EPU B Amiens - epu

EPU B Amiens
JC BOULANGER
21/11/2007
Evolution des causes de mortalité
France 1950-1995
Evolution incidence et mortalité K
France 1978-2000
Incidence
Mortalité
Globale
 63 %
 20 %
Hommes
 66 %
 22%
Femmes
 60 %
 16 %
Causes de cette évolution
 60%
Incidence
 16%
Mortalité
Augmentation
de population
11
10
Vieillissement
de population
14
15
Changement
d’incidence
35
-9
INCIDENCE DES CANCERS EN France
Taux standardisés monde pour 100.000femmes/an
1980
1985
1990
1995
2000
Sein
55.5
63.2
71.5
80.1
88.9
Colon
21.8
22.8
23.5
24.2
24.6
Col
14.2
11.9
10.1
8.8
8
Corps
9.8
10.1
10
9.7
9.2
Ovaire
8.7
9
9.1
9.1
9
Poumon
3.7
4.5
5.6
6.9
8.6
Mélanome
3.9
9.5
LE DEPISTAGE DU K DU COL EST IDEAL
 Cancer fréquent
 Test de dépistage
simple et efficace
 Traitement bien codifié
 Histoire naturelle
longue
 mise en évidence de
précurseurs
 leur traitement=
prévention secondaire
INCIDENCE DU CANCER DU COL EN
COLOMBIE BRITANNIQUE (pour 100.000)
Population globale
1958
1977
28,4
7,6
Population dépistée
Population non dépistée
4
29
44
LE DEPISTAGE DU K DU COL EST IDEAL




Cancer fréquent
Test de dépistage simple et efficace
Traitement bien codifié
Histoire naturelle longue
 mise en évidence de précurseurs
 leur traitement= prévention secondaire
CLASSIFICATIONS
CYTOLOGIQUES
Histoire Naturelle de l’infection par les
Papillomavirus génitaux
Infections
transitoires
< 1 an
85%
Infections
HPV
15%
Infections
persistantes
2-6 ans
3-5 ans
CIN 1
5-15 ans
CIN 2/3
Cancer
invasif
Risque
au cours
d’une vie
3,5%
(0,8 %)
RECOMMANDATIONS
 Consensus de Lille = RMO
 S’adresse à toutes les femmes ayant ou
ayant eu une activité sexuelle
 Au rythme triennal après 2 frottis
annuels normaux
 De 20 à 65 ans
REDUCTION DE L’INCIDENCE DU K
INVASIF/ RYTHME DES FROTTIS
Intervalle entre les F
Réduction de
l’incidence en %
1 an
93.5
2 ans
92.5
3 ans
90.8
5 ans
83.6
10 ans
64.1
TECHNIQUE DE PRELEVEMENT
 Intéresser la jonction
 Comment prélever
 cds vaginal sans intérêt
 Prélèvement exocervical spatule d’Ayre
atteint souvent la jonction chez la femme
jeune
 Prélèvement endocervical indispensable
quand jonction ascensionnée
RESULTATS DU FROTTIS
 Frottis normal
 Frottis ininterprétable
 Frottis anormal
RESULTATS DU FROTTIS
1
 Frottis normal
 bien étalé, bien fixé
 suffisamment cellulaire
 avec éléments représentatifs de la JSC
= FROTTIS INFORMATIF
RESULTATS DU FROTTIS
2
 Frottis ininterprétable ou illisible




insuffisamment cellulaire
inflammatoire
hémorragique
mal étalé ou mal fixé
RESULTATS DU FROTTIS 3
 Frottis anormal
 Modifications cellulaires en faveur d’ un
cancer ou d’ une lésion de haut ou de
bas grade
 ASC ou AGC
SYSTEME DE BETHESDA 2001 (abréviations)
AGC
Atypie des cellules glandulaires (Atypical Glandular Cells) ;
ASC
Atypie des cellules malpighiennes (Atypical Squamous Cells) ;
ASC-US Atypies des cellules malpighiennes de signification indéterminée
(Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance) ;
ASC-H Atypie des cellules malpighiennes ne permettant pas d’exclure une
lésion malpighienne intra-épithéliale de haut grade (Atypical Squamous Cells
cannot exclude HSIL) ;
CIN 1 Néoplasie* intra-épithéliale cervicale de grade 1 (Cervical
Intraepithelial Neoplasia) ;
CIN 2 ou 3
Néoplasie* intra-épithéliale cervicale de grade 2 ou 3
(Cervical Intraepithelial Neoplasia) ;
CIS
Carcinome in Situ ;
HSIL
Lésion malpighienne intra-épithéliale de haut grade (High Grade
Squamous Intraepithelial Lesion) ;
LSIL
Lésion malpighienne intra-épithéliale de bas grade (Low Grade
Squamous Intraepithelial Lesion) ;
NIL/M Absence de lésion intra-épithéliale ou de malignité (Negative for
Intraepithelial Lesion or Malignancy) ;
NOS
Sans autre précision (Not Otherwise Specified).
