Approche documentaire

Approche documentaire : Stéréoisomérie
Prérequis : notions de sélectivité et chimiosélectivité vues en TS.
1. Présentation et position du problème
Document 1 : Termes de la stéréochimie : liste de termes, expressions et définitions adoptés
Commission générale de terminologie et de néologie - NOR : CTNX0104713K - JO du 1804-2001, pp. TED 42012-42020
stéréosélectif : Se dit d'un processus qui conduit à la formation prédominante d'un stéréo-isomère plutôt que d'un
autre.
stéréosélectivité : Formation prédominante d'un stéréo-isomère plutôt que d'un autre dans une réaction chimique.
Note :
1. Lorsque les stéréo-isomères sont des énantiomères, le phénomène est appelé « énantiosélectivité ».
2. Lorsque les stéréo-isomères sont des diastéréo-isomères, le phénomène est appelé « diastéréosélectivité ».
diastéréosélective : Se dit d'une synthèse ou d'une réaction au cours de laquelle un ou plusieurs éléments
stéréogènes nouveaux sont introduits dans une molécule de manière telle que des diastéréo-isomères sont
produits en quantités inégales.
énantiosélective : Se dit d'une synthèse ou d'une réaction au cours de laquelle sont obtenus, à partir d'un
précurseur achiral, deux énantiomères d'un produit chiral en quantités inégales
D'après http://www.dgdr.cnrs.fr/bo/2001/06-01/431-bo0601-termesdelastereochimie.htm
Document 2 « Médicaments
énantiomériquement pures ?
chiraux :
mélanges
racémiques
ou
molécules
Jusqu’à il y a peu, la plupart des médicaments chiraux de synthèse étaient obtenus sous forme de mélanges
racémiques et commercialisés comme tels. Les raisons étaient essentiellement pratiques. D’ordinaire, les réactions
qui permettent de transformer une molécule achirale en un produit chiral donnent lieu à des mélanges racémiques.
En outre, bien souvent les énantiomères présentent tous deux des activités thérapeutiques comparables ou parfois
l’énantiomère qui est « la mauvaise clef » est tout simplement inactif. C’est pourquoi la résolution de ces mélanges
racémiques ne semblait pas indispensable. Enfin, la résolution de tels mélanges à l’échelle industrielle est très
onéreuse et grèverait le coût et les budgets associés à la recherche de nouveaux médicaments.
Toutefois, dans certains cas, l’un des énantiomères d’une substance médicamenteuse avait l’effet de bloquer le
site récepteur biochimique, ce qui diminuait l’activité thérapeutique de l’autre énantiomère. Pire, il arrive que l’un
des énantiomères présente un spectre d’activités tout à fait différents et parfois même toxique.
Un exemple tragique d’une telle situation est la thalidomide (formule semidéveloppée ci-contre). Ce sédatif, commercialisé en 1960, était prescrit à
des femmes enceintes en Europe. Il s’ensuivit la naissance de centaines
de bébés atteints de très graves anomalies (la phocomélie). Des études
subséquentes ont démontré que l’énantiomère S est tératogène alors que
la forme R ne l’est pas. En effet l’énantiomère S est capable de s’insérer
dans la double hélice de l’ADN tandis que l’énantiomère R ne le peut pas
Le problème se complique en outre du fait qu’on a pu établir que chaque
énantiomère est capable de se racémiser au pH physiologique.
À cause de toute une série de constatations de ce type, la FDA (food and drug administration, aux Etats-Unis) a
reconsidéré ses critères de commercialisation des médicaments chiraux, de manière à favoriser et à imposer aux
firmes pharmaceutiques la production d’énantiomères isolés. »
D'après Traité de chimie organique, Vollhardt, Ed De Boeck Université
Document 3 : Research and Markets: Understanding Chiral Technologies Analyzes The
Technology Involved In The Chiral Processes
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Some of the fastest growing new drugs today are two mirror-image isomers. Chemically, they are single
enantiomers, with each of their molecules being one half of a pair of mirror-image isomers. As drugs, single
enantiomers often exhibit greater potency and cause fewer side effects than do more conventional drug molecules,
which may be chiral but are often equal-parts mixtures of both enantiomers. As a result, chiral technology - the
process of synthesizing or isolating chiral molecules and their single enantiomers, has become big business for a
legion of catalyst developers and custom chemical manufacturers.
