1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
REPUBLIQUE FRANÇAISE
AVIS DE LA COMMISSION
2 juin 2004
SIFROL 0,125 mg, comprimé
SIFROL 0,25 mg, comprimé
SIFROL 0,5 mg, comprimé
SIFROL 1 mg, comprimé
Boîte de 30
Laboratoires BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
pramipexole
Liste I
Date de l'AMM (centralisée) : 14 octobre 1997
Rectificatif
: 17 décembre 2001 (extension d’indication au traitement
en monothérapie des signes et symptômes de la maladie de Parkinson )
Motif de la demande : inscription Sécurité Sociale et Collectivités
Secrétariat Général de la Commission de la Transparence
1
1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT
1.1. Principe actif
pramipexole
1.2. Originalité
Agoniste dopaminergique de structure non ergotée.
1.3. Indications
SIFROL est indiqué pour le traitement des symptômes et signes de la maladie de
Parkinson idiopathique,
- en monothérapie (sans lévodopa) ou
- en association avec la lévodopa, quand lorsqu’au cours de l’évolution de la
maladie, à un stade avancé, l’effet de la lévodopa s’épuise ou devient inconstant et
que les fluctuations de l’effet thérapeutique apparaissent (fluctuations de type
fin de dose ou effets « on-off »).
1.4. Posologie
Les comprimés sont à prendre par voie orale avec de l’eau, au cours ou en dehors des
repas.
Fractionner la dose journalière totale en trois priseségales.
Traitement initial :
La dose quotidienne doit être augmentée progressivement. Le traitement doit
commencer à la dose de 0,375 mg de la forme sel par jour, elle doit être augmentée
ensuite tous les 5 à 7 jours. A condition que les patients ne présentent pas d’effets
indésirables intolérables, la dose sera ajustée jusqu’à obtention de l’effet thérapeutique
optimal.
Schéma d’adaptation posologique de SIFROL
Semaine
Posologie
dose / jour
(mg de sel)
(mg de sel)
1
3x0,125
0,375
2
3x0,25
0,75
3
3x0,5
1,50
Si une posologie supérieure est nécessaire, la dose quotidienne peut être augmentée de
0,75 mg de forme sel par semaine, jusqu’à la dose maximale de 4,5 mg de forme sel
par jour.
Cependant, il est à noter que l’incidence des cas de somnolence est augmentée à des
doses supérieures à 1,5 mg/jour de la forme sel.
Traitement d’entretien :
La posologie individuelle doit être comprise entre 0,375mg de la forme sel et au
maximum 4,5 mg de la forme sel par jour. Pendant la phase d’adaptation de dose, au
cours de trois études pivot, il a été montré que l’efficacité thérapeutique apparaissait à une
2
dose journalière de 1,5 mg de forme sel. Les adaptations de doses doivent être réalisées
en fonction de la réponse clinique et de la tolérance au traitement. Au cours des essais
cliniques, 5 % des patients environ ont été traités à des doses quotidiennes inférieures à 1,5
mg de forme sel. A un stade avancé de la maladie de Parkinson, des doses
supérieures à 1,5 mg de forme sel par jour peuvent être nécessaires chez des patients
lorsqu’une réduction de la dose de lévodopa est envisagée. Il est recommandé de réduire
la dose de lévodopa pendant la phase d’adaptation de la dose de pramipexole et
pendant la phase d’entretien, selon les réactions individuelles des patients.
Arrêt du traitement :
L’arrêt brutal d’un traitement dopaminergique peut entraîner un syndrome malin des
neuroleptiques. L’arrêt du traitement par pramipexole doit donc être progressif avec
décroissance des doses de 0,75 mg de la forme sel par jour jusqu’à la dose de 0,75 mg
de la forme sel par jour. La dose doit ensuite être diminuée de 0,375 mg de la forme sel
par jour.
Posologie en cas d’insuffisance rénale : Cf RCP
Posologie en cas d’insuffisance hépatique : Cf RCP
2. MEDICAMENTS COMPARABLES
2.1. Classement ATC (2004)
N
04
B
C
05
:
:
:
:
:
système nerveux
antiparkinsonien
dopaminergique
agonistes dopaminergiques
pramipexole
2.2. Médicaments de comparaison
2.2.1 Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique
- Agonistes dopaminergiques indiqués en monothérapie ou en association avec la
lévodopa :
- bromocriptine 2,5 mg
: PARLODEL 2,5 mg comprimé et
générique : BROMO-KIN 2,5 mg comprimé
- bromocriptine 5mg et 10mg : PARLODEL 5 et 10 mg gélule et
génériques : BROMO-KIN 5 et 10 mg, gélule
- ropinirole
: REQUIP, comprimé pelliculé
- pergolide
: CELANCE, comprimé sécable
3
- lisuride
- piribédil
: DOPERGINE, comprimé sécable (uniquement en
association avec la lévodopa, précocement ou à un stade
plus avancé de la maladie)
: TRIVASTAL comprimé enrobé (notamment dans les
formes tremblantes)
2.2.2 Evaluation concurrentielle
- le premier en nombre de journées de traitement :
REQUIP (ropinirole)
- le plus économique en coût de traitement médicamenteux :
BROMO-KIN (bromocriptine)
- le dernier inscrit :
CELANCE (pergolide)
(JO 20 02 2002 extension d’indication en
monothérapie)
2.3. Médicaments à même visée thérapeutique
Les autres médicaments antiparkinsoniens.
