Épidémiologie de l`infection due à HPV chez la femme après

DOSSIER
Épidémiologie de l'infection par HPV
Épidémiologie de l’infection
due à HPV chez la femme
après conisation
Epidemiology of HPV infection in women after
a cone biopsy procedure
P. Judlin*, D. Riethmuller**
L
* Pôle de gynécologie, obstétrique
et reproduction, maternité régionale de Nancy, 10, rue du DocteurHeydenreich, 54000 Nancy.
** Service de gynécologie obstétrique, CHU Saint-Jacques, 2, place
Saint-Jacques, 25030 Besançon
Cedex.
es infections génitales à papillomavirus humain
(HPV) sont très fréquentes. Dans la majorité
des cas, ces infections sont inapparentes et
transitoires. Cependant, 10 à 20 % d’entre elles
persistent, deviennent chroniques, et évoluent alors
vers des néoplasies intraépithéliales de bas grade
(CIN1) et/ou de haut grade (CIN2 ou CIN3) [1].
Les recommandations actuelles sont en faveur du
traitement des lésions de haut grade. Les méthodes
de résection (conisation) sont habituellement indiquées et préférées aux destructions, car elles permettent un contrôle histologique. En France, en 2004,
on estimait à 17 000 le nombre de cas de CIN2-3,
et chaque année, environ 25 000 conisations sont
réalisées, la plupart du temps afin de traiter des
CIN2-3 (2). Actuellement, de nombreux auteurs
et experts s’interrogent sur la nécessité de traiter
les CIN2 alors qu’une simple surveillance pourrait
suffire devant l’importante propension à la guérison
spontanée. En effet, une mauvaise classification (3)
est fréquente en surévaluant un CIN1 en CIN2. De
plus, 12 % des CIN2 sont la conséquence d’infections avec des HPV à bas risque (3) avec un risque
de progression quasi nul. Ces lésions de CIN2 ont
un taux de régression significatif et d’autant plus
important que les patientes sont jeunes (3). Pour
exemple, dans la ALTStudy, les auteurs ont constaté
un taux de 40 % de régression des CIN2 à 25 ans.
Le caractère récent de l’infection (4) et la relation
avec un HPV oncogène non 16 (4) sont des éléments
en faveur d’une régression. Une réflexion par les
sociétés savantes est en cours en France à ce sujet
(5), alors que le traitement systématique des CIN3
reste consensuel.
Cet article décrit la situation épidémiologique de
l’infection par les HPV chez les femmes ayant été
traitées par conisation pour une lésion CIN2-3. Les
femmes ayant subi une résection d’une lésion de
bas grade ou celles traitées pour une lésion invasive
ou micro-invasive n’ont pas été prises en compte.
HPV en cause lors de CIN2+
La majorité des lésions CIN2-3 est secondaire à une
infection par un HPV à haut risque oncogène (HPVHR), le plus souvent à HPV-16 (2, 6).
Concernant la distribution des HPV-HR responsables de ces lésions, l’étude de prévalence française
EDITH II (7) a montré que l’HPV-16 était présent
dans 62,3 % de ces lésions tandis que l’HPV-18 est
retrouvé dans 4,4 % des cas.
Persistance de l’infection
après conisation
L’HPV en cause lors de la conisation n’est plus
retrouvé chez la majorité des femmes opérées.
Ainsi, 3 à 6 mois après l’intervention, 63 à 80 %
des femmes opérées ont un test HPV négatif lors
du contrôle (8, 9). Dans la plupart des cas, le test
utilisé pour juger du statut HPV était de type Hybrid
Capture II, qui est reconnu comme un test validé.
Le risque d’avoir un test HPV positif après une
conisation est corrélé à la charge virale préopératoire (10) et augmenté lorsque l’HPV causal est un
HPV-16 (11).
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Mots-clés
Points forts
»» Chaque année en France, environ 25 000 néoplasies intraépithéliales de haut grade (CIN2 ou CIN3) sont traitées
par conisation.
»» La très grande majorité de ces lésions est secondaire à une infection par un HPV à haut risque oncogène (HPVHR), le plus souvent un HPV 16.
