Tamoxifène versus inhibiteurs de l`aromatase

Tamoxifène versus inhibiteurs de l’aromatase :
quels bénéfices pour quelle tolérance ?
Comparison of tamoxifen and aromatase inhibitors: which benefit for which tolerance?
Dossier
D ossier
 A. Lesur*, P. Khalifa**
C
inq ans après la publication des premiers résultats de
l’essai ATAC comparant l’anastrozole (antiaromatase
non stéroïdien de troisième génération) au tamoxifène, une certitude s’est imposée : quel que soit le cas de figure
exploré (d’emblée, après deux ou trois ans de tamoxifène, ou
après cinq ans) les inhibiteurs de l’aromatase (IA) donnent des
résultats supérieurs, au prix d’effets secondaires graves moindres. Même si les recommandations de Saint-Gallen (1) posent
la question de la place restante du tamoxifène, et même si au
cours du temps, au quotidien, les effets secondaires des IA se
révèlent plus importants que prévu, les prescriptions incluent
ceux-ci dans tous les schémas d’hormonothérapie adjuvante.
En 2007, quels résultats pour quelles études ?
Le XXIe siècle s’illustre comme étant l’ère de l’Evidence-Based
Medicine (EBM) avec des essais de taille importante randomisés et de méthodologie validée. Chaque situation thérapeutique possède son essai et, depuis 2002, date de la première
parution des résultats de l’essai ATAC, les actualisations se
succèdent confirmant les données initiales d’une supériorité
des IA sur le tamoxifène, mise en évidence par une différence
absolue de 2 à 3 % entre les deux thérapeutiques, ne se traduisant pas encore par une amélioration de la survie globale.
Dans toutes les études, les patientes sont encore en traitement
ou viennent juste de l’arrêter et il est trop tôt pour dire si le
bénéfice obtenu se maintiendra, comme pour le tamoxifène,
au-delà de la durée de prise du traitement.
Prescription initiale d’hormonothérapie adjuvante
Deux essais concordants – ATAC et BIG 98 – ont inclus chacun
un nombre important de patientes à travers le monde dans une
méthodologie prospective randomisée en double aveugle.
L’essai ATAC a comparé en traitement adjuvant le tamoxifène,
l’anastrozole et l’association des deux, incluant 9 366 femmes
provenant de 381 centres répartis dans 21 pays (2, 3). Plus de
la moitié d’entre elles présentaient une tumeur inférieure à 2
cm, sans atteinte ganglionnaire. Les récepteurs hormonaux
n’étaient positifs que dans 83 %.
La première analyse à 33 mois a mis en évidence l’absence de
supériorité de l’association anastrozole-tamoxifène par rapport
au tamoxifène seul et seuls les bras tamoxifène et anastrozole
ont fait l’objet d’actualisation ultérieure (soit 6 200 femmes).
* Centre Alexis-Vautrin, avenue de Bourgogne-Brabois, 54511 Vandœuvre-les-Nancy.
** 79, avenue de Breteuil, 75015 Paris.
La Lettre du Gynécologue - n° 325 - octobre 2007
Une actualisation en janvier 2005 avec une médiane de survie de
68 mois a permis de confirmer le bénéfice du bras anastrozole :
une survie sans récidive de 85 % pour les IA contre 81,7 % pour le
tamoxifène a été observée correspondant à une réduction absolue de 3,3 %. Le profil de tolérance était plutôt favorable à court
terme à l’anastrozole, avec un peu moins de bouffées de chaleur
et moins de pertes vaginales. Cinq cancers de l’endomètre étaient
survenus sous anastrozole contre 17 sous tamoxifène. On notait
également moins d’accidents thromboemboliques (87 contre 140
soit 2,8 % contre 4,5 %). En revanche, il y avait plus d’arthralgies
(1 100 contre 911 ; p < 0,0001) et une tendance non significative à l’augmentation d’accidents cardiovasculaires ischémiques
sous anastrozole (127 contre 104 ; 4,1 % contre 3,4 %). En ce qui
concerne les fractures, on retrouve les mêmes données que celles
rapportées en phase métastatique, avec une différence hautement significative entre les deux bras (340 contre 237 ; HR : 1,49
IC95 : 1,25-1,77 ; p < 0,0001).
