une demi-vie trop courte qui pourrait être propice à un
réveil au milieu de la nuit, à un réveil précoce, ou encore, à une
exacerbation de l’anxiété le lendemain, comme on l’a rapporté
avec le triazolam54.
Aucune de ces distinctions n’a d’importance s’il n’y a pas de
différences cliniques avérées entre les agents. Heureusement,
dans ce domaine thérapeutique, on dispose de preuves tirées de
comparaisons directes.
Un essai à double insu d’une durée de 14 jours a comparé le
zolpidem administré à raison de 10 mg/jour, à la zopiclone administrée à raison de 7,5 mg/jour, chez 489 patients souffrant
d’insomnie primaire chronique48. Le paramètre principal était
l’amélioration globale du trouble du sommeil : 67,9 % des
patients traités par zolpidem ont jugé que leur sommeil s’était au
moins « modérément amélioré », comparativement à 61,6 % des
patients traités par la zopiclone (différence entre les groupes non
statistiquement significative). De même, les paramètres secondaires ont révélé que le zolpidem était supérieur à la zopiclone au
plan de la latence du sommeil. De plus, les réactions indésirables
au médicament ont été plus fréquentes chez les patients traités par
la zopiclone.
Des différences ont aussi été observées entre les agents hypnotiques en ce qui a trait à la sécurité au volant. Une méta-analyse
des essais à répartition aléatoire et contrôlés a révélé que les
patients qui prenaient des benzodiazépines ou de la zopiclone à
7,5 mg au coucher présentaient une altération significative de leur
conduite (10 heures après la prise du médicament), contrairement
aux patients qui avaient reçu 10 mg de zolpidem ou 10 à 20 mg de
zaleplon50.
Dans une étude rétrospective sur plus de 3 000 patients hospitalisés ou résidents de CHSLD, les chercheurs ont noté des
différences entre les agents hypnotiques en ce qui a trait au risque
de chute51. Plus précisément, ils ont découvert que la zopiclone
était significativement associée à un accroissement du risque de
chute chez les patients hospitalisés; le zolpidem s’est accompagné d’un risque moindre de chute comparativement à la zopiclone. Fait à noter, on a aussi observé des différences entre les
benzodiazépines : le brotizolam et l’estazolam ont été significativement associés à un risque accru de chute, contrairement au
triazolam, au flunitrazépam et au nitrazépam51. On présente au
Tableau 4 une liste des somnifères et de leurs effets.
L’une des caractéristiques clés qui distinguent les « agents Z »
de bon nombre des benzodiazépines plus anciennes est le risque
moindre de mésusage35,45,52. En effet, la recherche a aussi montré
qu’il pourrait y avoir des différences entre le zolpidem et la zopiclone en ce qui a trait à ce risque43. Une analyse statistique par
L
es propriétés
pharmacocinétiques sont
également des enjeux
importants lorsqu’il est
question d’hypnotiques.
L’absorption rapide et une
demi-vie relativement brève
sont des caractéristiques
particulièrement
souhaitables.
Griffiths et coll. a évalué la toxicité et le risque de mésusage de
19 agents hypnotiques différents (Figure 2)53. Ils ont découvert
des différences substantielles entre les molécules disponibles;
selon eux, le zolpidem a été associé à un risque moindre de
mésusage, comparativement à la zopiclone qui, pour sa part, a été
associée à un risque moindre par rapport au zaleplon.
Finalement, il faut aussi noter qu’il pourrait y avoir des différences cliniques entre les diverses préparations d’une même
molécule. Au Canada, le zolpidem est administré par voie orale en
comprimés à désintégration sublinguale. Cette préparation a été
comparée à la préparation en comprimés oraux qui a servi dans la
plupart des essais cliniques sur cet agent55. Dans une étude ayant
porté sur 70 patients insomniaques, le zolpidem sublingual a été
associé à une latence du sommeil significativement plus courte,
au maintien du sommeil et au sommeil de stade 1, comparativement au zolpidem oral. Sur une durée approximative de
sept heures, la durée totale du sommeil a été comparable entre le
zolpidem sublingual et le zolpidem oral55.
Conclusions
L’insomnie exerce un impact négatif substantiel sur les patients et
sur le système de soins de santé. Des traitements efficaces existent et ils doivent être proposés à tous les patients qui répondent
aux critères diagnostiques.
