Le dépistage du cancer bronchique : un défi à relever

M
I
S
E
A
U
P
O
I
N
T
Le dépistage du cancer bronchique : un défi à relever
● B. Milleron*, E. Lemarie**
e cancer bronchique est une maladie grave et ce sont
principalement les stades précoces qui sont susceptibles de bénéficier d’une longue survie. Toutefois, le
diagnostic est souvent porté avec retard, parce que les signes cliniques sont à la fois tardifs et peu spécifiques (1). De ce fait, le
bénéfice d’un programme de dépistage peut être logiquement
attendu, puisque toutes les conditions semblent réunies pour
l’observer : c’est une maladie fréquente, et l’on dispose de traitements actifs (chirurgie, mais aussi radiothérapie, notamment
conformationnelle) dans les formes précoces. Néanmoins, la
preuve d’un tel bénéfice, en termes de survie, n’a jusqu’à ce jour
pas été apportée, conduisant les détracteurs du dépistage à mettre
en avant un certain nombre d’inconvénients : allongement artificiel de la durée d’une maladie de toute façon incurable, découverte éventuelle de faux positifs induisant des examens invasifs,
inutiles et coûteux, fausse assurance d’un test négatif conduisant
ensuite à négliger les symptômes.
Les données de la littérature sont en fait complexes, et ce sujet
est actuellement encore en pleine discussion, à la fois parce que
les études anciennes sont sans cesse soumises à de nouvelles analyses, et parce que l’avènement du scanner spiralé faiblement
irradiant lui a redonné un formidable intérêt ces dernières années.
L
MÉTHODES DE DÉPISTAGE DISPONIBLES
L’interrogatoire, compte tenu du caractère très longtemps asymptomatique du cancer bronchique et du caractère peu spécifique
des symptômes, ne peut être utilisé. Le dosage des marqueurs
tumoraux n’est, lui non plus, d’aucune utilité : compte tenu de la
prévalence de la maladie, sa valeur prédictive positive serait extrêmement faible. En outre, les valeurs des marqueurs tumoraux
sont assez bien corrélées au stade de la maladie, de sorte que les
cancers ainsi dépistés seraient des cancers étendus, peu accessibles à un traitement curatif. Quant à l’endoscopie, elle n’est pas
utilisable en pratique de routine, pour des raisons évidentes
d’acceptabilité. L’examen cytologique des expectorations (2) est
théoriquement susceptible de déceler des cellules cancéreuses
dès que celles-ci desquament dans la lumière bronchique, c’està-dire très longtemps avant l’expression clinique du cancer. Les
radiophotographies ont été abandonnées au profit des radiogra* Unité fonctionnelle de pneumologie à orientation oncologique, hôpital
Tenon, Paris.
** Service de pneumologie, hôpital Bretonneau, Tours.
La Lettre du Pneumologue - Volume III - no 6 - nov./déc. 2000
phies classiques à haute énergie, qui ont une meilleure sensibilité, sont d’un coût acceptable et peu irradiantes.
Le scanner thoracique spiralé faiblement irradiant a été utilisé,
ces dernières années, d’abord au Japon, puis aux États-Unis.
Enfin, l’identification précoce de certains marqueurs au sein des
cellules de l’expectoration (3, 4) a été également l’objet d’études
préliminaires, qui semblent prometteuses.
Études disponibles
L’examen cytologique des expectorations et la radiographie pulmonaire sont les deux seules techniques ayant fait l’objet d’études
importantes menées depuis les années 50.
Études non comparatives
Trois études sont disponibles. Celle de l’United States Veterans
Administration (5) a été menée à partir de 1958 chez plus de
14 600 sujets à risque. Ils ont bénéficié d’examens cytologiques
et radiologiques tous les six mois pendant trois ans. Soixantetreize cancers ont été décelés, dont seulement 26 étaient opérables. Seuls douze pour cent étaient vivants à 5 ans.
Le Philadelphia Pulmonary Neoplasm Research Project (6, 7) a
été mené sur une période de dix ans chez 6 136 hommes de plus
de 45 ans. Tous les six mois, une radiographie pulmonaire et un
questionnaire leur ont été proposés. Cent vingt et un cancers ont
été dépistés. Seuls 29 étaient opérables. Il n’y avait que 8 % de
survivants à 5 ans.
