Hépatites à Herpes simplex virus chez l`adulte

Revue
Virologie 2004, 8 : 445-9
Hépatites à Herpes simplex virus chez l’adulte
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V. Martinez
F. Bricaire
E. Caumes
Service des maladies infectieuses et
tropicales, Université Paris VI, Hôpital
Pitié-Salpêtrière, 45-83, boulevard de
l’Hôpital, 75013 Paris
<[email protected]>
Résumé. L’atteinte hépatique est une complication rare mais sévère des infections à Herpes simplex virus (HSV) de type 1 ou 2. L’hépatite herpétique touche
essentiellement les patients ayant une immunodépression cellulaire. De plus, les
infections herpétiques disséminées avec une atteinte hépatique sont fréquemment rapportées au cours des second et troisième trimestres de la grossesse. Le
diagnostic clinique est souvent retardé, ou fait en post-mortem, du fait du
manque de spécificité des signes cliniques et de la gravité du pronostic. Le
tableau clinique est habituellement celui d’une hépatite fulminante avec des
signes cliniques évocateurs de choc septique plutôt que d’insuffisance hépatocellulaire aiguë. Il associe de façon inconstante fièvre, anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, leucopénie, thrombopénie, coagulation intravasculaire disséminée et cytolyse hépatique. Le taux de mortalité reste, à l’heure
actuelle, élevé. Il est donc important d’évoquer ce diagnostic devant toute
hépatite cytolytique anictérique associée à une fièvre et à une leucopénie.
L’efficacité probable de l’aciclovir justifie le traitement systématique de toute
hépatite grave, en urgence par ce médicament.
Mots clés : hépatite, herpès, HSV1, HSV2, adulte, grossesse
Abstract. Herpes simplex virus (HSV) hepatitis is an uncommon but lifethreatening complication of HSV type 1 or HSV type 2 infection. HSV hepatitis
affects mostly immunocompromised patients. Moreover, disseminated herpetic
infections with liver involvement are more commonly reported during the
second and third trimester of pregnancy. Diagnosis of Herpes simplex virus
hepatitis is difficult to establish given the low specificity of clinical and biological signs. The clinical features of HSV hepatitis are usually fulminant. Fever,
nausea, vomiting, abdominal pain, leucopenia, thrombocytopenia, coagulopathy
and increased serum transaminase levels are associated invariably. Lethality is
high. Only prompt diagnosis and early therapy with acyclovir could lead to better
outcome.
Key words: hepatitis, Herpes simplex virus, adult, pregnancy
Les hépatites herpétiques, à herpès simplex virus (HSV) de
sérotype 1 ou 2, sont des causes rares d’hépatites mais elles
sont responsables de formes fulminantes, principalement
chez les patients immunodéprimés et les femmes enceintes
[1-3]. Leur diagnostic clinique est souvent retardé, ou fait
en post-mortem, du fait de la faible spécificité des signes
cliniques et de la gravité du pronostic. Il est donc important
d’évoquer ce diagnostic devant toute hépatite cytolytique
anictérique associée à une fièvre et à une leucopénie. L’effiTirés à part : E. Caumes
Virologie, Vol. 8, n° 6, novembre-décembre 2004
cacité probable de l’aciclovir justifie le traitement systématique de toute hépatite grave, en urgence par ce médicament.
Les virus
Les HSV sont des virus de la famille des Herpesviridae,
sous-famille des Alphaherpesvirinae, genre des Simplexvirus et comportant deux sérotypes 1 et 2. Ce sont des virus à
ADN linéaire, bicaténaire. Ils comportent une capside icosaédrique à 162 capsomères, un tégument de structure
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fibrillaire et une enveloppe constituée d’une bicouche lipidique. La taille de leur génome est de 152 kpb et leur
diamètre de 120 à 200 nm [4].
Ces virus ont pour réservoir les personnes infectées qui
l’abritent au niveau de leurs ganglions sensitifs et qui ont
une excrétion virale muqueuse intermittente, symptomatique ou non. La transmission est interhumaine par contacts
rapprochés.
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Fréquence
Le premier cas d’hépatite herpétique a été rapporté en 1969
chez une femme enceinte [5]. La fréquence des hépatites
virales à HSV a été peu étudiée. Le nombre de cas répertoriés dans la littérature est relativement faible en comparaison aux autres hépatites virales. Une publication a repris en
1997 tous les cas publiés jusqu’à cette date, soit 52, toute
population confondue [6].
Dans une étude récente, prospective et multicentrique,
12 % des 354 cas d’hépatite fulminante étaient d’origine
virale. Les virus impliqués étaient essentiellement ceux des
hépatites A (37,2 %) et B (60,5 %), HSV étant en cause
dans seulement 2,3 % des cas [7].