»» 63 à 80 % des patientes traitées pour une lésion CIN2+ présentent un test HPV-HR négatif 3 à 6 mois après la
conisation. La négativation du test HPV est un critère de guérison, mais la patiente reste à risque et devra être
dépistée tout au long de sa vie.
»» Le risque de lésions résiduelles ou persistantes est augmenté à court ou à moyen terme chez les patientes
opérées ayant un test HPV positif 3 à 6 mois après la conisation, faisant de ce test un indicateur du risque à court
ou à moyen terme.
»» La population des femmes conisées présente un risque de récidive plus important que la population générale.
»» Le risque de cancer invasif cervical ou de cancer vaginal est augmenté à long terme chez les patientes ayant
subi une conisation.
Risque de lésions résiduelles
ou persistantes à court ou à
moyen terme
Il existe une corrélation évidente entre le statut
HPV-HR après la conisation et le risque de lésions résiduelles ou récidivantes à court et à moyen termes (12).
La majorité des études confirme en effet que les
patientes ayant un test HPV-HR positif après conisation présentent un risque très significativement plus
élevé de récidive ou de lésions résiduelles que celles
ayant un test devenu négatif. Ainsi, chez les patientes
restées HPV positives après la conisation, l’odds ratio
(OR) pour retrouver une lésion CIN (quel qu’en soit le
grade) varie de 18,3 à 50,3 (13, 14).
La négativité du test HPV en postopératoire présente
une meilleure sensibilité que la cytologie pour dépister
les lésions persistantes ou récidivantes ; surtout, ce test
assure une valeur prédictive négative proche de 99 %
(15). On peut donc le comparer à un test de guérison.
Ces constatations semblent valables pour le court et le
moyen termes ; la plupart des études ayant été menées
sur des durées de 2 à 3 ans.
Dans une étude réalisée à Besançon (16) sur une plus
longue période (80 mois), le risque de lésions résiduelles ou récidivantes à moyen terme a été estimé à
4,6 % en moyenne contre 10 % environ dans la littérature.
Si la résection non in sano reste un critère pour définir
une population à risque de résidus post-opératoires,
elle ne doit pas inciter à pratiquer une reprise chirurgicale immédiate : en effet, seule 1 patiente sur 6 dans
cette situation aura une réelle lésion résiduelle et le
test HPV permettra de les mettre en évidence dans
quasiment tous les cas.
Le CNGOF a d’ailleurs rédigé des recommandations
pour la pratique clinique en 2007 (17) ; l’intégration du
test HPV en suivi des femmes conisées y est clairement
retenue comme une option permettant de remettre
rapidement les femmes HPV négatives dans un suivi
de routine après un deuxième contrôle à 18 mois.
Risque de cancer à long terme
L’étude prospective suédoise de Strander et al. (18)
a montré que les patientes traitées pour lésion CIN3
présentaient sur le long terme un risque relatif accru
de cancer invasif cervical (RR : 2,34 ; IC95 : 2,18-2,50)
et de cancer vaginal (RR : 6,82 ; IC95 : 5,61-8,21).
Ce risque augmente selon l’âge des patientes au
moment du diagnostic initial. De plus, bien qu’il
diminue avec le temps après la conisation, ce risque
persiste après 25 années (19).
À long terme, la pertinence du statut HPV dans l’évaluation du risque de nouvelle lésion cervicale semble
discutable. Les études disponibles sont limitées.
Néanmoins, l’étude suédoise de Strander et al. (18)
trouve que le statut HPV après conisation n’est pas
un indicateur pertinent du risque de nouvelle lésion
survenant plus de 2 ans après le traitement initial.
Vaccination des femmes
conisées
Le vaccin quadrivalent a démontré que le risque
de CIN 2+ dû à tout type d’HPV était diminué de
64,6 % chez les jeunes femmes (16 à 26 ans) ayant
eu une conisation (20). Cela doit nous faire réfléchir
aux réponses à apporter à ce type de questionnement, qui ne manque pas d’arriver chez des femmes
sensibilisées par leur prise en charge cervicale à la
prévention du cancer du col. D’autant plus qu’avec
un tel antécédent, elles font partie d’un groupe à
risque réel de cancer invasif.