La South London Lung Cancer Study (8) a porté sur 67 400 sujets.
Les examens étaient également répétés tous les 6 mois. Il y a eu
147 cancers dépistés. La survie de ces malades à 4 ans était de
27 %. Parmi les 147 malades dépistés, 83 ont pu être opérés et
39 (47 %) étaient vivants à 4 ans.
➬ Ces études ont été appréciées diversement. En fait, elles ont
souvent été critiquées dans leur méthodologie (près d’un tiers
des patients du Philadelphia Pulmonary Neoplasm Research
Project avaient plus de 70 ans) ou leur réalisation (un sujet sur
deux seulement dans l’étude de la Veterans Administration a eu
trois examens ou plus parmi les six prévus, et un sur vingt-cinq
seulement a eu la totalité de ces examens).
Études comparatives non randomisées
Une première étude rétrospective a recensé 931 malades : 221 de
ces cas de cancer avaient été découverts à la suite d’un examen
radiologique systématique et 710 sur symptômes (9). Il y avait
215
M
I
S
E
A
parmi eux 279 carcinomes épidermoïdes diagnostiqués depuis plus
de 5 ans chez des sujets âgés de moins de 70 ans. L’opérabilité (62 %
versus 36 %) et le pourcentage de survie à 5 ans et 7 ans des patients
opérés (32 % versus 18 %) étaient supérieurs chez les sujets dont
le cancer avait été découvert à la suite d’une radiographie pulmonaire systématique (10).
Dans une deuxième étude (11), en revanche, la survie globale, et
non celle des seuls opérés, était significativement supérieure à 1 et
2 ans, mais ne différait plus à 5 ans.
Dans une troisième étude (12), la survie à 5 ans de 721 patients opérés était de 56 % lorsque le cancer était dépisté, contre 25 % lorsqu’il
avait été diagnostiqué par symptômes. La différence était largement
significative.
Dans une étude japonaise (13) menée chez 774 patients, le nombre
de cancers de stade I, l’opérabilité et la survie étaient très significativement supérieurs chez les patients atteints d’un cancer dépisté.
Une cinquième étude, prospective, de type cas/contrôle (14), a comparé les taux de survie de 1 297 patients atteints de cancers bronchiques dépistés à ceux de 1 297 patients dont le cancer était diagnostiqué à partir de symptômes. Il y avait beaucoup plus de cancers
étendus (stades III et IV) dans le deuxième groupe (73 % versus
39 %). La survie était de 32 % à 5 ans et de 22 % à 10 ans dans le
groupe dépisté, contre 13 % et 9 % dans le groupe symptomatique.
L’étude du service radiologique de masse de la ville de Londres
(15) a comparé, chez environ 55 000 hommes à risque âgés de plus
de 40 ans, la pratique d’une radiographie tous les six mois et celle
d’une simple radiographie au début puis à la fin de l’étude trois ans
plus tard. Bien que le taux de malades opérés et la survie soient nettement supérieurs dans le groupe des cancers dépistés, le nombre
de décès par cancer bronchique dans les deux groupes n’était pas
significativement différent.
➬ Ainsi, la plupart de ces études ont montré que le dépistage radiologique était susceptible d’accroître le nombre de stades précoces,
l’opérabilité et la survie. Néanmoins, parce qu’il ne s’agissait
pas d’études randomisées, elles n’ont pas suffi à convaincre de
l’intérêt du dépistage radiologique.
Études prospectives randomisées
Trois d’entre elles ont été conduites sous l’égide du National Cancer Institute. Ce sont le Memorial Sloan-Kettering Lung Project, le
John Hopkins Lung Project et le Mayo Lung Project. Une quatrième,
publiée en 1986, est tchécoslovaque. La finalité de ces études n’était
pas la même : les deux premières cherchaient à définir la place de la
cytologie en comparant la pratique exclusive d’une radiographie
annuelle et celle d’une radiographie annuelle associée à un examen
cytologique des expectorations tous les quatre mois. Le Mayo Lung
Project et l’étude tchécoslovaque s’intéressaient à la place du radiodépistage, éventuellement couplé à l’examen cytologique.