3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES
3.1. Essais présentés dans le dossier :
Traitement de la maladie de Parkinson (MP) à un stade précoce en monothérapie:
- 1 essai de phase II versus placebo (n= 56, 9 semaines)
- 3 essais de phase III versus placebo (n total = 900, jusqu’à 31 semaines)
- 1 essai de phase III versus lévodopa/IDDC1 « essai CALM-PD» (n=301, 2 ans,
extension à 4 ans).
Traitement de la MP à un stade avancé en association à la lévodopa :
- 2 essais phase II versus placebo (n= 80 et 70, 11 semaines)
- 1 essai phase III versus placebo (n= 360, 31 semaines)
- 2 essais phase III versus placebo et versus bromocriptine
o essai« GUTMANN 2» (n= 247, 9 mois)
o essai« MIZUNO 3» (n= 315, 12 semaines).
Autresétudes :
- Etudes évaluant l’efficacité du pramipexole dans le traitement de la dépression (du
parkinsonien notamment)
1
IDDC = inhibiteur de la dopadécarboxylase
GUTTMAN M and the International Pramipexole-Bromocriptine Study Group. Double-Blind comparison of pramipexole and
bromocriptine treatment with placebo in advanced <parkinson’s disease. Neurology 1997 ; 49 : 1060-1065.
3
Etude réalisée après l’AMM initiale obtenue en 1997. « Mizuno Y. Randomized, double-blind study of pramipexole with
placebo and bromocriptine in advanced Parkinson’s disease ». Movement disorders 2003; 18 ; 10 :1149-1156.
2
4
- Etude de phase IV versus placebo et pergolide dans les tremblements du patient
parkinsonien (n=30 patients).
- Etude CALM-PD-CIT 4 : étude de neuroimagerie ayant pour objectif l’évaluation de
l’effet neuroprotecteur du pramipexole en comparaison à la lévodopa (n= 80).
Les études retenues pour l’évaluation et développées ci-dessous sont les études
comparatives versus traitement actif. Un bref résumé des résultats des études
pramipexole versus placebo est présenté en introduction.
3.2. Présentation des principales études comparatives
3.2.1 Traitement en monothérapie à un stade initial de la MP : étude
pramipexole versus levodopa
Préalable : résumé des études versus placebo
Deux principales études5 pramipexole versus placebo ont été réalisées sur une durée de 6
mois. Dans chaque étude, environ 300 patients ont été inclus. Dans les 2 études, la
supériorité du pramipexole versus placebo a été montrée sur l’amélioration des scores
UPDRS 6 II et III. Sur le score UPDRS III, la différence absolue, à 6 mois, entre le
pramipexole et le placebo a été de 3,6 points pour la premièreétude et de 6 points dans
l’autre étude.
La supériorité du pramipexole en monothérapie stricte (sans autre traitement
antiparkinsonien) par rapport au placebo a été montrée sur l’amélioration significative des
scores UPDRS II et III à partir d’une étude poolée post-hoc.
Etude CALM-PD7 (étude pivot de l’extension en monothérapie comparative versus
levodopa)
Objectif : comparer chez des patients ayant une maladie de Parkinson débutante
l’initialisation d’un traitement par pramipexole versus levodopa au regard de la
survenue de complications motrices (fluctuations de fin de dose, fluctuations on-off et
dyskinésies).
§
Présentation de l’étude :
Méthodologie : étude multicentrique randomisée double aveugle contrôlée versus lévodopa
en groupes parallèles.
Durée de l’étude : 2 ans – extension à 4 ans 8.
4
Parkinson Study Group. “Dopamine transporter brain imaging to assess the effects of pramipexole vs levodopa on Parkinson
disease progression. JAMA 2002 ; 287 (13) : 1653-1661.
5
Etudes SHANNON KM et al. Efficacy of pramipexole , a novel dopamin agonist, as monotherapy in mild to moderate
Parkinson’s disease. Neurology 1997 ;49 : 724-728. Etude WRIGHT 1998 non publiée.
6
Unified Parkinson Disease Rating Scale. 4 items d’évaluation.
UPDRS II : évaluation du handicap au cours des activités de la vie quotidienne. Score de 0 à 52.
UPDRS III : évaluation du handicap moteur. Score de 0 à 108.
7
Parkinson Study Group. CALM-PD : Comparison of Agonist pramipexole with Levodopa on Motor complications of Parkinson’s
Disease. JAMA 2000, 284 ; 15 :1931-1938.
8
Extension à 4 ans à la suite de 2 amendements au protocole. Résultats à 4 ans publiés sous forme d’abstract. Holloway RG
for the parkinson group. Pramipexole versus levodopa as initiale treatment for Parkinson’s disease : a four year randomized
trial. Neurology 2002 ;58 (suppl 3) : S11.003.
5
La phase initiale de titration a été de 10 semaines suivie d’une phase d’entretien de 21
mois.
Traitements :
Pramipexole : dosages 1,5 mg, 3 mg et 4,5 mg
Carbidopa/levodopa ratio ¼à libération standard : 300/75, 450/112,5 et 600/150mg
Les traitements devaient être pris en 3 prises quotidiennes.
Le maintien d’un traitement par sélégiline, anticholinergiques ou amantadine
précédemment introduit était autorisé.
