Infection persistante à papillomavirus humain (HPV) à haut risque

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Forum Med Suisse 2007;7:105–108
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Infection persistante à papillomavirus
humain (HPV) à haut risque après
conisation lors de néoplasie cervicale
intra-épithéliale (CIN)
Barbara-Christina Padberga, Dieter Zimmermannb, Stéphane Weltic, Matthias Streichc
a
Institut für Pathologie und Rechtsmedizin, Kantonsspital Graubünden Chur
Labor für Molekularbiologie, Institut für Klinische Pathologie, UniversitätsSpital Zürich
c
Klinik für Gynäkologie, UniversitätsSpital Zürich
b
Quintessence
쎲 L’un des groupes-cibles pour l’utilisation sélective du test combiné cytologie/
HPV est constitué par les patientes ayant subi une conisation.
쎲 La présente étude montre que la mise en évidence d’une infection à HPV au
moment du premier contrôle suivant la conisation, indépendamment du fait
que la résection ait été effectuée en tissu sain ou non, est corrélée de manière
statistiquement significative à la présence d’une CIN (p <0,0001).
쎲 Il en résulte que les patientes avec une infection à HPV persistante après
conisation d’une CIN 2 ou 3 nécessitent un suivi prolongé, vu le risque élevé
de progression de la CIN.
moléculaire. En Suisse, cette méthode visant à
accroître la sensibilité du frottis Pap au moyen
de la détection et de la typisation du papillomavirus humain est controversée [1]. Ce travail a
pour but d’analyser l’utilisation sélective du test
combiné HPV/cytologie dans le cadre d’une
étude incluant 66 patientes ayant subi une conisation sur la base d’une CIN 2 ou 3, ou d’une
CIN 1 persistant depuis plus d’un an.
Risque, conisation thérapeutique,
persistance du HPV
Summary
Persistent infection with high-risk human
papillomavirus (HPV) following conisation
in cervical intraepithelial neoplasia (CIN)
쎲 One of the target populations for selective administration of combined
cytology/human papillomavirus (HPV) screening are patients following treatment by conisation.
쎲 The data presented here demonstrate that HPV infections detected at first
follow-up after conisation correlate significantly with the presence of a cervical intraepithelial neoplasia (CIN) (p value <0.0001), irrespective of the status
of the dissection margins.
쎲 Patients with persistent HPV infection after conisation of a CIN2 or 3 lesion
should receive special attention in the follow-up since they are at high risk of
developing disease recurrence.
Introduction
Le frottis de dépistage du cancer du col de
l’utérus (ou frottis selon Pap), associé à la colposcopie, représente actuellement la meilleure méthode permettant de dépister un carcinome du
col à un stade précurseur ou précoce (néoplasie
cervicale intra-épitheliale [CIN] 1–3). Lors du test
combiné associant cytologie et test HPV, on effectue sur le même matériel, en plus du diagnostic
morphologique des modifications épithéliales
liées au HPV, un examen virologique par biologie
On sait désormais qu’une infection persistante
par le même type de HPV à haut risque durant
plus de six mois est un facteur nécessaire au
développement d’une CIN 2 ou 3 [2–4]. En outre,
les grandes études actuelles menées dans de
nombreux pays confirment le fait qu’en cas de
détection négative du HPV, le risque de CIN, ou
celui de sa progression, est inexistant [2, 5, 6].
D’un avis unanime, seule une petite partie de
toutes les lésions CIN 3 se transforment en carcinome invasif, une étude à long terme récemment publiée ayant mis en évidence un taux de
progression de 20% [7]. Pour des raisons éthiques, il n’est cependant pas admissible d’attendre passivement le développement d’une CIN 3,
puisqu’une invasion est possible à tout moment;
mais cette stratégie représente en fait un traitement excessif pour 80% des patientes concernées [8].
L’un des groupes-cibles pour l’utilisation sélective
du test combiné cytologie/HPV est constitué par
les patientes ayant subi une conisation (excision
chirurgicale de la CIN par résection cunéiforme).
Il semblerait qu’une infection à HPV multifocale
existante ou récidivante entraîne la progression
d’une CIN après conisation incomplète avec résection en tissu pathologique, ou même entraîne
le développement d’une CIN après conisation en
tissu sain, c’est-à-dire avec des bords de résection dépourvus de CIN. La conisation élimine la
Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 95 ou sur internet sous www.smf-cme.ch.