Les études du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center et du John
Hopkins Hospital (16, 17) ont toutes deux réuni plus de 10 000 sujets
volontaires. Ni l’une ni l’autre n’ont apporté la preuve de l’intérêt
de l’examen cytologique. En revanche, la survie de l’ensemble des
patients dépistés était très nettement plus élevée que celle des
patients atteints de cancer bronchique en général. Il y avait par
ailleurs un nombre important de cancers de stade I, et donc de cancers résécables.
216
U
P
O
I
N
T
Les deux autres études visaient exclusivement à déterminer la place
du dépistage radiologique.
Le Mayo Lung Project est le plus important des essais prospectifs
publiés sur ce thème (18, 19). Après un examen radiologique et cytologique initial, les patients étaient randomisés en deux groupes : l’un
se voyait convoqué pour radiographie et cytologie tous les quatre
mois ; l’autre recevait simplement la recommandation d’effectuer
une radiographie et un examen cytologique chaque année. Les résultats de cette étude sont rapportés dans le tableau I : l’incidence des
cancers a été supérieure dans le groupe des sujets dépistés. Ceux-ci
ont été significativement plus souvent opérables et leur survie était
également supérieure. Néanmoins, compte tenu de l’excès de cancers bronchiques dans ce groupe, la mortalité spécifique par cancer
bronchique ne différait pas de façon significative.
La quatrième étude, réalisée en Tchécoslovaquie, avait un schéma
sensiblement identique (20). Ici également, un excès de cancers était
détecté dans le bras expérimental, de sorte qu’il n’a pu être observé
de réduction de la mortalité par cancer bronchique, alors que la
répartition en stades, l’opérabilité et la survie étaient également en
faveur du bras expérimental (tableau I).
Tableau I. Résultats (E : groupe expérimental ; C : groupe contrôle)
du Mayo Lung Project (Mayo) et de l’étude tchécoslovaque (Tch.).
Nombre de sujets inclus
Nombre de cancers dépistés
Résécabilité (%)
Survie à 5 ans (%)
Nombre de décès par cancer
E-Mayo
C-Mayo
E-Tch.
C-Tch.
4 618
206
46
33
122
4 593
160
32
15
115
3 172
36
25
25
28
3 174
19
15
0
18
➬ L’analyse de ces quatre études randomisées fait habituellement admettre que le dépistage du cancer bronchique est sans
utilité, puisque la mortalité spécifique par cancer du poumon n’a
été influencée ni par le dépistage cytologique ni par le dépistage
radiologique.
Si cela est vraisemblable pour la cytologie, l’interprétation des
données concernant le dépistage radiologique est plus délicate.
Il est en effet paradoxal que le nombre de stades précoces, l’opérabilité et la survie des sujets dépistés soient meilleurs, mais que
cela ne se traduise pas par une diminution significative de la
mortalité par cancer bronchique. Ce paradoxe est lié à un excès
de cancers bronchiques dans le groupe dépisté. C’est cet excès
qui est responsable du fait que, même si la fatalité de la maladie
est diminuée, la mortalité spécifiquement liée au cancer broncho-pulmonaire n’est en revanche pas réduite. Plusieurs explications ont été avancées (21-23).
● Le lead-time bias (des cancers ont été artificiellement diagnostiqués et n’ont pas eu le temps de devenir symptomatiques pendant
le temps de l’étude) ne suffit pas à expliquer cette différence, car
ces deux études ont été prolongées d’une période post-expérimentale de trois et six ans, et cet excès de cancers bronchiques s’est
maintenu, alors que les cancers non dépistés auraient dû devenir
symptomatiques pendant la période post-expérimentale.
● Une autre explication avancée est celle du “surdiagnostic”
de lésions qui, sans le dépistage, n’auraient pas été “cliniqueLa Lettre du Pneumologue - Volume III - no 6 - nov./déc. 2000
ment parlantes”. Si cette explication peut s’appliquer à des cancers fréquemment latents comme le cancer de la prostate, l’évolution longtemps asymptomatique d’un cancer bronchique n’est
pas habituelle. De plus, les patients présentant un stade I asymptomatique et non opérés décèdent en très grande majorité de leur
cancer (24).
● Une autre explication a été proposée par Strauss. Une hétérogénéité des facteurs de risque (tabac notamment) entre les
groupes expliquerait cette différence.