Étude BIG : en mars 1998 et en septembre 1999, deux essais ont été
mis en place par le Breast International Group (BIG). Le premier
comparait cinq ans de létrozole à cinq ans de tamoxifène, sur le
même schéma que l’essai précédent. Le second comparait dans
un même essai quatre bras : cinq ans de létrozole à cinq ans de
tamoxifène ; la séquence de deux ans de tamoxifène suivie de
trois ans de létrozole et la séquence inverse : deux ans de létrozole
suivie de trois ans de tamoxifène.
L’analyse groupée des deux essais a été réalisée pour les
patientes des bras tamoxifène et létrozole, ainsi que pour
les patientes des bras séquentiels en ne tenant compte que
de la période de traitement initial avant le switch. Au total,
8 010 patientes avaient été incluses dans les deux essais ; 779
rechutes (351 contre 428) avaient été observées au moment
de l’analyse présentée à Saint-Gallen en janvier 2005 (4). Le
suivi médian était de 25,8 mois. Toutes les patientes avaient
au moins un des deux récepteurs hormonaux positifs et 63 %
avaient les deux récepteurs positifs. Vingt pour cent étaient
RE + RP-. Les traitements par létrozole entraînaient une augmentation significative de la survie sans rechute, locale et à
distance (HR : 0,81 ; IC95 : 0,70-0,93 ; p = 0,003).
En février 2007 (5), l’actualisation du suivi à 51 mois (ne
concernant que les deux bras sans switch, soit 4 922 femmes)
a été publiée avec 352 événements sous létrozole et 418 sous
tamoxifène. Cela correspond à une réduction du risque de 18 %
(HR : 0,82, IC95 : 0,71-0,95 ; p = 0,007). La différence, en faveur
du létrozole, est observée aussi bien au niveau de la récidive
locale qu’à distance, qu’au niveau de la survenue d’un cancer
29
Dossier
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controlatéral (14 sous létrozole contre 26 sous tamoxifène). À
noter qu’il existe plus de décès en l’absence d’événements cancérologiques dans le bras létrozole, 60 contre 48, sans que ce
soit significatif. Il n’y a pas non plus de différence significative au
niveau de la survie globale. En ce qui concerne les effets secondaires, ils étaient superposables à ceux précédemment décrits
dans une première actualisation et les constatations sont du
même ordre que celles de l’essai ATAC (moins de thrombophlébites et d’événements gynécologiques et davantage de fractures
et de myalgies).
Figure 1. Étude ATAC.
Prescription séquentielle : tamoxifène puis IA
Il n’existe pas actuellement de résultat concernant une randomisation initiale entre un bras antiaromatase et un bras
tamoxifène puis antiaromatase (prévu dans l’option à quatre
bras de l’essai BIG et dans l’essai TEAM).
Un certain nombre d’essais ont comparé, après deux ans de prise
de tamoxifène, un bras séquentiel avec un IA au bras tamoxifène
poursuivi pendant cinq ans. L’essai IES (Intergroup Exemestane
Study) a inclus 4 742 patientes et a été actualisé une première fois à
36 mois puis en février 2007 à 55,7 mois (6). Les résultats portent
sur 4 724 patientes évaluables, randomisées dans 37 pays et 366
établissements, entre 1998 et 2003. Huit cent neuf événements sont
alors rapportés : 354 dans le bras avec IA et 455 dans le bras tamoxifène avec un hasard ratio de 0,76 (IC95 : 0,66-0,88 ; p = 0,0001) en
faveur de l’exémestane. Le bénéfice absolu est de 3,3 %. Enfin, 222
décès sont rapportés dans le groupe exémestane comparés à 261
dans le groupe tamoxifène (HR : 0,85 ; IC95 : 0,71-1,02 ; p = 0,08).
En conclusion, ces résultats montrent, là encore, le bénéfice en
survie sans récidive chez les patientes chez qui le tamoxifène a été
remplacé par de l’exémestane au bout de deux ou trois ans et cela
se traduit par une discrète tendance à l’amélioration de la survie
globale. En ce qui concerne la tolérance, les mêmes constatations
déjà rapportées ont confirmé que la toxicité thromboembolique et
gynécologique est moindre dans le bras exémestane. En revanche,
on note une augmentation des arthralgies, de l’ostéoporose, des
troubles visuels et des diarrhées avec ce traitement.