Critères d’Inclusion :
- maladie de Parkinson de moins de 7 ans
- nécessitant un traitement dopaminergique au moment de l’inclusion
- score de Hoehn et Yahr inférieur à 3.
Critères d’efficacité :
- critère principal : délai avant la survenue de la première complication motrice
définie comme fluctuation de fin de dose, dyskinésie ou effet ON-OFF.
-
critères secondaires :
o variation des scores
§ UPDRS
§ FSQ ; EuroQol9 VAS et PD-qualif (évaluation de la qualité de vie)
§ Hoehn & Yahr
o patients nécessitant l’addition de lévodopa
§
Résultats :
Caractéristiques des patients :
Au total, 301 patients ont été inclus. Plus de 80% des patients avaient un score de
Hoehn et Yahr inférieur à 2. Le diagnostic de maladie de Parkinson a été posé entre 1 et 2
ans avant l’entrée dans l’étude.
Dans chaque groupe, environ un tiers des patients prenaient parallèlement au
traitement par pramipexole ou par lévodopa un traitement concomitant par sélégiline.
A 2 ans, les arrêts précoces de traitement ont été de 15,1% dans le groupe pramipexole
(23 patients) et de 12,7% (19 sujets) dans le groupe lévodopa.
Résultats à 2 ans
Critère principal :
Pramipexole
9
Levodopa
Hazard ratio
p
FSQ : Functionnal Status Questionnaire
EuroQol VAS : indicateur non spécifique de mesure de la qualité de vie sur une échelle visuelle analogique de 0 à 100.
PD-qualif : Parkinson’s Disease QUAuality of LIFe
6
Patients ayant présenté l’une
des
3
complications
dopaminergiques définies
Fluctuations de fin de dose
Dyskinésies
Fluctuations de type ON-OFF
(n= 151)
(n= 150)
42 (27,8%)
76 (50,7%)
0,45
< 0,001
36 (23,8%)
15 (9,9%)
2 (1,3%)
57 (38%)
46 (30,7%)
8 (5,3%)
0,57
0,33
0,27
< 0,01
< 0,001
0,11
La différence absolue de survenue d’une des 3 complications motrices prédéfinies dans
les 2 ans suivant l’initialisation du traitement est de 23% en faveur du pramipexole.
Cette différence correspond à un nombre de sujets à traiter de 4 pour retarder la
survenue d’une complication motrice au delà de 2 ans chez un patient traité par
pramipexole par rapport à un patient traité par levodopa.
La réduction des complications motrices de type « fluctuations ON-OFF» n’a pas été
significativement différente entre les 2 groupes.
La sévérité des dyskinésies évitées n’est pas précisée.
Critères secondaires :
Patients ayant reçu de la
levodopa
Dose moyenne de lévodopa
ajoutée
UPDRS score total
(variation moyenne*)
Score moteur (III)
Score ADL** (II)
Score mental (I)
Pramipexole
(n= 151)
Levodopa
(n= 150)
Hazard ratio
p
80 (53%)
58 (39%)
1,54
0,02
264 mg/ jour
252 mg / jour
Différence entre
les traitements
p
4,5
9,2
5
< 0,001
3,4
1,1
0,0
7,3
2,2
0,2
3,9
1,4
0,1
< 0,001
P=0,001
P=0, 2
* exprimée en valeur absolue entre le score 2 ans après traitement et le score initial.
** Activities Daily Life
L’étude a montré que le contrôle symptomatique de la maladie par le pramipexole sans
addition de lévodopa était obtenu chez environ 50% des patients à 2 ans.
L’amélioration motrice moyenne des patients traités par levodopa est significativement
supérieure à celle observée dans le groupe traité par pramipexole.
Sur les autres critères secondaires :
Le pourcentage de sujets dont les scores de Hoehn et Yahr se sont détériorés a été plus
important dans le groupe pramipexole (18%) que dans le groupe lévodopa (9,3%). A
l’inverse, le pourcentage de patients dont le score s’est amélioré a été plus important
dans le groupe lévodopa (30%) que dans le groupe pramipexole (21,3%).
En termes de qualité de vie, la différence a été significative en faveur du traitement par
lévodopa à la fin de l’étude alors que l’amélioration était comparable dans les 2 groupes
jusqu’à la 10ème semaine de traitement.
7
Effets indésirables :
A 2 ans, 15% des patients du groupe pramipexole (23/151) ont arrêté le traitement
précocement à cause d’effets indésirables contre 10% dans le groupe lévodopa. Ce sont
les effets indésirables relatifs au système nerveux qui ont été le plus souvent à l’origine de
ces arrêts de traitements.
Effets indésirables rapportés par plus de 5 % des patients dans l’un des deux groupes
et différant entre les 2 groupes :
Somnolence
Hallucinations
Oedème généralisé*
Oedème périphérique
Anomalies des tendons*
Sensation de bouche sèche
Sueurs
Conjonctivite
Pramipexole
(n= 151)
49 (32,1%)
14 (9,3%)
27 (17,9%)
22 (14,6%)
10 (6,6%)
4 (2,7%)
3 (2%)
2 (1,3%)
Levodopa
(n= 150)
26 (17,3%)
5 (3,3%)
12 (8%)
6 (4%)
2 (1,3%)
12 (8%)
11 (7,3%)
10 (6,7%)
p
P<0,01
P<0,05
P<0,05
P<0,05
P=0,035
P=0,043
P=0,03
P=0,02
* sans précision
Des accès soudains de sommeil ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe
pramipexole (4 cas) que dans le groupe lévodopa (1 cas). Cet effet indésirable est
survenu soit pendant la phase d’augmentation des doses soit avec un dosage élevé de
pramipexole.