k
A QUI NE PAS FAIRE DE FROTTIS
 Vierges
 Après Hystérectomie totale pour
lésion autre que cervicale
VALEUR DU FROTTIS
 Frottis faux positifs
 0,1-0,7% d’une population étudiée
 5-10% par rapport aux cancers dépistés
 Frottis faux négatifs: 0-70%
 dus au préleveur
 dus au lecteur
 dus au cancer
Prise en charge des frottis
anormaux
Colpo d’emblée si
 Évocateur de cancer (ou biopsie si
anomalie à l’œil nu)
 HG SIL
 ASC-H
Si ASC-US
Si BG (LG-SIL)
INCIDENCE DES CANCERS EN France
Taux standardisés monde pour 100.000femmes/an
1980
1985
1990
1995
2000
Sein
55.5
63.2
71.5
80.1
88.9
Colon
21.8
22.8
23.5
24.2
24.6
Col
14.2
11.9
10.1
8.8
8
Corps
9.8
10.1
10
9.7
9.2
Ovaire
8.7
9
9.1
9.1
9
Poumon
3.7
4.5
5.6
6.9
8.6
Mélanome
3.9
9.5
Bien….mais peut mieux faire !
 Cancer évitable
 Record Finlandais : 2.7/100.000
 Morbidité et Mortalité chez la femme
jeune
 % de femmes non ou mal dépistées
Histoire du suivi cytologique de 524 femmes atteintes d’un cancer
invasif du col utérin.
Boulanger et coll. GOF 2007
1ère URGENCE
 23.7 jamais de frottis
 43.1 frottis occasionnels toujours >3 ans
 2.9% perdues de vue après FCU +
 3.1% traitées pour dysplasie < 3 ans
 27.3% FCU – dans les 3 ans
Etat du dépistage en France
 Réalisé sur demande de la patiente ou sur
proposition du médecin :
 Dépistage individuel ou opportuniste ou spontané
 Largement répandu :
 6 Millions de frottis /an (5.405.402 en 2000)
 60% de la population en bénéficie
 50% de 50 à 55 ans
 20% > 60 ans
 La solution : Dépistage organisé !
En attendant
Etendre la couverture du dépistage
 Education du public
 Action vers milieux les plus défavorisés
 Sensibilisation des professionnels de santé
 Médecins généralistes ******
 Sages-femmes et même obstétriciens au
cours de la surveillance de la grossesse
 Intérêt d’ajouter le FCU aux ex.prénataux
obligatoires
 Médecins du travail
Histoire du suivi cytologique de 524 femmes atteintes d’un cancer
invasif du col utérin.
Boulanger et coll. GOF 2007
2ème URGENCE
 23.7 jamais de frottis
 43.1 frottis occasionnels toujours >3 ans
 2.9% perdues de vue après FCU +
 3.1% traitées pour dysplasie < 3 ans
 27.3% FCU – dans les 3 ans
SOLUTIONS
 Passer au frottis en milieu liquide
 Double lecture des lames
 Utiliser le test HPV
CYTOLOGIE EN MILIEU LIQUIDE
 Méta-analyse de Fahey sur la cytologie
conventionnelle : sensibilité 58%
 Le frottis conventionnel ne transfère que 20% des
cellules
 CML réduit les erreurs dues au préleveur
 Très nombreux travaux concordants ont montré ses
avantages:
  très significative des F ininterprétables
  légère de la sensibilité
RELECTURE
TEST VIRAL
 HPV à Haut Risque retrouvé dans
99,7% des cancers invasifs du col
utérin, HGSIL HPV
16,18,31,33,39,45,52,58 …….