Les essais de traitements séquentiels, ITA et ARNO 95, menés avec
l’anastrozole (7, 8) montrent également le même type de résultats.
Prescription secondaire de IA après traitement
de cinq ans de tamoxifène : l’essai MA-17
Après cinq ans de tamoxifène révolus, l’essai MA-17, conduit
aux États-Unis et au Canada (9, 10), randomisait en double
aveugle un bras de létrozole pendant 5 ans à un bras placebo
pendant la même durée. Cette étude a inclus 5 187 femmes
ménopausées après 4,5 à 6 ans de tamoxifène.
À la première analyse intermédiaire, soit après une durée
médiane de 2,4 ans, 207 événements étaient rapportés :
le nombre était significativement inférieur dans le groupe
létrozole (75 versus 132). Les résultats de cette analyse intermédiaire, prévue au départ, ont été évalués par un comité
indépendant et l’essai a été arrêté afin que toutes les patientes
puissent bénéficier du traitement. Cet arrêt a occasionné de
nombreuses polémiques (11), alors que les courbes de survie
30
Figure 2. Étude BIG1-98.
ne différaient pas de façon significative. À l’ASCO 2004, Goss a
actualisé ses résultats, mettant en évidence un avantage en survie
globale dans le bras létrozole, chez les patientes avec un envahissement ganglionnaire (réduction de 39 % de la mortalité, p =
0,035). Il est important de noter que l’analyse par sous-groupes
avait été prévue dès le départ, et il y avait donc un nombre de
sujets suffisants dans les groupes N+ et N-. Pour l’ensemble de la
population étudiée (N- et N+), la réduction de la mortalité était
de 18 %, mais elle n’était pas significative. On retrouvait les mêmes
effets secondaires avec des bouffées de chaleur, des arthralgies et
des myalgies plus fréquentes dans le groupe létrozole, mais des
hémorragies vaginales moins fréquentes. De la même façon, l’ostéoporose était plus fréquente chez les femmes sous létrozole par
rapport au groupe placebo, en revanche, les taux de fractures et
d’accidents cardiovasculaires étaient similaires. L’arrêt précoce de
cette étude ne permet pas de répondre à la question de la durée
optimale du traitement hormonal après 5 ans de tamoxifène.
De nombreuses incertitudes persistent également en termes de
tolérance à long terme. Pour cette étude, de nouvelles données
actualisées ont été publiées tout récemment en mai 2007 (10)
confirmant ces résultats.
TOLÉRANCE ET TRAITEMENT
Dans les publications des résultats de toutes ces études, l’accent a été mis sur l’absence d’effets secondaires potentiellement
graves sous IA avec deux fois moins de risques thromboemboliques et disparition des pathologies utérines. De même, l’ensemble des études retrouve des données similaires en ce qui
concerne les effets secondaires liés à la très forte déprivation
estrogénique induite par le traitement (IA). Les complications
osseuses ont été bien étudiées et font l’objet de nombreuses
réflexions, notamment sur l’utilisation des bisphosphonates
pour compenser l’effet délétère sur l’ostéoporose (12). L’incerLa Lettre du Gynécologue - n° 325 - octobre 2007
titude sur les plans cardiovasculaire et métabolique a été également mentionnée, incitant à une surveillance stricte et attentive
de ces populations au-delà des années de traitement.
Tolérance et traitement en pratique quotidienne
Les grandes études princeps ont toutes fait l’objet d’un relevé soigneux des effets secondaires, et d’études de qualité de vie (13-17).
Elles ont été réalisées à partir de questionnaires validés largement
détaillés. Rapidement, l’effet délétère sur le squelette a été documenté, lié à la baisse de l’estradiolémie qui expose les patientes à
un risque accru d’ostéoporose et de fracture (12, 15). En revanche,
la fréquence et parfois l’intensité des effets douloureux musculotendineux et articulaires ont surpris la plupart des équipes et font
l’objet depuis quelques mois de nombreuses publications. Certes, cet effet secondaire n’est pas le seul attribué aux IA, mais il se
révèle progressivement un facteur limitant de la prescription au
long cours, ce d’autant que certains oncologues sont tentés d’envisager d’augmenter les prescriptions d’IA bien au-delà des cinq ans
actuellement admis, voire d’en étendre l’indication à des femmes
plus jeunes, nécessitant alors un recours aux analogues de la LHRH, majorant d’autant l’effet délétère évoqué.