Les effets indésirables de type somnolence, hallucinations ou œdèmes ont été plus
fréquents dans le groupe pramipexole que dans le groupe lévodopa.
Dans le groupe pramipexole, somnolence et hallucinations ont été plus fréquentes
pendant la période d’ajustement des doses, contrairement aux oedèmes observés
pendant la phase d’entretien.
§
Résultats à 4 ans 10 :
Après amendements au protocole, l’étude a pu être poursuivie 2 ans supplémentaires.
Une première période de 6 mois, suivie d’une nouvelle période de 18 mois ont été
proposées aux patients inclus dans l’étude. Lors de ces prolongations, le double
aveugle a été maintenu et un réajustement de la dose a été possible lors de la deuxième
période en fonction de la symptomatologie du patient.
A la fin de l’étude, 45% (68/151) des patients traités par pramipexole ont arrêté
précocement le traitement et environ 33% (50/150) dans le groupe levodopa.
Critère principalévalué à 4 ans :
Patients présentant l’une des 3
Pramipexole
(n= 151)
51,7%
Levodopa
(n= 150)
74%
p
P<0,0001
10
Données publiées sous forme résumée : HOLLOWAY R « pramipexole versus levodopa as initial treatment for Parkinson
disease : a four-year randomized controlled trial ». AAN Denver 13-20/04/2002. S11.003.
8
complications dopaminergiques
définies
Fluctuations de fin de dose
Dyskinésies
Fluctuations de type ON-OFF
47%
24,5%
6,6%
62,7%
54%
8%
p =0,01
p <0,0001
p =0,72
La réduction globale des complications motrices de type fluctuations de fin de dose,
dyskinésies ou fluctuations ON-OFF dans le groupe pramipexole par rapport à la
levodopa a été maintenue à 4 ans. La différence entre les 2 groupes est restée non
significative sur effets ON-OFF entre les 2 groupes.
Les résultats sur d’autres complications dopaminergiques ont montré : un nombre de
patients avec complication de type «freezing » plus important dans le groupe
pramipexole (37,1%) que dans le groupe lévodopa (25,3%) ; de même, les
hallucinations ont été plus fréquentes dans le groupe pramipexole que dans le groupe
lévodopa (14% versus 8%, p=0,04).
L’amélioration sur le score UPDRS a été maintenue dans le groupe traité par lévodopa par
rapport au groupe pramipexole avec une différence d’environ 2,5 points entre les 2
groupes en fin d’étude.
Effets indésirables :
La survenue d’effets indésirables a été la cause la plus fréquente d’arrêt de traitement. Ces
effets indésirables ayant entraîné un arrêt de traitement ont été plus fréquents dans le groupe
pramipexole (25,2%) que dans le groupe lévodopa (16%) .
Le nombre de patients ayant rapporté au moins un effet indésirable grave a été plus
fréquent dans le groupe traité par pramipexole que dans le groupe levodopa (40%
versus 30%) : les carcinomes cutanés (11 patients sur 151 groupe pramipexole, 3 sur
150 groupe levodopa) et les blessures accidentelles (10 patients sur 151 groupe
pramipexole, 5 sur 150 groupe levodopa) ont été les plus fréquents.
Dans les 2 groupes de traitements, les effets indésirables touchant le système nerveux
central ont été les plus fréquents et rapportés par environ 85% des patients : somnolence
(1 patient sur 3 dans le groupe pramipexole, moins de 1 sur 7 dans le groupe
lévodopa), insomnies, vertiges et troubles dépressifs. Ces effets sont survenus plus
fréquemment pendant la phase d’augmentation des doses pour le groupe pramipexole
et dans la période d’entretien pour le groupe lévodopa.
Les hallucinations ont été environ 2 fois plus fréquentes dans le groupe pramipexole :
14,6% versus 8%.
Les dyskinésies étaient par contre plus fréquentes dans le groupe lévodopa : 15,3%
versus 4%, de même que les hypotensions (14,7% versus 7,9%).
Les effets indésirables classés «généraux» ont été les plus fréquents après les troubles du
système nerveux : ils incluaient les infections, la douleur, le syndrome grippal ainsi
que la survenue d’œdème, plus fréquente dans le groupe pramipexole que dans le
groupe levodopa (23% versus 9%).
9
Les nausées ont constitué environ 50% des effets indésirables digestifs (environ 40%
des patients de chaque groupe).
Conclusion de l’étude :
L’apparition des complications motrices à 2 ans a été réduite chez les patients traités en
monothérapie initiale par pramipexole par rapport aux patients traités par lévodopa.
Cette différence absolue est d’environ 25%, correspondant au besoin de traiter quatre
patients pour retarder l’apparition d’une complication au delà de 2 ans.
Aux doses utilisées, la réduction du handicap moteur a été en revanche moindre avec le
pramipexole qu’avec la lévodopa.
Après 2 ans, environ 50% des patients étaient toujours en monothérapie par
pramipexole et n’ont pas nécessité l’addition de lévodopa.
Les effets indésirables observés sont ceux connus des agonistes dopaminergiques :
hallucinations, œdème ont été plus fréquents dans le groupe pramipexole ; les dyskinésies
en revanche étaient plus fréquentes dans le groupe lévodopa. Dans les 2 groupes,
environ 40% des patients ont rapporté des troubles digestifs (nausées principelement).