Une seule étude a permis de préciser la fréquence de l’atteinte hépatique au cours des infections à HSV [8]. Cette
étude prospective a concerné 124 jeunes adultes ayant une
maladie sexuellement transmissible (86 infections génitales à HSV non typé dont 47 % de primo-infection comparées à 38 témoins, avec un diagnostic d’infections à Trichomonas vaginalis ou Neisseria gonorrhoeae). Quatorze
pour cent des adultes avec une infection génitale à HSV
présentaient une atteinte hépatique cytolytique a minima
avec un chiffre de transaminases de l’ordre de 2 fois la
normale, régressant en 7 jours et réapparaissant lors des
récurrences [8].
Physiopathologie
Les hépatites herpétiques paraissent survenir plus souvent
en cas de primo-infection que de récurrence de la maladie
virale [6, 9]. Quatre hypothèses physiopathologiques ont
été proposées pour l’atteinte élective du foie [10] :
– un fort inoculum viral, lors de la primo-infection, dépassant les possibilités de défense du système immunitaire et
responsable de la diffusion virale avec atteinte hépatique ;
– une dissémination, à partir de lésions muqueuses, du fait
d’anomalies du système des monocytes-macrophages,
d’altérations de la fonction cytotoxique des lymphocytes T
ou de réactions d’hypersensibilité ;
– une réinfection par une nouvelle souche virale réactivant
un virus latent, hépatovirulent ;
– l’existence de souches hépatotropes et hépatovirulentes.
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Facteurs de risque
Cas généraux
Les hépatites fulminantes sont rares chez les adultes ; elles
touchent essentiellement des immunodéprimés avec une
immunodépression cellulaire congénitale ou acquise [6].
Les trois situations à risque chez l’adulte sont la grossesse,
un traitement par corticoïdes ou une transplantation rénale,
indépendamment de la corticothérapie [6]. La sévérité clinique est associée à l’immunodépression cellulaire. Cette
immunodépression peut être induite par les corticoïdes ou
l’azathioprine prescrits dans de nombreuses indications
comme les connectives ou les maladies inflammatoires [6].
Habituellement, le délai entre le début de la corticothérapie
et les premiers signes cliniques d’infection virale est court
(< 8 jours) [11].
L’induction anesthésique avec des anesthésiques inhalés
comme l’enflurane, l’isoflurane et le desflurane a été aussi
rapporté comme pouvant être responsable d’infection massive à HSV [12, 13].
Néanmoins, des hépatites herpétiques ont été décrites chez
des sujets immunocompétents [3, 10, 11, 14, 15].
Cas particulier de la grossesse
Au cours de la grossesse (fin du deuxième trimestre et
troisième trimestre), les infections disséminées à herpès
sont favorisées par la baisse des immunoglobulines G et du
nombre de lymphocytes T ainsi que de leur fonction [6].
Jusqu’en 1996, 27 cas d’infection disséminée à HSV ont été
rapportés, essentiellement au cours des deux derniers trimestres de la grossesse (entre 12-37 semaines) [16]. Dix
(dont 3 douteux) des 27 cas survenaient au cours d’une
primo-infection, un cas lors d’une récurrence et 16 cas
indéterminés. Quatorze cas étaient liés à HSV2, 8 à HSV1
et 5 à HSV non typé et les atteintes spécifiques sont résumées dans le tableau 1. Dans le cadre des 14 infections à
HSV2, 12 patientes présentaient une hépatite et 8 une
coagulopathie associée. Dans le cadre des 8 infections à
HSV1, 3 patientes avaient une hépatite et 1 une coagulopathie. Dans le cadre des infections à HSV non typé, 4
patientes sur 5 avaient une hépatite et 3 une coagulopathie
associée.
Le tableau clinique associe hépatite (70 %), fièvre (100 %),
lésions muqueuses (59 %), encéphalite (55 %) et coagulaTableau 1. Tropisme des infections herpétiques disséminées chez les femmes
enceintes selon le type d’HSV. D’après Young EJ [16]
Patients
(n=27)
Hépatite (n=19, 70 %)
Encéphalite (n=15, 55 %)
CIVD (n=15, 55 %)
HSV1
(n=8)
HSV2
(n=14)
Inconnu
(n=5)
2
5 (62 %)
1
12 (86 %)
4
8 (57 %)
4
3
3
Virologie, Vol. 8, n° 6, novembre-décembre 2004
Revue
Tableau 2. Pronostic des infections herpétiques disséminées chez les femmes
enceintes et les fœtus. D’après Young EJ [16]
Patients
Mortalité mère
Mortalité enfant
14 (70 %)
13 (65 %)
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Pas de traitement par
aciclovir
(n=20, 74 %)
Traitement par aciclovir
(n=7, 26 %)
Total (n = 27)
sans CIVD. Dans 71 % des cas, le bilan hépatique était
anormal avec une cytolyse majeure portant sur les ASAT,
ALAT et LDH, le plus souvent sans cholestase [6].