Les douleurs tendineuses et musculaires ont été rapportées
lors de la mise en route du traitement, et ce, avant même les premiers résultats des études. Donnellan en faisaient mention dès
2001, attirant l’attention sur ce facteur limitant de tolérance (18).
Ces arthralgies affectent essentiellement les mains, sous forme
de raideur matinale, de difficultés à fermer les poings, les doigts,
voire de syndrome de canal carpien. Les genoux, les hanches, les
épaules sont souvent affectés. Elles s’associent généralement à une
fatigabilité et sensation de “coup de vieux” très bien décrite par les
patientes. Leur incidence varie beaucoup d’une étude à l’autre, de
20 à 36 % des cas, ce qui tient en grande partie à l’imprécision de
leur description et de leur origine musculaire, articulaire ou tendineuse. L’item “arthralgie” n’est notamment pas présent dans toutes
les études de qualité de vie… Dans l’étude IES, des douleurs ont été
rapportées chez 33 % des patientes sous exémestane versus 29,4 %
dans le bras tamoxifène (p = 0,17) et des arthralgies chez respectivement 5,4 % et 3,6 % des patientes (p = 0,01). Dans l’étude MA17, leur fréquence dans le groupe traité par létrozole est de 21,3 %
c’est-à-dire un peu supérieure à celle observée dans le groupe placebo (16,6 %). Dans l’étude BIG 1-98, enfin, leur fréquence dans le
groupe traité par létrozole est de 30,3 %, supérieure à celle observée dans le groupe tamoxifène (12,3 %). Leur mécanisme est mal
connu mais fréquemment relié à la carence estrogénique profonde
que les IA induisent. Même s’il existe des douleurs de ce type chez
les patientes ménopausées sans traitement et chez les patientes
sous tamoxifène, celles sous IA rapportent de façon significative
des doléances plus marquées. À titre anecdotique, on peut citer les
constatations cliniques de douleurs articulaires de la ménopause
remontant à 1925 par Cecil dans le JAMA. Il était mentionné que
l’arthrose apparaissait, voire se majorait de façon importante au
moment de la ménopause. Ultérieurement, un des bienfaits du
traitement substitutif de la ménopause a été décrit comme étant
une résolution de ces douleurs arthrosiques, bien documenté dans
l’étude PEPI entre autres (19). C’est également une notion qui était
La Lettre du Gynécologue - n° 325 - octobre 2007
retrouvée dans les effets secondaires des traitements par analogue
de la LH-RH dans le but d’induire une ménopause artificielle chez
des patientes souffrant de pathologie gynécologique de type endométriose. Un certain nombre d’auteurs ont relié ces phénomènes à
une augmentation de sécrétions des cytokines proinflammatoires
liée à la carence estrogénique (20).
À la suite de la publication des résultats de l’étude WHI en 2002
et 2003 (21), un grand nombre de femmes ont arrêté le traitement
substitutif de la ménopause : de nombreux syndromes arthromyalgiques ont été rapportés, cédant à la réintroduction du traitement
substitutif lorsqu’il avait lieu (22).
Dans le contexte délétère que l’on connaît suite à l’étude WHI et
bien que mentionnée dans de nombreux congrès, cette symptomatologie, parfois plus invalidante que les bouffées de chaleur, n’a
pourtant pas fait l’objet d’enquête systématique sur sa fréquence
et son évolution. Les arthralgies sous IA sont plus documentées,
même si le mécanisme de ce symptôme est loin d’être univoque
(23). Il est intéressant de se souvenir que les doléances à la ménopause des chinoises ne sont pas tant les bouffées de chaleur que les
douleurs articulaires. Il a été évoqué, notamment dans cette différence par rapport aux femmes caucasiennes, le rôle possible des
taux particulièrement bas de l’estradiol chez les femmes asiatiques
après la ménopause (19).