La zopiclone et le zolpidem s’appuient sur des résultats
d’essais cliniques convaincants. Il s’agit d’agents efficaces et
sécuritaires pour le traitement de l’insomnie. Comme le montre
cette synthèse, il y aurait tout lieu de croire qu’entre ces deux
agents, le zolpidem serait le choix à privilégier dans certaines
situations. Cela s’applique particulièrement, comme c’est souvent
le cas, aux patients qui trouvent la zopiclone trop sédative. En ce
qui a trait à la sélection d’un traitement hypnotique, selon le consensus actuel, les « agents Z » procurent le meilleur équilibre
entre efficacité et innocuité. Compte tenu que de nombreux
patients auront besoin d’un traitement continu ou récurrent au
moyen d’agents hypnotiques, cet équilibre est d’une importance
cruciale.
La préparation de cet article a bénéficié du soutien d’une subvention à la
formation de Meda Valeant Pharma Canada. Les auteurs ont conservé une
totale indépendance éditoriale lors de la rédaction de l’article et leur
propos n’engage qu’eux. Le commanditaire n’a exercé aucune influence sur
le contenu ou le matériel publié.
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Tableau 1
Critères diagnostiques de l’insomnie : DSM-V1
A. Plainte principale d’insatisfaction à l’égard de la quantité ou de la qualité du sommeil, associée à un ou plusieurs des symptômes
suivants :
1. Difficulté d’endormissement.
i. Chez l’enfant, cela peut se manifester par une difficulté à s’endormir sans l’intervention de la personne qui en a soin.
2. Difficulté à rester endormi, caractérisée par de fréquents réveils ou une difficulté à se rendormir après les réveils.
i. Chez l’enfant, cela peut se manifester par une difficulté à se rendormir sans l’intervention de la personne qui en a soin.
3. Réveil très matinal et incapacité de se rendormir.
B. Le trouble du sommeil provoque une détresse cliniquement significative ou nuit au bon fonctionnement social ou professionnel, aux
études, au comportement ou à d’autres importantes fonctions.
C. Le trouble du sommeil est présent au moins trois nuits par semaine.
D. Le trouble du sommeil est présent pendant au moins trois mois.
E. Le trouble du sommeil survient malgré des circonstances propices au sommeil.
F. L’insomnie n’est pas davantage expliquée par un autre trouble du cycle veille-sommeil et sa survenue ne coïncide pas exclusivement
avec cet autre trouble, le cas échéant (p. ex. narcolepsie, trouble du sommeil lié à la respiration, trouble du rythme circadien veillesommeil, parasomnie).
G. L’insomnie n’est pas attribuable aux effets physiologiques d’une substance (p. ex. drogue ou médicament).
H. La concomitance de troubles mentaux ou de problèmes de santé physiques n’explique pas de manière satisfaisante les symptômes
d’insomnie.
(Adaptation libre)
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Tableau 2
Sommaire des caractéristiques du zolpidem et de la zopiclone46-53
Variable
Profil de liaison au récepteur GABA-A
Amélioration de la latence du sommeil
Effets résiduels le lendemain
Amélioration du maintien du sommeil
Zolpidem
Zopiclone
Affinité la plus forte à l’égard de la
sous-unité alpha-1
Forte affinité à l’endroit de la sous-unité
Active les sous-unités alpha-2 et alpha-3 aux alpha-1
concentrations plus élevées
Se lie à la sous-unité alpha-5 avec une
affinité relativement élevée
Affinité négligeable à l’endroit de la
sous-unité alpha-5
85,8 % ont connu une amélioration d’un
degré ou plus
77,5 % ont connu une amélioration d’un
degré ou plus
Aucune atteinte significative de la capacité
de conduire le lendemain matin après une
administration au coucher
Atteinte significative de la capacité de
conduire le lendemain matin après une
administration au coucher
2,9 % des patients sous zolpidem on fait
une chute
20 % des patients sous zopiclone ont fait
une chute
Amélioration significative
Amélioration significative
Survenues chez 31,3 % des patients
Survenues chez 45,2 % des patients
5,8 % des patients se sont plaints
du goût amer
39,9 % (69/173) des patients se sont plaints
du goût amer
Réactions indésirables
6,6 % des patients l’ont cessé en raison
des réactions indésirables
Risque de mésusage
Probabilité relative de mésusage :
33 sur une échelle de 0 à 100
Probabilité relative de mésusage :
42 sur une échelle de 0 à 100
Taux d’insomnie de rebond
4,5 % ont signalé une aggravation de la
latence du sommeil après l’arrêt du
traitement
15,4 % ont signalé une aggravation de la
latence du sommeil
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8,9 % des patients l’ont cessée en raison
des réactions indésirables

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