Signes radiologiques
0
0
14 (52 %)
13 (48 %)
tion intravasculaire disséminée (55 %). Le plus souvent, les
patientes présentent des lésions des muqueuses orales ou
génitales visibles (16 sur 27 patients) [16]. En l’absence de
traitement, on observe 70 % de décès chez les mères et
65 % chez les fœtus (tableau 2). Mais, chez 7 patientes
traitées par aciclovir, aucun décès n’est survenu chez la
mère ou l’enfant. Un cas de seconde grossesse a été rapporté sans récidive de l’hépatite herpétique développée au
cours de la première grossesse [17].
De rares publications décrivent l’aspect scanographique
des hépatites herpétiques, et cela au cours de la grossesse
seulement [18, 19]. Il existe des lésions à type de miliaire ou
de nodules centimétriques, hypodenses, dans tous les segments. Un cas avec des lésions similaires a été décrit au
cours d’une hépatite fulminante chez un patient ayant une
maladie de Crohn [20]. Les diagnostics différentiels sont
les abcès bactériens, viraux ou fungiques ou des lésions
préexistantes à la grossesse, comme la sarcoïdose. Dans
tous les cas, les lésions nodulaires hypodenses correspondent à des zones de nécrose hépatocytaire. Le diagnostic
d’hépatite herpétique doit être évoqué au cours de la grossesse en cas de miliaire ou de nodules centimétriques,
hypodenses au scanner [18, 19].
Signes cliniques
Diagnostic virologique
En 1997, une revue de la littérature a repris les 52 cas
d’hépatite herpétique de l’adulte publiés à cette date [6]. Le
tableau clinique est habituellement celui d’une hépatite
fulminante avec des signes cliniques évocateurs de choc
septique plutôt que d’insuffisance hépatocellulaire aiguë.
Les signes cliniques sont le plus souvent peu marqués au
cours des 3 à 10 premiers jours, associant une fièvre modérée et une anorexie. Puis, brutalement, un tableau catastrophique apparaît avec hypotension, choc, coagulation intravasculaire disséminée et cytolyse hépatique. Le décès
survient habituellement moins de 7 jours après le début des
signes cliniques.
La fièvre était présente chez 82 % des patients. Un tiers des
patients présentaient des douleurs de l’hypochondre droit et
18 % des signes péritonéaux associant nausées et/ou vomissements. Environ 45 % des patients avaient une hépatomégalie associée. Une majorité d’entre eux présentaient
des lésions au niveau des muqueuses génitales (31 %),
buccales (27 %) ou des lésions cutanées (4 %).
La ponction-biopsie hépatique a un rôle clé dans le diagnostic mais elle est le plus souvent impossible à pratiquer
du fait de la coagulopathie. Dans le cadre des hépatites
herpétiques, l’isolement en culture et la PCR, réalisées sur
le sang, les urines, la salive et les sécrétions génitales sont
les deux méthodes de référence [4]. Dans les formes disséminées, il faut réaliser de principe la recherche d’une virémie et effectuer des prélèvements au niveau des portes
d’entrée muqueuses potentielles, surtout chez les sujets
immunocompétents [11, 21]. La présence de virus au niveau des portes d’entrée muqueuses est possible chez les
sujets sains, mais elle doit être prise en compte dans un
contexte d’hépatite cytolytique. Le diagnostic est basé essentiellement sur des techniques de détection directe du
virus : isolement du virus par inoculation à des cellules en
culture in vitro, détection de l’ADN viral par PCR, immunodiagnostic par immunofluorescence ou immunoperoxydase ou détection d’antigènes viraux par technique Elisa à
l’aide d’anticorps spécifiques [4].
Signes biologiques
Anatomopathologie
Les signes biologiques ont été bien étudiés dans les 52 cas
colligés en 1997 [6]. Il existait une leucopénie (inférieure à
5000 Giga/ll) dans 43 % des cas et une thrombopénie
(inférieure à 150 000/ll) dans 45 % des cas. Trente-cinq
pour cent des patients présentaient une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et 20 % une coagulopathie
Macroscopiquement, le foie est le siège de lésions multiples de couleur rouge-jaune. Microscopiquement, il existe
des zones irrégulières de plages hémorragiques, secondairement nécrotiques, une destruction de l’architecture des
fibres de réticuline, des inclusions intranucléaires avec margination de la chromatine et une réponse inflammatoire
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minime. Les lésions prédominent en centrolobulaire avec
une atteinte portale modérée. L’histologie peut être complétée par une étude en immunohistochimie, une analyse en
microscopie électronique ou à l’aide d’anticorps spécifiques [6]. L’existence d’inclusions intranucléaires est l’élément majeur du diagnostic anatomopathologique [6]. Le
caractère le plus souvent très peu marqué de l’inflammation
au site de l’infection peut être expliqué par une immunodépression préexistante [22] ou par une extension rapide du
processus infectieux [23].