● Il faut enfin souligner que la puissance statistique de l’étude
de la Mayo Clinic est relativement faible (19) : on peut considérer que la probabilité qu’avait cet essai de mettre en évidence
une hypothétique réduction de 20 % de la mortalité par cancer
bronchique n’était, avec ces effectifs, que de 48 %, et que celle
de détecter une réduction de 10 % n’était que de 19 % (25).
Ainsi, les données actuelles de la littérature ne permettent ni
d’affirmer ni d’infirmer l’intérêt du dépistage radiologique du
cancer bronchique. Dans la quasi-totalité des études, la découverte de stades I ou II en plus grand nombre a permis d’obtenir
une meilleure opérabilité et une meilleure survie, mais ce gain
n’a pas pu être démontré dans les deux études randomisées, par
manque de puissance et du fait de facteurs confondants concernant le nombre de cancers dans chaque groupe.
Tomodensitométrie thoracique
Un dépistage par scanner thoracique a été proposé dans quelques
études japonaises récentes (25-27). Celles-ci montrent la faisabilité d’un programme de dépistage comportant un scanner, examen
très sensible mais peu spécifique.
Deux études sur la tomodensitométrie (TDM) faiblement irradiante
viennent de débuter aux États-Unis. La première porte sur
1 000 volontaires de moins de 60 ans fumeurs à plus de 10 paquetsannée. Les résultats de la TDM initiale ont été rapportés (28) :
233 nodules ont été détectés, 27 étaient des cancers et 23 des cancers de stade Ia. Les résultats à 12 mois ont été rapportés au dernier congrès de l’ATS : il y avait 4 % de nodules et 1 % de cancers de stade Ia. Un nouveau Mayo Lung Project a débuté en janvier
1999 : c’est également une étude ouverte portant sur la TDM et la
cytologie. Les résultats des 1 520 premiers participants d’âge supérieur ou égal à 50 ans et ayant fumé plus de 20 paquets-année ont
été présentés à la 9e conférence de l’IASLC en septembre 2000 :
782 patients (51 %) avaient un ou plusieurs nodules, et 12 cancers,
dont 6 de stade Ia, étaient identifiés par scanner.
CONCLUSION
Le dépistage du cancer bronchique est donc à nouveau un sujet
d’actualité. Le scanner spiralé faiblement irradiant est à l’origine
de ce regain d’intérêt. Le niveau de preuve issu des données dont
nous disposons actuellement concernant la TDM est comparable
à celui dont on disposait dans les années soixante pour la radiographie. Il est probable que, mieux que la radiographie, la TDM
augmente le nombre de stades précoces détectés, l’opérabilité et
la survie des sujets atteints de cancer bronchique. Pour qu’elle soit
reconnue par les pouvoirs publics comme une technique de dépistage utile, il faudra que la preuve de la diminution de la mortalité
La Lettre du Pneumologue - Volume III - no 6 - nov./déc. 2000
par cancer bronchique soit apportée. Cela, seules des études randomisées pourront le faire, et il est souhaitable que l’Europe prenne
une place importante dans cette démarche.
■
R
É
F
É
R
E
N
C
E
S
B
I
B
L
I
O
G
R
A
P
H
I
Q
U
E
S
1. Milleron B, Mangiapan G, Terrioux P et al. Delays in the diagnosis and
treatment of lung cancer. Thorax 1997 ; 52 : 398.
2. Saccomano G, Saunders R, Ellis H. Concentration of carcinoma or atypical
cells in sputum. Acta Cytol 1963 ; 7 : 305-10.
3. Tockman M, Gupta P, Myers J et al. Sensitive and specific monoclonal antibody recognition of human lung cancer antigen on preserved sputum cells : a
new approach to early lung cancer detection. J Clin Oncol 1988 ; 6 : 1685-93.
4. Tockman M, Mulshine J, Piantadosi S et al. Prospective detection of preclinical lung cancer : results from two studies of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1 overexpression. Clin Cancer Res 1997 ; 3 : 2237-46.
5. Lilienfeld A, Archet P, Burnett C, Chamberlain E. An evaluation of radiologic and cytologic screening for the detection of lung cancer : a cooperative
pilot study of the American Cancer Society and the Veterans Administration.