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Etude, discussion
Examens cytologique et de pathologie moléculaire
Méthode conventionnelle
Méthode sur couche mince
Frottis cytologique
Examen microscopique
Extraction de l’ADN
Réaction de polymérase en chaîne
Koïlocytes
Cellules pavimenteuses
normales
Patiente
– Contrôle
+ Contrôle
Séquençage ADN
Comparaison avec banque
de données et typisation
Figure 1
Au laboratoire de diagnostic moléculaire du Département de pathologie de l’USZ,
on réalise l’identification du type de HPV au moyen de deux réactions en chaîne par
polymérase indépendantes (PCR).
CIN, mais peut-être pas tout l’épithélium infecté
par le HPV. Le seul examen morphologique des
tranches de section de la pièce de conisation ne
permet guère de prévoir l’évolution possible
d’une CIN. La typisation du HPV permet de distinguer, en sus du résultat morphologique, entre
une infection persistante à HPV et une nouvelle
infection survenue entre le moment de la conisation et celui du contrôle postopératoire, et de
confirmer ainsi une éventuelle infection persistante – ce qui constitue une condition primordiale
à la progression d’une CIN et donc au développement d’un carcinome du col.
Dans le cadre d’une étude rétrospective, 66 patientes (âge médian 35 ans [entre 19 et 69 ans])
ont été traitées pour une CIN 1–3 entre janvier
2001 et juillet 2004 à la Clinique gynécologique
de l’Hôpital universitaire de Zurich (USZ) par
conisation (LEEP [loop electrosurgical excision
procedure] n = 63, conisation au scalpel n = 3).
Le département de Pathologie de l’USZ a procédé
au diagnostic histologique/cytologique et le laboratoire de diagnostic moléculaire au diagnostic
spécifique et à la typisation du HPV au moyen de
deux réactions en chaîne par polymérase indépendantes (PCR; fig. 1 x) Le matériel tissulaire
examiné, inclus en paraffine, a été obtenu à
partir de la pièce de conisation (n = 21) ou de la
biopsie excisionnelle du col (n = 45), prélevée
2 à 196 (médiane 55) jours avant la conisation.
Ces analyses incluent tous les types de HPV nouveaux et connus à ce jour, et permettent donc de
diagnostiquer des variantes du virus qui ne sont
que mal ou pas du tout détectables au moyen des
tests commerciaux vu le choix limité de sondes
spécifiques. Chez toutes les patientes, le premier
examen de follow-up a eu lieu jusqu’à 14 (médiane 4) mois après la conisation à la Clinique
gynécologique de l’USZ; le contrôle postopératoire HPV-PCR a été effectué sur le frottis
(n = 60) ou le matériel de biopsie (n = 6) obtenu
à ce moment.
Lors du contrôle postopératoire, le test HPV s’est
avéré négatif chez 43 (65%) patientes et positif
chez 23 (35%). Conformément aux résultats
d’études comparables [9], une résection en tissu
histologiquement positif (chez 18/66 [27%]
patientes dans le domaine de l’endocol ou de
l’exocol) n’est pas corrélée à un status HPV positif ou à la détection d’une CIN au moment du premier contrôle après conisation. Une relation s’est
toutefois avérée statistiquement significative:
dans le groupe des patientes HPV-positives
lors des contrôles postopératoires, le nombre
de CIN était plus élevé (87%) que dans le groupe
de patientes avec résultat HPV postopératoire
négatif (7%; p <0,0001, Fisher’s Exact Test;
tab. 1 p); un résultat également documenté par
des études comparables [10–12]. Le fait que,
malgré des bords de résection histologiquement
positifs, un test HPV postopératoire négatif
permette d’exclure la présence d’une CIN, a pu
être démontré lors d’une étude prospective récemment publiée de conisation par LEEP chez
205 femmes avec CIN 2–3 [13]. Lorsque les
bords de résection étaient histologiquement positifs, on pourrait donc renoncer dans un premier temps à une nouvelle conisation, sachant
que la guérison du lit de conisation favorise la
guérison de la CIN [14].
La signification particulière du test cytologie/
HPV, à effectuer idéalement six à douze mois
après la conisation, réside dans sa valeur prédic-
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Tableau 1. Comparaison entre des patientes HPV-positives en postopératoire (n = 23)
et des patientes HPV-négatives en postopératoire (n = 43; 7%) au moment du premier
contrôle après conisation.