Conclusion
La majorité des patientes traitées pour une lésion
CIN2+ du col utérin présente un test HPV-HR négatif
3 à 6 mois après la conisation. Le statut HPV est un
indicateur intéressant pour le suivi à court et à moyen
termes des patientes traitées, les lésions résiduelles ou
récidivantes survenant quasi exclusivement chez les
patientes HPV positives et le test HPV ayant une très
forte valeur prédictive négative. Néanmoins, à plus
long terme, ce statut HPV initial semble perdre de
son intérêt dans le suivi. Cela implique que les lésions
apparaissant à distance seraient secondaires à une
nouvelle infection (ce qui justifierait la vaccination HPV
individuelle des patientes devenues HPV négatives) ou
résulteraient de la persistance du génome viral de façon
Conisation
Épidémiologie
Femmes
Facteurs de risque
Papillomavirus
humain (HPV)
Keywords
Conisation
Epidemiology
Women
Risk factors
Human papillomavirus (HPV)
Références
bibliographiques
1. Andersson S, Rylander E, Larson
B, et al. Types of human papillomavirus revealed in cervical adenocarcinomas after DNA sequencing. Oncol
Rep 2003;10:175-9.
2. Monsonego J. Traité des infections et pathologies génitales à
papillomavirus. Springer eds Paris
: 2007;168-70.
3. Castle PE, Schiffman M, Wheeler
CM, Solomon D. Evidence for
frequent regression of cervical
intraepithelial neoplasia-grade 2.
Obstet Gynecol 2009;113:18-25.
4. Plummer M, Schiffman M, Castle
PE, Maucort-Boulch D, Wheeler CM;
ALTS Group. A 2-year prospective
study of human papillomavirus
persistence among women with a
cytological diagnosis of atypical
squamous cells of undetermined
significance or low-grade squamous intraepithelial lesion. J Infect
Dis 2007;195:1582-9.
5. Carcopino X, Muszynski C, Mergui
JL, Gondry J, Boubli L. Should CIN 2
and 3 be treated the same way?
Gynecol Obstet Fertil 2011;39:94-9.
6. Smith JS, Lindsay L, Hoots B et
al. Clifford Human papillomavirus
type distribution in invasive cervical
cancer and high-grade cervical
lesions: a meta-analysis update. Int.
J Cancer 2007;121:621-32.
7. Pretet JL, Lacquard AC, Carcopino X et al. Human papillomavirus genotype distribution in high
grade cervical lesions (CIN2/3) in
France: EDITH study. Int J Cancer
2008;122:424-7.
8. Kreimer AR, Guido RS, Solomon D
et al. Human papillomavirus testing
following loop electrosurgical excision procedure identifies women
at risk for posttreatment cervical
intraepithelial neoplasia grade 2 or
3 disease. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:908-14.
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DOSSIER
Épidémiologie de l'infection par HPV
indétectable (ce qui justifierait un suivi prolongé avec
des tests HPV). Le risque de lésions HPV induites est
plus important chez ces patientes (rôle du terrain). Le
bénéfice potentiel apporté par la vaccination en termes
de diminution du risque de nouvelle lésion sur ce terrain
particulier n’est pas quantifié à ce jour. Dans tous les
cas (vaccination ou pas), une surveillance étroite de
ces patientes est nécessaire.
■
Références bibliographiques
9. Nagai Y, Maehama T, Asato T, Kanazawa K. Persistence of
papillomavirus test in the follow-up of patients who underhuman papillomavirus infection after therapeutic conization
went conization of the cervix for cervical intraepithelial
for CIN3: is it an alarm for disease recurrence? Gynecol
neoplasia. J Gynecol Oncol 2009;20:86-90.
Oncol 2000;79:294-9.