Cancer Res 1966 ; 26 : 2083-121.
6. Boucot K, Weiss W. Is curable lung cancer detected by semiannual screening ?
JAMA 1973 ; 224 : 1361-5.
7. Weiss W, Seidman H, Boucot K. The Philadelphia Pulmonary Neoplasm
Research Project. Am Rev Respir Dis 1975 ; 111 : 289-97.
8. Nash F, Morgan J, Tomkins J. South London Lung Cancer Study. Br Med J
1968 ; 2 : 715-21.
9. Milleron B, Terrioux P, Blanchon F, Akoun G. Les aspects cliniques et évolutifs des cancers dépistés par examen radiologique systématique. Poumon
Cœur 1980 ; 36 : 3-6.
10. Milleron B, Terrioux P, Blanchon F, Carette MF, Akoun G. Le pronostic à
long terme des cancers bronchiques opérés en fonction de leur mode de dépistage. Rev Fr Mal Respir 1981 ; 9 : 497.
11. Huhti E, Saloheimo M, Sutinen S. The value of the roentgenologic screening
in lung cancer. Am Rev Respir Dis 1983 ; 128 : 395-8.
12. Shimizu N, Ando A, Teramoto S, Moritani Y, Nishii K. Outcome of patients
with lung cancer detected via mass screening as compared to those presenting
with symptoms. J Surg Oncol 1992 ; 50 : 7-11.
13. Satoh H, Ishikawa H, Yamashita Y et al. Outcome of patients with lung
cancer detected by mass screening versus presentation with symptoms. Anticancer Res 1997 ; 17 : 2293-6.
14. Naruke T, Kuruoishi T, Suzuki T, Ikeda S. Comparative study of survival
of screen-detected compared with symptom-detected lung cancer cases. Semin
Surg Oncol 1993 ; 9 : 80-4.
15. Brett G. The value of lung cancer detection by six-monthly chest radiographs. Thorax 1968 ; 23 : 414-20.
16. Frost J, Ball W, Levin M et al. Early lung cancer detection : results of the
initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the John Hopkins
Study. Am Rev Respir Dis 1984 ; 130 : 549-54.
17. Flehinger B, Melamed M, Zaman M et al. Early lung cancer detection :
results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the
Memorial Sloan-Kettering Study. Am Rev Respir Dis 1984 ; 130 : 555-60.
18. Fontana R, Sanderson D, Taylor W et al. Early lung cancer detection :
results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the
Mayo Clinic Study. Am Rev Respir Dis 1984 ; 130 : 561-5.
19. Fontana R, Sanderson D, Woolner L et al. Screening for lung cancer.
Critique of the Mayo Lung Project. Cancer 1991 ; 67 : 1155-64.
20. Kubik A, Polak J. Lung cancer detection. Results of a randomized prospective study in Czechoslovakia. Cancer 1986 ; 57 : 2427-37.
21. Strauss G, Sugarbaker D. Chest X-ray screening improves outcome in
lung cancer. Chest 1995 ; 107 : 270S-279S.
22. Strauss G, Gleason R, Sugarbaker D. Screening for lung cancer : a different view. Chest 1997 ; 111 : 754-68.
23. Strauss G. Measuring effectiveness of lung cancer screening. From
consensus to controversy and back. Chest 1997 ; 112 : 216S-228S.
24. Sobue T, Suzuki T, Matsuda M, Kuroishi T, Ikeda STN. Survival for clinical stage I lung cancer not surgically treated. Cancer 1992 ; 69 : 685-92.
25. Mori K, Tominaga K, Hirose T et al. Utility of low-dose helical CT as a
second step after plain chest radiography for mass screening for lung cancer.
J Thorac Imaging 1997 ; 12 : 173-80.
26. Itoh S, Ikeda M, Isomura T et al. Screening helical CT for mass screening
of lung cancer : application of low-dose and single-hold scanning. Radiat Med
1998 ; 16 : 75-83.
27. Sone S, Takashima S, Li F, Yang Z et al. Mass screening for lung cancer
with mobile spiral computed tomography scanner. Lancet 1998 ; 351 : 1242-5.
28. Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF et al. Early Lung Cancer
Action Project : overall design and findings from baseline screening. Lancet
1999 ; 354 : 99-105.
217