Les explications souvent avancées mettent en cause les cytokines et
la production de NO dans les cellules endothéliales (24). D’autres
avancent un rôle possible au niveau central (25).
La similitude des signes présentés a été soulignée aussi bien par les
gynéco-endocrinologues que par les rhumatologues et a fait parler
d’un effet “classe” des médicaments, prenant en compte des signes
similaires observés quelle que soit la molécule en cause, qu’elle soit
stéroïdienne ou non stéroïdienne (26). Cette symptomatologie
qui, contrairement à ce que l’on a voulu croire, ne disparaît pas au
cours du temps et cède seulement à l’arrêt du traitement, et ce, non
immédiatement, a été largement sous-estimée et apparaît actuellement comme un facteur limitant pour certaines patientes pour
l’observance du traitement. En effet, il n’est pas rare d’observer un
arrêt pur et simple du traitement au bout de quelques mois par les
patientes elles-mêmes, non incitées à le reprendre devant le retour
à la vie normale après quelques semaines d’arrêt. Ce n’est donc pas
un hasard si ce signe a fait l’objet d’une dizaine de publications en
quelques mois (12, 27-30).
Un traitement symptomatique antalgique ou inflammatoire par
voie locale ou générale est généralement préconisé dans les formes
mineures. Le changement d’antiaromatase comme nous l’avons vu
est, en général, peu efficace. L’arrêt du traitement est parfois nécessaire. Certains préconisent un traitement par corticoïdes (10 mg par
jour de prednisone) qui améliore généralement bien les patientes.
Les autres effets secondaires, concernant notamment la sphère
gynécologique, mériteraient également d’être mieux précisés par
des études ciblées. Certes, il existe moins de pertes gynécologiques
qu’avec le tamoxifène et pas de métrorragies (sous réserve que
le traitement par IA soit donné à distance de la ménopause). Il
est décrit une sécheresse vaginale accentuée et des troubles de
la libido, qui mériteraient d’être documentés, car curieusement
souvent plus discrets en tolérance quotidienne qu’attendus eu
Dossier
D ossier
31
Dossier
D ossier
égard aux résultats des essais thérapeutiques. En ce qui concerne
les bouffées de chaleur, l’étude ATAC avait montré un bénéfice de
l’anastrozole sur ce point par rapport au tamoxifène. Celui-ci n’est
pas retrouvé dans les autres études dans lesquelles ce symptôme
n’est pas significativement différent, que les patientes soient sous
IA ou tamoxifène. Enfin, à long terme, les conséquences cardiovasculaires, lipidiques et sur la sphère cognitive nécessitent certainement une attention régulière.
Conclusion
Compte tenu du bénéfice certain, mais modéré, obtenu par les
IA par rapport au tamoxifène, il semble raisonnable, à titre individuel, de prendre en compte, lors de la prescription, l’indication
cancérologique certes, mais aussi les comorbidités et la qualité de
vie. À l’heure où l’information et le dépistage généralisé amènent
aux chirurgiens des tumeurs infracliniques dont le pronostic est
excellent, il est nécessaire de considérer, de façon attentive, les
effets secondaires induits par les traitements donnés à des patientes potentiellement guéries. Il devient indispensable de pouvoir
définir le profil des patientes de très bon pronostic ne présentant
quasi aucun risque de récidive dans les premières années, voire à
terme, et qui, de par leurs caractéristiques physiologiques, pourraient trouver un bénéfice certain à la prescription du tamoxifène
plutôt qu’à celui des IA dans un premier temps. Il y a pour cette
option de nombreux arguments, sans évoquer celui du coût (31,
32). Plusieurs auteurs ont mis en évidence les caractéristiques
tumorales des patientes présentant des récidives précoces (33,
34). Pour celles-ci, l’hypothèse d’une thérapeutique séquentielle
est très séduisante en termes de tolérance et d’effets secondaires à long terme. Les résultats des essais comparant le traitement
séquentiel au traitement par IA pur sont, dans ce contexte, très
attendus. L’abandon pur et simple du tamoxifène n’est donc
n
moins que jamais à l’ordre du jour...
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