Page de garde, Dédicace, Remerciements

ORSAY
N° D'ORDRE:
UNIVERSITE DE PARIS SUD
U.F.R. SCIENTIFIQUE D'ORSAY
THESE
Présentée
pour obtenir
Le GRADE de DOCTEUR EN SCIENCES
DE L'UNIVERSITE PARIS XI ORSAY
PAR
Twana SALEH
Sujet :
PRÉPARATION DES CYCLES A ET B DE
L'HÉMIBRÉVÉTOXINE EN VUE D'UNE SYNTHÈSE TOTALE
Soutenue le 12 Octobre 1999 devant la commission d'examen :
MM.
MM.
MM.
MM.
MM.
J. M. BEAU
R. BLOCH
F. ROUESSAC
G. ROUSSEAU
A. VEYRIERES
Président
Rapporteur
Rapporteur
A
Madame Danièle MITTERRAND
REMERCIEMENTS
Ce travail a été effectué au Laboratoire des Carbocycles sous la responsabilité de Monsieur
Gérard ROUSSEAU, Directeur de Recherche au C.N.R.S.. Que ce mémoire soit l'occasion de lui
exprimer ma profonde reconnaissance pour sa constante disponibilité et sa rigueur scientifique, pour
la confiance et la liberté d'action qu'il m'a toujours accordées et surtout pour ses qualités humaines
qui m'ont permis de mener à bien ce travail dans un climat de respect mutuel et de sincère amitié.
.
Je tiens à remercier Madame Henriette MANDVILLE pour la dactylographie de ma thèse.
Je suis infiniment redevable à l'Institut Kurde de Paris et particulièrement à Monsieur le
président de l'Institut Kendal NEZAN pour m'avoir trouvé un financement afin que je puisse terminer
ma thèse.
Je remercie infiniment Monsieur Jean-Marie BEAU pour avoir accepté de présider le jury de
ma thèse.
Je remercie également Monsieur Francis ROUESSAC et Monsieur Alain VEYRIERES pour
avoir accepté d'être les rapporteurs de cette thèse.
Je remercie Monsieur Robert BLOCH pour m'avoir accueilli au sein du Laboratoire des
Carbocycles et d'être membre du jury de ma thèse.
Un grand merci pour Madame Renée PAUGAM pour son aide à la modélisation moléculaire et
ses qualités humaines.
Je remercie Madame Marie-Claude ROUX pour m'avoir fourni tous les produits chimiques
indispensables pour la bonne démarche de mes recherches.
Je remercie également Monsieur Jean-Michel DEDIEU pour son soutien en informatique.
J'adresse aussi mes remerciements à tout le personnel du Laboratoire 3 des Carbocycles
notamment :
Messieurs Jean OLLIVIER et Antoine FADEL pour leur bonne humeur et leurs conseils,
mes collègues et amis du laboratoire Sandrine RACOUCHOT et Nicolas TESSON pour leur
convivialité durant ces années.
Je remercie aussi Mademoiselle Sandrine DELOISY pour ses conseils professionnels, sa
gentillesse et son amitié.
Mes remerciements vont aussi à toutes les personnes du Laboratoire des Carbocycles qui
m'ont fait l'honneur de leur amitié et de leur gentillesse et avec qui j'ai partagé trois années agréables.
Enfin je remercie de tout cœur Josette pour ses encouragements, son aide et sa présence à mes
côtés.
SOMMAIRE
INTRODUCTION ........................................................................... 1
Mode d'action de l'hémibrévétoxine B1........................................................ 3
Métabolisme ....................................................................................... 3
Intérêt de la molécule ............................................................................. 4
1) Synthèse totale de Nicolaou ............................................................. 4
2) Synthèse totale de Yamamoto ........................................................... 8
3) Synthèse totale de Nakata ................................................................ 11
4) Synthèse totale de Mori .................................................................. 14
5) Notre rétrosynthèse ....................................................................... 16
CHAPITRE 1 : Préparation du cycle A de l'hémibrévétoxine B1
1 . 1 . Etudes préliminaires.................................................................... 20
1 . 2 . Etudes de la synthèse du cycle A de l'hémibrévétoxine............................ 23
1 . 2 . 1 . Réaction d'hétéro Diels-Alder.................................................. 23
1 . 2 . 1 . 1 . Préparation du diène de Danishefsky 4 ................................. 25
1 . 2 . 1 . 2 . Préparation du benzyloxyéthanal 5 ...................................... 25
1 . 2 . 1 . 3 . Préparation de l'énone 6 . ................................................ 26
1 . 2 . 2 . Réduction de l'énone 6 .......................................................... 27
1 . 2 . 3 . Epoxydation de l'alcool 7....................................................... 28
Conclusion du chapitre.................................................................... 30
CHAPITRE 2 : Préparation des α- et β-C-allylglycosides protégés
2 . 1 . Préparation d' α-allyl-C-glycosides possédant différents groupements
protecteurs...................................................................................... a32
2 . 1 . 1 Allylation des O-glycosides...................................................... 32
2 . 1 . 1 . 1 . Rappel de la littérature..................................................... 32
2 . 1 . 1 . 2 . Etude du remplacement du groupement méthoxy par un groupement acétate