3.2.2 Traitement en association à la lévodopa au stade avancé de la MP :
études pramipexole versus bromocriptine
Préalable : Résultats de l’étude de phase III pramipexole versus placebo [étude
LIEBERMAN11]
360 patients ayant une MP diagnostiquée depuis plus de 9 ans et des complications
motrices non contrôlées par lévodopa ont été inclus. Après une phase de titration, les
patients ont été traités par pramipexole ou placebo pendant 6 mois.
Résultats :
Trente patients du groupe pramipexole (16,6%) et 39 patients (21,8%) du groupe
placebo ont arrêté le traitement.
A 6 mois, le gain thérapeutique du pramipexole par rapport au placebo a été de 18% sur
le score UPDRS II et de 13% sur le score UPDRS III.
Une réduction absolue du temps « off» de 1,6 heure par jour a été observée dans le groupe
pramipexole par rapport au groupe placebo.
L’addition de pramipexole a permis une réduction absolue de la dose de lévodopa de
22% par rapport au placebo.
Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été dyskinésies
(61,3% dans le groupe pramipexole et 40,8% groupe placebo), insomnie, confusion,
vertiges, hypotension orthostatique symptomatique (16% groupe pramipexole versus
11% groupe placebo) et nausées (environ 16% dans les 2 groupes).
Des hallucinations, de nature visuelle le plus souvent, ont été rapportées plus
fréquemment par les patients traités par pramipexole (21%) que par les patients du
groupe placebo (5,6%).
Conclusion :
11
Lieberman A. clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson’s disease : results of a doule-blind placebo controlled
parallel group study. Neurology 1997 ; 49: 162-168.
10
Les principaux résultats ont montré une réduction du handicap moteur plus importante
chez les patients traités par pramipexole que chez ceux sous placebo. Cette
amélioration s’accompagne d’une fréquence plus élevée d’effets indésirables
dopaminergiques et notamment de dyskinésies.
Etude GUTMANN 1997 :
Objectif principal: comparer l’efficacité et la tolérance du pramipexole versus placebo
chez des patients parkinsoniens ayant des fluctuations motrices non contrôlées par
lévodopa à un stade avancé de la maladie.
Un troisième groupe a été traité par bromocriptine (comparaison avec le placebo) mais
l’étude n’a pas été conçue pour mettre en évidence une différence statistique entre le
pramipexole et la bromocriptine.
Méthodologie : étude multicentrique contrôlée double aveugle randomisée en 3 groupes
parallèles.
Durée de l’étude : 9 mois dont 6 mois de phase d’entretien.
L’augmentation progressive des doses a été réalisée par paliers toutes les 2 semaines
pendant une période pouvant aller jusqu’à 12 semaines.
Traitements actifs :
Pramipexole : jusqu’à 4,5 mg par jour
Bromocriptine : jusqu’à 30 mg par jour
Critères d’inclusion des patients :
Patients ayant :
- un diagnostic de MP idiopathique
- des fluctuations de fin de dose non contrôlées par lévodopa
- un score de Hoehn et Yahr compris entre 2 et 4.
Résultats :
Caractéristiques des patients :
Pour 50% des patients inclus (n=247), la maladie de Parkinson était diagnostiquée
depuis environ 7 ans. Le score initial UPDRS II était de 11 et le score UPDRS III était
de 24. Le score moyen initial Hoehn et Yahr était de 2,5.
Les arrêts de traitements ont été de 20% dans chacun des groupes actifs et de 40%
dans le groupe placebo (liés principalement à une aggravation de la MP).
Critères principaux :
Sur les scores UPDRS II et III, l’amélioration sous pramipexole et bromocriptine par
rapport au placebo a été significative. L’amplitude de la différence absolue entre
traitement actif et placebo a été proche pour les 2 traitements (différence de 2 points
UPDRS II pour le pramipexole et 1 point bromocriptine, différence de 4 points UPDRS
III et de 3 points pour la bromocriptine).
Critères secondaires : périodes « OFF» et « ON», score de Hoehn et Yahr, présence de
dyskinésies, score UPDRS I et IV, évaluation clinique globale d’effkicacité,évaluation de
la qualité de vie12 .
12
Echelle FSQ et EuroQol.
11
Il n’a pas été montré de différence significative entre le pramipexole et le placebo sur les
différents critères secondaires évalués à l’exception du temps passé en période «OFF»,
significativement réduit dans le groupe pramipexole par rapport au placebo : réduction
de 15% dans le groupe pramipexole versus 3% groupe placebo correspondant à un
gain environ 2,5 heures quotidiennes en période« ON».
Une différence sur la réduction du temps passé en « OFF» n’a pas été retrouvée entre le
groupe bromocriptine et le groupe placebo.
Une amélioration de la qualité de vie a été observée pour les 2 traitements actifs versus
placebo. Une différence n’a été montrée que dans le groupe pramipexole pour le
questionnaire EuroQol [European quality of life].
Effets indésirables :
Les effets indésirables rapportés ont été ceux connus des agonistes dopaminergiques :
dyskinésies (pramipexole 40%, bromocriptine 45% versus placebo 27%), confusion
(pramipexole 14%, bromocriptine 7%, placebo 7%), vertiges (pramipexole 33%,
bromocriptine 27%, placebo 21%), nausées (pramipexole 36%, bromocriptine 37%,
placebo 25%) ont été plus fréquemment rapportés sous traitements actifs que sous
placebo.