 Sensibilité meilleure que le frottis
Sensibility HPV/Pap: 96%-53% Cuzick 2006
Sensibility HPV/Pap: 98%-73% Lorincz-Richart 2003
DEPISTAGE / HPV
 Dépistage combiné: FCU + HPV
 Sensibilité # 100%
 Coût ++++++
 Dépistage HPV seul
DEPISTAGE / HPV
 Dépistage combiné: FCU + HPV
 Sensibilité # 100%
 Coût ++++++
 Dépistage HPV seul
 MAIS: 14.3% de population HPV+
SOLUTIONS
 > 35 ans
 Charge virale
 Triage / cytologie
Répartition par classe d’âge (Amiens 2001)
21,68
15,38
15,45
15,53
17,26
14,22
12,56
12,84
10,66
8,99
15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64
SOLUTIONS
 > 35 ans
 Charge virale
 Triage / cytologie
CHARGE VIRALE MOYENNE Amiens 2006
 Cancer invasif (47)
677 (0.59-2925)
 Cancer micro-invasif(6)
607 (12.9-2196)
 CIN3(156)
378.3(0.22-2442)
 CIN2(89)
492.1 (0.15-3902)
SOLUTIONS
 > 35 ans
 Charge virale
 Triage / cytologie
DEPISTAGE HPV SEUL
 Cytologie réservée à # 10% de
population
 Meilleure qualité (intérêt pour cytotechnicien)
 Supprime les ASCUS-HPV nég
 Intervalle entre 2 dépistages 
 Moins cher
New option
J Cuzick 2007
HPV+
cyto
Nl, B or M
>
Moderate
HPV 16/mr DNA
0r p16
negative
Any +
COLPO
Recall 3-5 years
En Prévention
LES VACCINS
TYPES DE VACCINS ANTI-HPV
Prophylactiques
Type d’immunité
humorale
(Ac neutralisants)
L1 ou L1-L2
Antigène
Forme
recombinantes
synthétiques
VLP
(virus like protein)
Thérapeutiques
cellulaire
E6-E7
Protéines
Peptides
Virus recombinants
- Petits virus à ADN, 5050-55 nm de diamè
diamètre
- Capside icosaé
icosaédrique constitué
constituée des proté
protéines L1 et L2
VACCINS PROPHYLLACTIQUES
Carte de visite des vaccins HPV
 Assemblage de « Virus-Like Particle »
VLP
 Ils miment la particule virale
Particule virale
 Sans matériel génétique : vaccin non
infectieux
Le vaccin
 Les mécanismes mis en jeu : présence
dans le mucus cervical d’anticorps
neutralisants d’origine sérique ayant
transsudé.
 Lors de la contamination les AC
neutralisants se fixent sur les
déterminants L1 de la capside virale et
empêchent l’infection par neutralisation
virale.
Principe de la vaccination par HPV VLP L1
Neutralisation
Virale


Transsudation
Production d’anticorps
sériques anti-L1


Modifié d’après Schiller JT Davis P Nature Reviews 2004
Comparaison des vaccins annoncés
Bivalent
Quadrivalent
(Cervarix® GSK
Medimmune)
(Gardasil® Merck
Sanofi Pasteur MSD)
VLP : 16, 18
(20,20 µg)
500 µg Al(OH) 3
50 µg MPL (monophosphoryl lipide A)
VLP : 16,18, 6,11
(20, 40, 40, 20 µg)
225 µg Al(PO4)
-
Cancer cervical
Cancer cervical +
condylomes génitaux
Cible
Femmes
Femmes + Hommes
Adjuvant
AS04
Aluminium
Calendrier
0, 1, 6 mois I.M.