Diagnostic
du cône
CIN au premier
contrôle
Diagnostic lors
de contrôle
HPV-positif
au premier
contrôle
n = 23
TS1 positives
6/23 (26%)
(CIN 2: 2; CIN 3: 4)
CIN 1: 6
CIN 2: 9
CIN 3: 8
20/23 (87%)
CIN 1: 18
CIN 2: 1
CIN 3: 1
HPV-négatif
au premier
contrôle
n = 43
TS1 positives
12/43 (28%)
(CIN 3: 12)
CIN 1: 16
CIN 2: 6
CIN 3: 21
3/43 (7%)
p <0,0001
CIN 1: 3
1
Tranches de section de la pièce de conisation (endo- et/ou exocervicales)
tive négative élevée [11]; en outre, un résultat
HPV négatif peut augmenter la fiabilité du résultat d’un contrôle cytologique éventuellement suspect après conisation [2, 15–17].
Parmi les 23 patientes HPV-positives en postopératoire, cette étude a permis de diagnostiquer
onze patientes ayant un type HPV identique,
c’est-à-dire le même type HPV à haut risque que
celui déjà détecté en préopératoire, et douze patientes avec un type HPV à haut risque différent.
Dans une étude d’Elfgren et al. [18] incluant 109
patientes avec lésions CIN 1, 2 ou 3, six patientes (13%) présentaient, un an après la conisation,
des lésions CIN avec type HPV identique; dans
d’autres études comparatives, ce taux est situé
entre 6% [9] et 19,6% [19]. Le taux des CIN détectables au premier contrôle après conisation
était pratiquement le même dans les deux groupes de patientes HPV-positives de cette étude
(100% versus 82%). Un test HPV positif lors du
contrôle postopératoire permet d’identifier les
patientes à haut risque de persistance ou de récidive de la CIN.
Une des onze patientes de cette étude avec type
HPV identique avant et après conisation d’une
CIN 2 a développé une lésion progressant en
CIN 3, un fait qui n’a été observé chez aucune
des douze patientes avec un type HPV différent,
ni parmi les 43 patientes avec status HPV négatif. Dans une étude prospective comparable incluant 58 patientes [19], cinq patientes sur onze
(46%) ayant un test HPV postopératoire positif et
une CIN persistante après conisation avaient un
type HPV à haut risque identique, alors que toutes les patientes HPV-négatives ont eu une évolution postopératoire sans particularité. D’autres
études prospectives avec un nombre de cas plus
élevé devraient permettre de déterminer si la
seule persistance d’un type HPV identique après
conisation est une condition de base favorisant
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la progression d’une CIN et donc le développement d’un carcinome du col. D’après le résultat
d’une étude actuelle multivariante [20], il semble
que – indépendamment du status positif ou négatif des tranches de section – un âge supérieur
à 35 ans au moment de la conisation et le tabagisme représentent notamment d’autres cofacteurs décisifs pour la persistance du HPV après
conisation.
Cytologie sur couche mince (liquide)
et test HPV
L’avantage essentiel de la méthode sur couche
mince, controversée en Suisse par rapport au
frottis Pap conventionnel, réside dans la possibilité d’étudier sélectivement, par un test HPV,
les cas morphologiquement positifs, c’est-àdire après le diagnostic cytologique; un frottis
conventionnel n’offre pas cette possibilité sur le
même matériel, de sorte qu’un nouvel examen
de la patiente avec prélèvement de frottis serait
nécessaire. En outre, la méthode sur couche
mince minimise le risque de contamination du
matériel pour la recherche par PCR: les frottis
Pap conventionnels doivent être envoyés dans un
récipient séparé pour une typisation HPV; une
condition garantie dans tous les cas lors de méthode sur couche mince.
Utilisation sélective du test HPV/
cytologique combiné
D’autres groupes-cibles pour l’utilisation sélective du test HPV/cytologie combiné sont:
– Les patientes avec un résultat cytologique
suspect (par ex. lésion cervicale squameuse
atypique de signification inconnue: ASCUS; la
présence d’une lésion cervicale squameuse
atypique de haut degré ne peut être exclue
avec certitude: ASC-H): le test combiné HPV/
cytologie améliore la valeur prédictive lors
d’un résultat cytologique suspect [2, 15–17] et
pourrait ainsi entraîner une réduction des
contrôles colposcopiques [21].
– Les patientes à haut risque de développer une
CIN de degré élevé sont les patientes immunodéprimées, notamment lors d’infection à VIH
ou de status après transplantation d’organe;
ces femmes pourraient, elles aussi, représenter un groupe-cible pour l’utilisation sélective
du test cytologie/HPV combiné [22–24].
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CABINET
Correspondance:
Dr Barbara-Christina
Padberg, FIAC
Institut für Pathologie
und Rechtsmedizin
Kantonsspital Graubünden
Loëstrasse 170
CH-7000 Chur
[email protected]
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