La fréquence globale des effets indésirables est apparue comparable dans les 2
groupes de traitements actifs ainsi que les arrêts de traitements pour effets indésirables
(20% dans chaque groupe actif).
Conclusion de l’étude :
Par rapport au placebo, le traitement par pramipexole a permis d’améliorer les
symptômes moteurs de la MP au détriment de l’apparition plus fréquente d’effets
indésirables dopaminergiques. Une réduction du temps en période« OFF» a été observée
par rapport au placebo, contrairement à la bromocriptine.
L’étude n’ayant pas été conçue pour comparer les 2 traitements actifs, il n’a pas été possible
de conclure sur l’efficacité ou la tolérance comparative du pramipexole par rapport à la
bromocriptine.
Etude MIZUNO 2003 13
Objectif :
Comparer l’efficacité et la tolérance du pramipexole versus placebo et bromocriptine,
en association avec la lévodopa, dans le traitement de la maladie de Parkinson à un
stade avancé.
Méthodologie :
essai de phase III multicentrique national (étude japonaise), contrôlé, double aveugle,
randomisé en 3 groupes parallèles.
13
Etude postérieure à l’AMM dans l’indication du traitement en association à la levodopa. « Mizuno Y. Randomized, doubleblind study of pramipexole with placebo and bromocriptine in advanced Parkinson’s disease ». Movement disorders 2003; 18 ;
10 :1149-1156.
12
L’étude était construite pour mettre en évidence une supériorité du pramipexole par rapport
au placebo et une non infériorité du pramipexole versus bromocriptine sur la fonction
motriceévaluée par les scores UPDRS II et III .
La borne de non infériorité a été définie à 1 point pour le score UPDRS II [écart entre les 2
groupes sur la variation du score UPDRS II entre le score initial et le score en fin
d’étude] et à 2 points pour le score UPDRS III.
Durée de l’essai : 12 semaines dont 4 semaines de période d’entretien minimum.
Traitements :
- Pramipexole : jusqu’à 4,5 mg par jour
- Bromocriptine : jusqu’à 22,5 mg par jour
Les autres traitements de la MP étaient maintenus : anticholinergiques, sélégiline et
dompéridone pour les troubles gastrointestinaux.
Résultats :
L’étude a inclus 315 patients. La maladie de Parkinson était diagnostiquée depuis
environ 5 ans. Le stade Hoehn et Yahr moyen était de 2,6.
La dose moyenne quotidienne de él vodopa utilisée a été de 400 mg, de 17,5mg pour la
bromocriptine et de 3,24 mg pour le pramipexole
Le nombre de patients ayant arrêté le traitement a été comparable entre les 3 groupes
(12,7% dans le groupe pramipexole, 15,2% dans le groupe bromocriptine, 13,9%
dans le groupe placebo).
Critères principaux :
Placebo
(n= 107)
Pramipexole
(n=102)
Bromocriptine
(n=104)
Différence
(pramipexole vs
bromocriptine)
p
Variation du
score UPDRS II
- 2,03
-3,98
-3,25
0,73 (-0,16 à + 1,63)
< 0,001
Variation du
score UPDRS III
- 5,55
- 11,75
- 9,98
1,77 (-0,56 à + 4,09)
< 0,001
32%
58%
51%
7%
0,268
39%
65%
63%
2%
0,668
Répondeurs
UPDRS II
Répondeurs
UPDRS III
Le pramipexole a étésupérieur au placebo et non inférieur à la bromocriptine sur les critères
principauxévalués après la période d’entretien de 4 semaines .
Critères secondaires :
Le taux de répondeurs pour les scores II et III UPDRS n’a pas été différent entre les 2
groupes de traitements actifs.
Sur le score UPDRS I, le pramipexole n’a pas été supérieur au placebo. Sur le score
UPDRS IV, une différence significative a été démontrée en faveur du pramipexole.
13
Sur les scores d’évaluation des troubles mentaux et des complications motrices de la
maladie de parkinson (score I et IV de l’échelle UPDRS), il n’ a pas été mis en évidence
de différence entre les groupes pramipexole et bromocriptine.
Sur le critère CGI, une différence a été observée en faveur du pramipexole par rapport à la
bromocriptine (61,8% de patients répondeurs dans le groupe pramipexole versus
47,1% dans le groupe bromocriptine).
Effets indésirables :
Le nombre de sujets ayant présenté un effet indésirable a été similaire dans les 3 groupes :
85,3% groupe pramipexole versus 90,5% groupe bromocriptine et 76,9% groupe
placebo (différence non significative).
Les dyskinésies ont été rapportées plus fréquemment dans le groupe pramipexole (15,7%)
que dans les groupes bromocriptine (8,6%) et placebo (5,6%). Les vertiges et la
somnolence ont été en revanche plus fréquents sous bromocriptine que sous
pramipexole (30,5% de vertiges versus 17,6% groupe pramipexole et 24,8% de
somnolence versus 14,7%) 14.
Les hallucinations ont été rapportées plus fréquemment dans le groupe pramipexole
(13,7%) et bromocriptine (15,2%) que dans le groupe placebo (3,7%).
Conclusion de l’étude :
L’étude a l’intérêt d’être comparative versus bromocriptine et d’inclure un bras placebo.