Global revenues from chiral technology will soar from $6.63 billion in 2000 to $16.03 billion in 2007, growing at a
compound annual rate of 13.4% during that period.
Approximately 80% of all products currently in development for the pharmaceutical industry are based on chiral
building blocks, according to Karlheinz Drauz, vice president for technology and R&D management in the fine
chemicals business unit of Degussa AG in Hanau-Wolfgang, Germany. Many single-enantiomer chiral drugs have
recently hit the market. Among the more successful ones are AstraZeneca's stomach acid remedy Nexium,
GlaxoSmithKline's anti-anxiety agent Paxil, and Merck's asthma drug Singulair.
This report analyzes the technology involved in the chiral processes, cost of the technology, worldwide sales, the
different chiral models, major players in the industry, and the basics of the chiral industry. Market overview, market
statistics, information for end-users, and much more is included in this report.
Présentation du rapport : Understanding Chiral Technologies; Costs, Sales and Market Overview
(Rapport de 2008), http://www.tmcnet.com/usubmit/2008/05/16/3450498.htm
2. Stéréoisomérie en synthèse : Méthodes envisageables et illustrations
Document 4 : Deux principaux types d’approches de synthèse énantiosélective
Pour chacune de ces deux approches, différentes stratégies peuvent être envisagées.
Doc 5 : Résolution de racémiques
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Schéma de résolution de l’acide 3-méthyl-2-phénylbutanoïque par la (+)-1-phényléthanamine.
D'après C. Aaron, D Dull, J. L. Schmiegel & al.
j.Org.Chem. 32,2797 (1967)
S
R
Chimie organique avancée, F.A. Carey, Ed De Boeck
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Document 6 : La synthèse asymétrique de composés biologiquement actifs, par Henri
Kagan
L’Actualité chimique N°269-270 novembre-décembre 2003
Document 7 : Synthèse utilisant un réactif chiral
L'alpine borane (symbolisé par AB) est un réactif
appartenant à la famille des hydrures de bore neutres. Il
permet des réductions énantiosélectives de composés
carbonylés.
L'exemple suivant concerne la réduction du groupe carbonyle d'un cétoester. L'atome d'hydrogène est transféré
sur la face prochirale du groupe carbonyle conduisant au composé de configuration absolue S avec un excès
énantiomérique de 100 %.
La stéréosélectivité tire son origine du fait que l'hydrogène en  du bore est transféré sur le composé carbonylé de
manière à minimiser les interactions 1,3-diaxiales qui apparaissent dans l'état de transition* ainsi que l'indique le
schéma ci-dessous.
D’après http://www.faidherbe.org/site/cours/dupuis/sterdyn.htm
* : état intermédiaire obtenu au cours d'une réaction chimique. Il présente une structure entre les réactifs mis en jeu
et les produits de la réaction Il correspond à un maximum d'énergie et est par conséquent très instable. L’état de
transition sera présenté au second semestre dans la partie de cinétique chimique.
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3. Une illustration du rôle de la stéréoisomérie dans le monde du vivant
Document 8 : La reconnaissance chirale et l'activité biologique d'un médicament
Illustré en vidéo sur : http://www.ac-creteil.fr/biotechnologies/doc_biochemistry-chirality.htm
Document 9 : Cas des énantiomères de l'adrénaline
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On observe une activité biologique pour les deux stéréoisomères ; cependant, la forme R est douze fois plus
active que la forme S.
l’adrénaline
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