0, 2, 6 mois I.M.
Phase II
Efficacité à 100 % contre
Efficacité à 90 % contre
infections persistantes à HPV infections persistantes ou lésions
16 et 18 *
à HPV 6, 11, 16, 18 **
Date de dépôt
du dossier
EU et
Internationnal:T4/2005
Composition
Indication
Réf.: * Harper et al, Lancet 2004 ; 364 : 1757 – 1765
Mondial : T4 2005 (USA: OK)
** Villa et al. Lancet Oncology 2005; 6:2716:271-8
Evaluation de l’efficacité:
Endpoints
1. Infection à HPV persistante (détection
du
type
d’HPV
à
2
visites
consécutives)
2. Infection HPV incidente
3. CIN associées aux types viraux du
vaccin
CERVARIX
GSK
HPV 16-18
Etude HPV-001
Efficacité vaccinale (%)
EFFICACITE A 27 MOIS
fe
n
I
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
on
i
ct
In
ci
e
f
In
n
e
d
te
on
i
ct
C
Pe
o
t
y
i
s
r
te
n
a
st
i
g
lo
e
N
I
C
91% 100% 93% 100%
HARPER D. et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human
papillomavirus
types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 1757-65.
Efficacité du vaccin bivalent sur les infections
par HPV45, HPV31, HPV33,HPV52, HPV58
Harper et al 2006, lancet vol 367, april 15
GARDASIL
SANOFI PASTEUR MSD
HPV 6-11-16-18
Un vaccin qui mime la particule
virale
Capsomère L1
Protéine L1
L1
Virus Like
Particle
(VLP)
Type 18
Type 16
(Atomic force microscopy
image of a single VLP)
L2
5 x L1
Type 11
72 capsomères
Type 6
5 x L1
Virus HPV :
L1 = protéine externe
L2 = protéine interne
(Microscopie à force atomique
image d’une VLP unique)
Production dans levure
Vaccin Sanofi Pasteur MSD /
Merck & Co
Capside virale de synthèse  Absence de matériel génétique
Résultats d’efficacité en prévention du cancer
du col de l’utérus
Population Cible Per Protocol - Suivi moyen 3 ans
Vaccin (n=10291)
Placebo (n=10292)
Efficacité %
(IC à 95%)
n
Cas
n
Cas
8579
1
8550
85
99 (93-100)
8579
0
8550
56
100 (93-100)
8579
1
8550
51
98 (89-100)
8579
0
8550
7
100 (31-100)
HPV 16
7455
1
7265
73
99 (92-100)
HPV 18
7450
0
7381
18
100 (78-100)
CIN2/3 ou AIS HPV16/18*
Type de lésion*
CIN2
CIN3
AIS
Type d’HPV*

27 février 2007 : le Comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité des
essais cliniques recommande de vacciner de toute urgence les jeunes femmes du groupe
placebo
FIISG Lancet 2007;369:1861-8
Efficacité de Gardasil sur les autres
pathologies génitales

Verrues génitales
 Analyse combinée / Population per protocol / Suivi : 2 ans en
moyenne après la fin de la vaccination
Critère
Verrues génitales liées
aux papillomavirus 6,
11,16,18

Cas Gardasil®
(N = 7897)
Cas Placebo
(N = 7899)
Efficacité
95% IC
1
91
98,9%
93%-100%
Dysplasies vulvaires
 Analyse combinée / Population per protocol / Suivi : 2 ans en moyenne
après la fin de la vaccination
Critère
VIN 2/3 liées aux
papillomavirus 6,
11,16,18
Cas Gardasil®
(N = 7771)
Cas Placebo
(N = 7742)
Efficacité
95% IC
0
8
100%
42%-100%
Immunogénicité de Gardasil



99 à 99,9% de séroconversion (selon le type HPV) chez les vaccinés
Une réponse hautement immunogène
Qui persiste jusqu’au 60e mois au moins*1
Etude 007 : Suivi
des taux
d’anticorps antiHPV sur 60 mois
chez des femmes
âgées de 16 à 23
ans2
* À partir de la 1re dose 1. RCP Gardasil® 2. Dossier d’AMM Gardasil®, 2005.