Aux dosages utilisés, la non-infériorité du pramipexole par rapport à la bromocriptine a été
démontrée sur les scores II et III UPDRS analysés à 12 semaines. L’amélioration du critère
CGI a été plus importante dans le groupe pramipexole que dans les groupes
bromocriptine et placebo.
L’effet du pramipexole et de la bromocriptine sur le temps passé en « OFF » ou la
réduction de la dose de lévodopa associée n’est pas précisé.
Les effets indésirables rapportés ont été comparables à ceux observés avec les autres
agonistes dopaminergiques. Les dyskinésies ont été plus fréquentes sous pramipexole
que sous bromocriptine.
Considérant l’évolution de la MP, la durée de l’étude (3 mois) et la durée de la période de
maintenance (4 semaines)15 limitent la pertinence des résultats observés.
3.3. Etude de neuroimagerie CALM-PD-CIT 16
L’étude avait pour objectif la comparaison de la dégénérescence des neurones
dopaminergiques chez des patients à un stade initial de la maladie de Parkinson traités
par pramipexole ou levodopa (évaluation de l’effet neuroprotecteur du pramipexole).
14
Test statistique non mentionné.
Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of parkinson’s disease.1998. P 4/10.
Période de maintenance minimale requise de 3 mois (avec exclusion de la période de titration)
16
Parkinson Study Group. “Dopamine transporter brain imaging ti assess the effects of pramipexole vs levodopa on Parkinson
disease progression. JAMA 2002 ; 287 (13) : 1653-1661.
15
14
Un sous-groupe de 82 patients inclus dans l’étude CALM-PD a étéévalué dans le cadre de
cetteétude.
Les résultats de cette étude, montrant un déficit de captation striatale moindre chez les
patients traités par pramipexole que pour les patients traités par levodopa, constituent
des données préliminaires.
Plusieurs hypothèses peuvent être avancées pour expliquer les résultats obtenus et
aucune conclusion sur l’effet neuroprotecteur du pramipexole ne peut être établie à partir
de ces données.
La signification clinique de ces résultats en termes de ralentissement de la
progression de la maladie de Parkinson n’est pas connue.
3.4. Etudes du pramipexole dans le traitement des patients parkinsoniens
ayant une dépression
Les études présentent de multiples faiblesses méthodologiques : nombre de sujets limité,
étude ouverte, absence de test statistique notamment. Les résultats ne permettent pas
de conclure sur l’effet du pramipexole dans le traitement de la dépression au cours de
la maladie de Parkinson.
3.5. Conclusions
3.5.1 Traitement de la MP en monothérapie à un stade initia l
Chez les patients parkinsoniens traités à un stade initial de la maladie, le pramipexole
en monothérapie initiale a réduit d’environ 25% à 2 ans l’apparition des complications
motrices par rapport aux patients traités par lévodopa. Ce bénéfice est obtenu au détriment
d’une moindre réduction du handicap moteur et d’une fréquence accrue d’effets
indésirables dans le groupe pramipexole, en particulier ceux ayant conduit à des sorties
d’essai (15% versus 10%).
Ces effets observés initialement à 2 ans, semblent se maintenir après 4 ans de
traitement.
L’amplitude de l’effet observé sous pramipexole semble indirectement comparable à ce
qui a été observé pour d’autres agonistes dopaminergiques.
3.5.2 Traitement de la MP en association à la lévodopa
L’association du pramipexole à la lévodopa chez les patients fluctuants, permet
d’améliorer la motricité du patient et de réduire le handicap au cours des activités de la vie
quotidienne. Le temps en période« OFF» est réduit d’environ 1 heure et demi par rapport
au placebo. La dose de levodopa associée est réduite d’environ 20 à 25%. Cette
amélioration s’accompagne d’une incidence plus élevée d’effets indésirables
dopaminergiques tels que les hallucinations ou les dyskinésies.
Par rapport aux autres agonistes dopaminergiques, les résultats de 2 études de
comparaison directe avec la bromocriptine ont été présentés.
15
Ces données comparatives sont cependant limitées, soit du fait d’une puissance d’étude
insuffisante ne permettant pas de conclure en termes statistiques (1ère étude), soit du
fait d’une durée d’étude courte (2ème étude, 4 semaines de traitement d’entretien).
La non infériorité du pramipexole par rapport à la bromocriptine sur les scores UPDRS II
et III a été montrée après 12 semaines de traitement.
Dans les essais présentés, le profil des effets indésirables sous pramipexole et
bromocriptine a été comparable à celui observé avec les autres agonistes
dopaminergiques : dyskinésies, somnolence, confusion, hallucinations, nausées sont
les plus fréquemment rapportés.
3.5.3 Données de pharmacovigilance
Le pramipexole est commercialisé dans de nombreux pays depuis sa première AMM en
1997.
Depuis la commercialisation du produit,
des accès soudains de sommeil ont été
rapportés lors de l’utilisation des agonistes dopaminergiques et du SIFROL en
particulier. Les recommandations de l’Agence européenne d’évaluation de janvier 2002
sur ce sujet ont conduit à modifier le résumé des caractéristiques du produit de ces
spécialités.
La fréquence des accès de sommeil rapportée diffère entre les spécialités : ils sont peu
fréquents (de 0,1 à 1%) pour le pramipexole et le ropinirole , rares pour le pergolide
(0,01 à 0,1%) et très rares pour la bromocriptine, la levodopa et le piribedil (moins de
0,01%).