Évolution et pronostic
Chez l’adulte, sur les 52 cas répertoriés en 1997, seuls 23 %
avaient été diagnostiqués avant leur décès [6]. Le taux de
mortalité spontané est supérieur à 80 %. Sur les 9 patients
traités par antiviraux, cinq sont décédés. Les patients ayant
survécu avaient un taux moins élevé de transaminases en
phase aiguë par rapport à ceux décédés [24, 25].
Diagnostic différentiel
Les étiologies à évoquer sont les autres causes d’hépatite
virale fulminante : virus des hépatites A, B, D et E,
d’Epstein-Barr et cytomégalovirus. En cas de voyage en
zone d’endémie, la fièvre jaune et les virus des fièvres
hémorragiques virales sont à prendre en considération. Au
cours de la grossesse, il faut éliminer les causes spécifiques
d’hépatite comme la stéatose ou la cholestase gravidiques,
la prééclampsie, le syndrome de Hellp (hémolyse, augmentation des enzymes hépatiques et thrombopénie pouvant
compliquer une éclampsie). En toutes circonstances, une
cause médicamenteuse potentielle est à rechercher.
Traitement
C’est une urgence médicale. Du fait du taux élevé de décès,
la prise en charge thérapeutique doit être rapide, efficace et
le traitement commencé précocement, avant les résultats de
la culture virale et/ou de la ponction-biopsie hépatique.
Tous les antiviraux actifs sur les HSV hormis l’interféron
agissent sur l’ADN polymérase. Le traitement classique
des infections systémiques à HSV1 et HSV2 est l’aciclovir
par voie intraveineuse à la dose de 10 à 20 mg/kg toutes les
8 heures mais l’expérience clinique reste limitée dans les
hépatites [26]. L’utilisation des antiviraux par voie orale
agissant sur l’ADN polymérase virale (valaciclovir et famciclovir actifs sur HSV1 et HSV2 ou brivudine active sur
HSV1) pourrait être discutée dans des formes mineures
d’hépatite cytolytique comme celles survenant au cours des
infections génitales à HSV [8, 26]. Ces antiviraux ont été
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utilisés avec succès dans des modèles murins d’hépatites
nécrotiques à HSV1 [27]. D’éventuelles associations thérapeutiques, avec des molécules agissant sur des cibles différentes comme le foscavir, la vidarabine ou l’interféron,
pourraient permettre d’améliorer le pronostic des hépatites
herpétiques.
Prévention
À l’heure actuelle, il n’existe aucun vaccin disponible chez
l’homme et capable de prévenir les primo-infections, de
limiter les récurrences et d’éviter la transmission interhumaine.
La prévention de l’hépatite herpétique, et plus généralement celle des formes fulminantes, pourrait être évaluée
chez les personnes à risque (transplantation d’organes solides ou de moelle osseuse, immunodépression acquise ou
congénitale, grossesse). Ses modalités dépendraient des
résultats sérologiques pour l’HSV1 et l’HSV2. Une infection latente susceptible de se réactiver au cours de la période à risque serait dépistée par la séropositivité à l’HSV.
Chez les personnes séropositives, le risque d’infection disséminée pourrait faire discuter un traitement prophylactique par l’aciclovir ou le valaciclovir. Chez les personnes
séronégatives, les mesures prophylactiques primaires devraient être expliquées, pour éviter la primo-infection herpétique, tout particulièrement pendant la grossesse. Un
interrogatoire précis des patients (conjoint en cas de grossesse), sur leurs antécédents d’infection supposée herpétique et la fréquence éventuelle des récurrences, peut permettre de mieux cibler les indications de la prévention.
Conclusion
L’hépatite à HSV1 ou HSV2 est rare mais doit être systématiquement recherchée en cas d’hépatite fulminante.
L’association fièvre, cytolyse anictérique et leucopénie est
très évocatrice. Le pronostic reste à l’heure actuelle réservé
chez l’adulte et au cours de la grossesse. Le point clé de la
prise en charge est le traitement en urgence, par aciclovir,
de toute hépatite fulminante, cytolytique, peu cholestatique
et supposée herpétique. L’intérêt de la prévention, primaire
et secondaire, chez les personnes à risque, essentiellement
les transplantés d’organes, les patients traités par corticothérapie et au cours de la grossesse, mérite d’être étudié au
cas par cas.
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