QUELLE EFFICACITE EN CONDITION REELLE ?
RESULTATS EN ITT
( Intention de traiter)
C’est-à-dire Jeunes femmes vaccinées
 Sans tenir compte du statut / HPV
initial
 Pouvant être séro + / HPV 16-18
 Pouvant être DNA + / HPV 16/18
 N’ayant pas toujours fait les 3
injections requises
Statut HPV 16/18 par âge à l’inclusion
Integrated Phase II/III Efficacy Trial Database for GARDASIL®
Age
Naïve à HPV 16 et
HPV 18
16
89.2%
10.0%
0.8%
17
82.4%
14.5%
3.1%
18
83.3%
14.7%
2.0%
19
83.2%
15.3%
1.6%
20
80.0%
18.0%
2.1%
21
77.3%
20.1%
2.7%
22
75.3%
22.6%
2.1%
23+
76.5%
21.1%
2.4%
+ pour HPV 16 ou 18 + pour HPV 16 et 18
Résultats d’efficacité
Population ITT
Suivi moyen : 3 ans après la première dose
Critère
CIN 2/3, AIS ou carcinomes liés à HPV
16, 18
GARDASIL®
Placebo
n
Cas
n
Cas
6087
83
6080
148
Efficacité
95% (CI)
44 (26, 58)
 98% des cas de lésions étaient liés à une infection à HPV 16 ou 18 présente avant la première injection
(sur 171 cas, 167 PCR+ à l’inclusion)
Critère
CIN 2/3, AIS ou carcinomes de tous
types
GARDASIL®
Placebo
n
Cas
n
Cas
6087
219
6080
266
Efficacité
95% (CI)
17 (1, 31)
Quel bénéfice attendre dans la
réalité?
 Sujets vierges donc Naïves
 Efficacité vaccinale maximale 95-1OO%
 Sujets non vierges
 Contact avec un HPV différent des HPV
vaccinaux: protection mais évolution possible….
 Contact avec un des HPV vaccinaux:
protection contre les autres types vaccinaux
 Porteuse d’une infection à HPV persistante:
Aucun effet
DUREE DE PROTECTION
Titres en anticorps anti-HPV-16 et séropositivité, élevés
et prolongés, jusqu’à 5,5 ans
log (ELU/ml)
10000
IgG anti-HPV-16
Séropositivité ≥ 98%
1000
≥11
fois
plus
élevés
100
Infection
naturelle
10
1
0
7
12
18
[25–32]
[33–38]
[39–44]
[45–50]
Temps total de suivi (mois)
Harper D et coll. Lancet 2006; 367: 1247-55; Présentation Gall S, AACR, Los Angeles, 14-18 avril 2007
[51–56]
[57–62]
[63–64]
Titres en anticorps anti-HPV-18 et séropositivité ,
élevés et prolongés, jusqu’à 5,5 ans
log (ELU/ml)
10000
IgG anti-HPV-18
Séropositivité ≥ 98%
1000
≥11
fois
plus
élevés
100
Infection
naturelle
10
1
0
7
12
18
[25-32]
[33-38]
[39-44]
[45-50]
Temps total de suivi (mois)
Harper D et coll. Lancet 2006; 367: 1247-55; Présentation Gall S, AACR, Los Angeles, 14-18 avril 2007
[51-56]
[57-62]
[63-64]
EST-CE QU’ UNE DOSE DE RAPPEL SERA
NECESSAIRE ?
Anti-HPV16 (cLIA)
Gardasil: mémoire immunitaire
1000
100
Gardasil® n=78
Placebo n=70
10
Re-exposure to antigen
0
2
6
12
24
3 x Gardasil®
or Placebo
Immune response in subjects naïve to the relevant
Human Papillomavirus type from day 1 through month 60
1. Sanofi Pasteur MSD, data on file
2. Villa LL et al. oral presentation, ICID, 15th-18th June 2006, Lisbon, Portugal
36
60
61
Months
Quelle réduction des cancers du
col peut-on attendre ?