14. Sarian LO, Derchain SF, Pittal Dda R et al. Human
10. Park JY, Lee KH, Dong SM, Kang S, Park SY, Seo SS. The
papillomavirus detection by hybrid capture II and
association of preconization high-risk HPV load and the
residual or recurrent high-grade squamous cervical
persistence of HPV infection and persistence/recurrence of
intraepithelial neoplasia after large loop excision of the
cervical
intraepithelial
neoplasia
after
conization.
Gynecol
ANN ANT 21x29,7_ANN ANT 21x29,7 17/03/11 15:28 Page2
transformation zone (LLETZ). Tumori 2005;91:188-92.
Oncol 2008;108:549-54.
15. Nobbenhuis MA, Meijer CJ, Van den Brule AJ et al. Addi11. Gök M, Coupé VM, Berkhof J et al. HPV-16 and increased
tion of high-risk HPV testing improves current guidelines
risk of recurrence after treatment for CIN. Gynecol Oncol
on follow-up after treatment for cervical intraepithelial
2007;104:273-5.
neoplasia. Br J Cancer 2001;84:796-801.
12. Paraskevaidis E, Arbyn M, Sotiriadis A et al. The role of
16. Riethmuller D, Gabelle C, Ramanah R et al. Intérêt de
HPV DNA testing in the follow-up period after treatment
la recherche du papillomavirus humain (HPV) dans le suivi
for CIN: a systematic review of the literature. Cancer Treat
post-conisation des CIN2-3: à propos de 386 cas. J Gynecol
Rev 2004;30:205-11.
13. Park JY, Bae J, Lim MC et al. Role of high risk-human
Obstet Biol Reprod 2008;37:329-37.
17. Mergui JL, Polena V, David-Montefiore E, Uzan S. Guidelines for the follow-up of women treated for high-grade
cervical neoplasia. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris).
2008;37 Suppl.1:S121-30.
18. Strander B, Andersson-Ellstrom A, Milsom I, Sparen P.
Long term risk of invasive cancer after treatment for cervical
intraepithelial neoplasia grade 3: population based cohort
study. BMJ 2007;335:1077-82.
19. Strander B, Ryd W, Wallin KL et al. Does HPV-status
6-12 months after treatment of high grade dysplasia in the
uterine cervix predict long term recurrence? Eur J Cancer
2007;43:1849-55.
20. Joura E. Analysis of the effect of Gardasil in women with
definitive therapy. Oral communication. ESGO Belgrade
2009.
ANTADYS®100 mg comprimé pelliculé. Forme pharmaceutique et présentation : Comprimé pelliculé. Boîte de 15. Composition qualitative et quantitative : Flurbiprofène : 100 mg, pour
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flurbiprofène, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l'éventail des produits antiinflammatoires actuellement disponibles. Elles
sont limitées, chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans, au : - traitement symptomatique au long cours : des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde,
spondylarthrite ankylosante ou syndromes apparentés, tels que syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter, et rhumatisme psoriasique ; de certaines arthroses douloureuses et invalidantes ; - traitement
symptomatique de courte durée des poussées aiguës des : rhumatismes abarticulaires tels que périarthrites scapulohumérales, tendinites, bursites, arthroses, lombalgies, radiculalgies ; - dysménorrhées
après recherche étiologique. Posologie, mode et voie d’administration* : Voie orale. Affections rhumatismales : traitement d'attaque (1 comprimé à 100 mg, 3 fois par jour, soit 300 mg/jour),
traitement d'entretien (1 comprimé à 100 mg, 1 à 2 fois par jour, soit 100 à 200 mg/jour). Dysménorrhées : 1 comprimé à 100 mg, 2 à 3 fois par jour, soit 200 à 300 mg/jour dès le début des douleurs
et jusqu'à disparition des symptômes. Contre-indications : Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes : à partir du 6ème mois de la grossesse, antécédent d'allergie ou
d'asthme déclenché par la prise de ce médicament ou de substances d'activité proche telles que autres AINS, aspirine, ulcère gastro-duodénal en évolution, insuffisance hépatocellulaire sévère,
insuffisance rénale sévère, enfant de moins de 15 ans. Ce médicament est généralement déconseillé en association avec : les anticoagulants oraux, les autres AINS (y compris les salicylés à fortes
doses), les héparines (voie parentérale), le lithium, le méthotrexate (utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine), la ticlopidine. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi* : Mises en