Aucun cas de valvulopathie n’a été rapporté avec le pramipexole. Récemment, des cas de
valvulopathies ont été observées sous pergolide (dérivé ergoté).
4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE
4.1. Service médical rendu
La maladie de Parkinson est caractérisée par une dégénérescence progressive des
neurones dopaminergiques nigro-striés. Elle associe tremblements au repos, rigidité,
akinésie ou bradykinésie et perte des réflexes posturaux. A ces troubles moteurs, sont
associés, au cours de l’évolution, des troubles neurovégétatifs, des plaintes sensitivodouloureuses et des troubles mentaux. La maladie de Parkinson s’installe
habituellement de façon insidieuse, évolue sur un mode lentement progressif et se
caractérise par une évolution vers un handicap et une dégradation marquée de la qualité
de vie. Elle engage le pronostic vital.
Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité est important.
Il existe des alternatives médicamenteuses dans la classe thérapeutique des agonistes
dopaminergiques.
16
Le service médical rendu par pramipexole, en monothérapie ou en association avec la
lévodopa est important.
4.2. Amélioration du service médical rendu
SIFROL (pramipexole) n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR
V) par rapport à la bromocriptine.
Par ailleurs et en l’absence de comparaison directe, la commission considère que
SIFROL n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu par rapport aux autres
agonistes dopaminergiques.
4.3. Place dans la stratégie thérapeutique 17
Le traitement de la maladie de Parkinson n’est actuellement que symptomatique. La
décision de traiter, prise en concertation avec le patient, se fonde essentiellement sur
l’importance de la gêne fonctionnelle. L’âge du patient est aussi un élément important
pour la prescription.
Le traitement médicamenteux de référence de la maladie de Parkinson est l’association
lévodopa-inhibiteur de la dopadécarboxylase. Il améliore la qualité de vie des malades et
augmente leur espérance de vie. Cependant, après une période dite de« lune de miel», le
bénéfice du traitement par dopathérapie s’estompe et des complications surviennent.
Une option thérapeutique est donc d’introduire le plus tardivement possible la lévodopa,
et de la prescrire enévitant une ascension posologique trop rapide.
La stratégie thérapeutique suivante peut être proposée :
Dans la prise en charge précoce de la maladie, l’âge de début et le degré de gêne
fonctionnelle sont les deux facteurs qui guident les choix thérapeutiques :
- en l’absence de retentissement moteur, les traitements médicamenteux ne sont
pas indispensables.
- lorsque la gêne est minime, peuvent être prescrits : un agoniste dopaminergique,
la sélégiline ou un anticholinergique. Le choix dépend du symptôme prédominant et
de l’âge ;
- lorsqu’il existe un retentissement fonctionnel, l’âge du patient conditionne le
traitement :
• chez le sujet jeune, il convient de privilégier les agonistes
dopaminergiques le plus longtemps possible. La dose de L-dopa devra
rester la plus faible possible.
• Chez le sujet âgé, la L-dopa peut être utilisée en première intention.
L’apparition du déclin cognitif doit conduire à utiliser les doses minimales
efficaces.
Après une période initiale stable de quelques années sous dopathérapie, des
complications motrices surviennent.
Parmi les complications motrices, les fluctuations motrices de fin de dose
correspondent à un effet d’épuisement du traitement au cours de la journée. L’akinésie
intervient en fin d’intervalle posologique de la lévodopa.
17
conférence de consensus 3 juin 2000 : la maladie de Parkinson : critères diagnostiques et thérapeutiques
17
Au stade évolué de la maladie, chez des malades déjà traités et présentant des fluctuations
motrices, l’objectif du traitement vise à réduire ces fluctuations prévisibles tout en évitant
l’apparition de dyskinésies.
Après optimisation de la dopathérapie (fractionnement des doses de lévodopa, utilisation
d’une forme à libération prolongée de lévodopa, choix des horaires de prise), l’association
d’un autre antiparkinsonienà la lévodopa est envisagé : agoniste dopaminergique si le
patient n’en prenait pas, inhibiteur de la COMT (entacapone), sélégiline.
Au cours de la progression de la maladie, l’adaptation et l’ajustement du traitement
sont fonction de la sensibilité individuelle au traitement : réponse clinique observée,
survenue d’effets d’indésirables.
4.4. Population cible
Le pramipexole peut être utilisé en monothérapie à la phase initiale de la MP ou en
association à la lévodopa à un stade plus tardif lorsque surviennent des complications
motrices. Le SIFROL peut donc être utilisé pour tous les patients parkinsoniens à
l’exception des sujets bien contrôlés sous lévodopa seule.
Le nombre de patients ayant une maladie de Parkinson est estimé entre
110 000 et 145 000 patients.
D’après les données de prescriptions, 80 à 90% des parkinsoniens sont traités par
lévodopa dont environ 30% des cas en monothérapie.
Sur ces bases, le nombre de patients contrôlés par dopathérapie seule serait environ
compris entre 26 000 et 40 000 patients.
La population cible de SIFROL serait ainsi comprise entre 84 000 et 105 000
patients.
4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence
Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés
sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services
publics dans toutes les indications et aux posologies de l’AMM.
4.5.1 Conditionnement : adapté aux conditions de prescription
4.5.2 Taux de remboursement : 65%
18