HPV TYPES IN CERVICAL CANCER:
ALL WORLD REGIONS COMBINED
16
18
WOMEN > 15: 2,013,133,000
N CASES > 15:
53.5% 251,199
53.5
17.2
6.7
45
31
2.9
2.6
33
52
2.3
2.2
58
35
1.4
70.7%
80,859
77.4%
80.3%
82.9%
85.2%
87.4%
88.8%
31,549
13,678
12,134
10,929
10,242
6,570
6,137
1.3
59
56
51
469,723
1.2
5,769
1.0
4,641
39
68
0.7
3,211
0.6
2,714
73
82
0.5
2,339
0.3
1,350
1.2
Other
X
4.4
0
20
40
60
80
100
5,632
20,769
IMPACT VACCIN
Preval
HR-HPV
95
10
3
LSIL
HSIL
Nl
ASC-US
Biv
Quadri
50
38.2%
31%
1.5
83
41.8%
43%
1
98
+++
52%
TOLERANCE
Synthèse des effets indésirables cliniques
(de J1 à J15 suivant un des vaccins)
Tous sujets randomisés
HPV (6/11/16/18)
Placebo
(N = 275)
Paramètre
Sujets avec suivi
Nombre de sujets:
Avec 1 EI
272
274
92%
Avec 1 EI au site
d’injection
88%
86%
77%
Avec 1 EI systémique
69%
Avec EI graves
Avec EIVR sevère
1%
0%
69%
1%
0%
Sortie d’essai pour EI
0%
0.5%
Décès
0%
0%
Villa L. et al. The Lancet, oncology april 2005
QUI VACCINER ?
En France,
l’âge moyen des premières RS est de 17 ans
20% des jeunes filles de 15 ans ont eu des RS
21Age
20,5
20
19,5
19
18,5
18
17,5
17
16,5
16
15,5
Angleterre Allemagne
Cohorte née en 1950 (1)
%
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
France
Cohorte née en 1970-75 (1)
Belgique
Espagne
Italie
% des 15 ans qui ont eu un rapport sexuel (2001/02) (2)
1. Bozon, M. Editorial - At what age do women and men have their first sexual intercourse? World comparisons and recent trends. Population et
Sociétés, 391, June 2003, p.3. Available from: URL: http://www.ined.fr - 2. Currie C, Roberts C, Morgan A, et al. Young people's health in context,
Health Behaviour in School-aged Children (HSBC) study: international report from the 2001/2002 survey. Health Policy for Children and Adolescents, No.
4. p. 155-57.
Quel serait l’âge le plus approprié pour une vaccination
HPV en France ?
Âge (ans)
Critères
< 11
11-13
16-18
> 18
Avant les 1ers
contacts sexuels
+++
+++
++
±
Acceptabilité
?
+?
++
+++
RdV vaccinal
- (6 ans)
+
+
±
Observance
++
++
+
+++
Impact /
incidence
+++
+++
++
+
Rapidité
d’impact
+
++
+++
+++?
Efficience
globale
±
+++
++
+
Mais la recommandation viendra du CSHPF…
Recommandation
Recommandations Européennes
Pays
Allemagne
Autriche
Belgique
France
Italie
Luxembourg
Suisse
Reco
12-17
9-26
10-13
14
12
11-12
11-14
Rattrapage
 15
 23
 16
 19
Vaccination et dépistage primaire

Vaccination & Dépistage : Synergie
 Le dépistage doit être maintenu
 Effet du programme de vaccination décalé dans le temps
 Prévention maximale de 70% des cancers par la
vaccination
 Un impact favorable de la vaccination sur la
couverture du dépistage ?
 Implication / formation / sensibilisation des médecins
 Sensibilisation du grand public
AU TOTAL
 Avancée extraordinaire
MAIS:
 Problème du coût
 Problème de l’acceptation
 À 25 ans on est à l’écoute, mais pas à 13 ans ça ne
sera pas évident de convaincre les mères d’autant
qu’on ne protège qu’à 70% et pour une période qui
reste à déterminer, d’un cancer peu connu, devenu
rare
 Donc: au boulot !