garde : Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d'aspirine
et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens plus élevé que le reste de la population. L'administration de cette spécialité peut entraîner une crise d'asthme. Les hémorragies gastro-intestinales ou
les ulcères/perforations peuvent se produire à n'importe quel moment en cours de traitement sans qu'il y ait nécessairement de signes avant-coureurs ou d'antécédents. Le risque relatif augmente
chez le sujet âgé, fragile, de faible poids corporel, le malade soumis à un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire. En cas d'hémorragie gastro-intestinale ou d'ulcère, interrompre
immédiatement le traitement. Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au lactose. Précautions d'emploi : La survenue de
crise d'asthme chez certains patients peut être liée à une allergie à l'aspirine ou à un AINS. Le flurbiprofène sera administré avec prudence et sous surveillance particulière chez les malades ayant
des antécédents digestifs (ulcère gastroduodénal, hernies hiatales, hémorragies digestives...). En début de traitement, une surveillance attentive du volume de la diurèse et de la fonction rénale est
nécessaire chez les malades insuffisants cardiaques, cirrhotiques et rénaux chroniques, chez les patients prenant un diurétique, après une intervention chirurgicale majeure ayant entraîné une
hypovolémie, et particulièrement chez les sujets âgés. Il n'y a pas lieu de réduire la posologie chez le sujet âgé. Interactions médicamenteuses et autres* : Avec les sels de potassium, les diurétiques
hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées),
la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime. Associations déconseillées : autres AINS, anticoagulants oraux, héparines (voie parentérale), lithium, méthotrexate, ticlopidine. Associations faisant
l'objet de précautions d'emploi : diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), inhibiteurs de l'angiotensine II, méthotrexate, pentoxifylline, zidovudine. Associations à prendre en compte :
bêtabloquants, ciclosporine, dispositif intra-utérin, thrombolytiques. Grossesse et allaitement* : La prescription d'AINS ne doit être envisagée que si nécessaire pendant les 5 premiers mois de la
grossesse. La prescription d'AINS est contre-indiquée à partir du 6ème mois. Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme
qui allaite. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges. Effets indésirables* : Effets gastro-intestinaux :
nausées, vomissements, gastralgies, dyspepsies, hémorragies digestives occultes ou non, troubles du transit (diarrhée, constipation), ulcères, perforation. Réactions d'hypersensibilité : générales
(réaction anaphylactique, oedème de Quincke), respiratoires (survenue de crise d’asthme). Réactions cutanées : éruptions, rash, prurit, oedèmes, urticaire, exceptionnellement, syndrome de StevensJohnson, syndrome de Lyell. Atteintes rénales : insuffisance rénale (rarement), oligurie et réduction de l'excrétion rénale calcique (exceptionnellement). Effet sur le système nerveux central : vertiges,
céphalées. Autres : troubles de la vue (rarement), augmentation des transaminases, agranulocytose, anémie hémolytique, thrombocytopénie (exceptionnellement). Propriétés pharmacologiques* :
ANTI-INFLAMMATOIRE NON-STÉROÏDIEN (M: système locomoteur). Le flurbiprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien, dérivé de l'acide aryl carboxylique, appartenant au groupe des
propioniques. AMM : n° 34009 326 767 2 9 - boîte de 15 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium). Conditions de prescription et de délivrance : Liste II. Prix public : 3,68 €.
C.T.J. : 0,25 à 0,74 €. Remboursé par la Sécurité Sociale à 65 % ; Agrée Collectivités. Date de révision : 11 août 2008. Exploitant : Laboratoire THERAMEX - 6, Avenue Albert II - BP 59 - 98007
MONACO Cedex. Information médicale : Tél. : 00 377 92 05 08 08. *Pour une information complète se référer au RCP disponible sur le site internet de l’AFSSAPS.
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