............................................................................................ 34
2 . 1 . 1 . 3 . Etude du dérivé présentant un groupe p-nitrobenzylique sur le carbone
anomérique.............................................................................. 34
2 . 1 . 1 . 4 . Préparation et étude d'un dérivé possédant une fonction éther sur le
carbone anomérique.................................................................... 35
2 . 1 . 1 . 5 . Préparation et étude d'un dérivé possédant un groupement 2méthoxyéthyléther sur le carbone anomérique. ..................................... 36
2 . 1 . 1 . 6 . Utilisation des groupements protecteurs benzylés ..................... 39
2 . 1 . 2 . Synthèse des intermédiaires clés de Nicolaou pour la synthèse de
l'hémibrévétoxine et la brévétoxine B1.................................................. 41
2 . 1 . 2 . 1 . Préparation de l'intermédiaire 22........................................ 42
2 . 1 . 2 . 2 . Préparation de l'intermédiaire 2 3 . ....................................... 43
2 . 1 . 3 . Conclusion........................................................................ 46
2 . 2 . Préparation des β-glycosides.......................................................... 47
2 . 2 . 1 Introduction........................................................................ 47
2 . 2 . 2 . Nos travaux....................................................................... 49
2 . 2 . 2 . 1 . Oxydation du centre anomérique......................................... 49
2 . 2 . 2 . 3 . Addition de l'allylmagnésien ............................................. 51
2 . 2 . 2 . 4 . Obtention du composé allylé.............................................. 52
Conclusion du chapitre........................................................................... 54
CHAPITRE 3 : Synthèse des cycles A-B de l'hémibrévétoxine
3 . 1 . Introduction.............................................................................. 56
3 . 2 . Préparation d'un intermédiaire possédant une chaîne insaturée................... 58
3 . 2 . 1 . Préparation de l'aldéhyde 37.................................................... 58
3 . 2 . 2 . Préparation des sels de phosphonium 38-40 ................................. 59
3 . 3 . Etudes des réactions de Wittig impliquant l'aldéhyde 37 et les réactions de
halocyclisations subséquentes. .............................................................. 63
3 . 3 . 1 . Réaction de Wittig entre l'aldéhyde 37 et le sel de phosphonium 38 .... 64
3 . 3 . 2 . Réaction de Wittig entre l'aldéhyde 37 et le sel de phosphonium 39 ..... 65
3 . 3 . 3 . La réaction de Wittig entre l'aldehyde 37 avec le sel de phosphonium 40 66
3 . 4 . Préparation et étude de la cyclisation des composés 48 et 49..................... 69
3 . 5 . Préparation des composés 58 et 62 et étude de leur cyclisation.................. 71
Conclusion du chapitre........................................................................... 75
CHAPITRE 4 : Synthèse énantiosélective des cycles A et B de l' hémibrévétoxine B1
4 . 1 . Rappels de la littérature................................................................. 77
4 . 1 . 1 . L'utilisation d'un précurseur chiral comme composé de départ ............ 77
4 . 1 . 2 . L'utilisation d'un aldéhyde chiral .............................................. 78
4 . 1 . 3 . L'utilisation d'un auxiliaire chiral.............................................. 79
4 . 1 . 4 . L'utilisation de catalyseurs chiraux ............................................ 79
4 . 2 . Notre travail............................................................................. 81
Conclusion du chapitre
CONCLUSION GÉNÉRALE
PARTIE EXPERIMENTALE .......................................................... 91
Indications Générales............................................................................. 92
Matériel............................................................................................. 92
Solvants et Réacifs................................................................................ 93
PREPARATION DE .......................................................................... 94
1) SEL D'ARGENT DE L'HEXAFLUOROPHOSPHATE DE BIS(SYM-COLLIDINE).
................................................................................................... 94
2) HEXAFLUROPHOSPHATE DE BIS(SYM-COLLIDINE)IODONIUM(I) (HBI) 94
MODE OPERATOIRE GENERAL POUR LES REACTIONS UTILISANT HBI ...... 95
5 . PARTIE EXPERIMENTALE DU PREMIER CHAPITRE.......................... 96
6 . PARTIE EXPERIMENTALE DU DEUXIEME CHAPITRE ....................... 107
7 . PARTIE EXPERIMENTALE DU TROISIEME CHAPITRE ...................... 133
8 . PARTIE EXPERIMENTALE DU QUATRIEME CHAPITRE ..................... 162
BIBLIOGRAPHIE .......................................................................... 167
ANNEXE ........................................................................................ 171