Influence du jus de pamplemousse sur la toxicité des statines en

Mini-revue
Sang Thrombose Vaisseaux 2004 ;
16, n° 5 : 249–52
Influence du jus de pamplemousse
sur la toxicité des statines
en pratique clinique
Stéphane Mouly, Isabelle Mahé, Irène Jarrin, Jean-François Bergmann
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 08/02/2017.
Clinique thérapeutique, Service de Médecine Interne A, Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France
La simvastatine, la lovastatine et l’atorvastatine, utilisées dans la
prise en charge au long cours des patients coronariens, ont une
biodisponibilité faible et variable (5 à 40 %) en raison d’un
métabolisme intestinal extensif par le cytochrome P450 3A4 et
présentent de fait un risque majeur d’interaction avec d’autres
médicaments ou substances inhibitrices de leur métabolisme,
telles les furanocoumarines contenues dans le jus de pamplemousse. L’inhibition du métabolisme intestinal de simvastatine,
lovastatine ou atorvastatine par ce dernier expose au risque
majeur de rhabdomyolyse parfois mortelle par augmentation
de leurs concentrations sériques de 300 à 1 600 %. De plus un
seul verre de jus de pamplemousse peut inhiber pendant près
de 3 j l’activité CYP3A4 intestinale. En conséquence, l’utilisation de ces trois statines chez les consommateurs de jus de
pamplemousse doit être proscrite et la pravastatine, la fluvastatine ou bientôt la rosuvastatine (peu ou pas métabolisées par le
CYP3A4 intestinal) doivent être recommandées chez ces patients.
Mots clés : simvastatine, jus de pamplemousse, furanocoumarine,
cytochrome P450 3A4 intestinal
Généralités – Le concept de métabolisme intestinal
Correspondance et tirés à part :
Stéphane Mouly
E-mail :
[email protected]
Pour les médicaments ingérés par voie orale, l’intestin grêle humain constitue la
première barrière contre la pénétration des xénobiotiques dans l’organisme. Les
principales enzymes de détoxification de l’organisme sont les cytochromes
P450 (CYP), localisés dans le réticulum endoplasmique des cellules [1, 2]. Les
CYP sont responsables du métabolisme et de l’élimination de la grande majorité
des médicaments commercialisés. Leur expression variable d’un individu à
l’autre rend compte des différences observées dans la biodisponibilité de
certains médicaments, et par conséquent leur efficacité et toxicité. Jusqu’en
1992, le foie était considéré comme le site principal de détoxification des
xénobiotiques de par sa richesse en CYP, et notamment en CYP3A4 qui
constitue la voie métabolique principale de plus de 60 % des médicaments
actuellement commercialisés [1, 2]. L’identification récente de grandes quantiSTV, n° 5, vol. 16, mai 2004
249
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 08/02/2017.
tés de CYP, notamment de CYP3A4 au niveau des cellules
intestinales humaines, a permis de confirmer le rôle de
barrière de détoxification joué par l’intestin grêle chez
l’homme (figure 1). L’importance de l’intestin grêle au
cours du métabolisme et de l’élimination des médicaments
a été précisé lors des premières interactions médicamenteuses observées avec certains aliments ou boissons non métabolisées par le foie, en particuliers avec le jus de pamplemousse.
L’effet du jus de pamplemousse sur les concentrations
plasmatiques des médicaments fut identifié pour la première fois par hasard en 1989, lors d’une étude de l’effet de
l’alcool sur la pharmacocinétique d’un antagoniste calcique, la félodipine [3]. Les auteurs avaient en effet ajouté du
jus de pamplemousse à l’alcool afin d’en masquer le goût.
Les concentrations plasmatiques de félodipine furent multipliées par cinq ou plus en association avec le jus de
pamplemousse avec pour conséquence une fréquence accrue de survenue d’hypotension orthostatique. Depuis
1989, de très nombreuses interactions impliquant différentes classes médicamenteuses, dont les statines, ont été observées avec le jus de pamplemousse, avec pour conséquence, une augmentation de l’efficacité mais aussi de la
toxicité médicamenteuse, sans augmentation de la demi-vie
d’élimination (tableau 1).
Mécanisme physiopathologique
Toutes ces interactions ont en commun de survenir avec des
molécules qui subissent un important métabolisme au niveau intestinal par le CYP3A4 (figure 1) limitant ainsi leur
absorption et à l’origine une biodisponibilité faible et varia-
Sang portal
Pgp
3A4
3A4
Pgp
3A4
Pgp
Pgp
3A4
Jus de pamplemousse
Médicament
Médicament
Médicament
Médicament
Intestin grêle
Figure 1. Expression et localisation du CYP3A4 (3A4) au
niveau de la bordure en brosse de cellules intestinales humaines (entérocytes) et inhibition du métabolisme intestinal des
médicaments par le jus de pamplemousse. P-gp = Pglycoprotéine.
250
ble [4]. Parmi les nombreuses substances identifiées dans le
jus de pamplemousse, deux furanocoumarines, la 6’7’dihydroxybergamottine et la bergamottine, présentes en
grande quantité, ont un pouvoir inhibiteur spécifique et
puissant de l’activité CYP3A4 intestinale [5]. Cette inhibition survient moins de 4 h après l’ingestion de jus de
pamplemousse et se caractérise par une chute du contenu
intestinal en CYP3A4 pouvant survenir après l’ingestion
d’un simple verre de 150 à 200 mL de pamplemousse
fraîchement pressé ou concentré [5, 6]. La majorité des jus
de pamplemousse commercialisés peuvent donc être à l’origine des interactions médicamenteuses décrites avec une
ampleur variable qui dépend de la concentration en 6’7’dihydroxybergamottine et bergamottine de chaque préparation qui ne figure évidemment pas sur l’étiquette commerciale [3, 5, 6]. De plus, cet effet inhibiteur est prolongé au
moins 3 j après une prise unique d’environ 200 mL, temps
nécessaire à la néosynthèse intestinale de CYP3A4 actif,
détruit par les furanocoumarines (inhibition dite « suicide ») [7, 8].
Statines et jus de pamplemousse
Parmi les nombreuses statines actuellement commercialisées, la simvastatine, la lovastatine et l’atorvastatine sont
caractérisées par une faible biodisponibilité, de l’ordre de 5
à 20 %, du fait d’un métabolisme intestinal extensif et
variable qui dépend du CYP3A4, et présentent donc un
risque majeur d’interaction médicamenteuse [9]. Inversement, la pravastatine, non métabolisée par les CYP et la
fluvastatine, métabolisée par le CYP2C9 (isoforme insensible à l’effet du jus de pamplemousse) ne semblent pas
interagir avec le jus de pamplemousse [9]. La prise de jus de
pamplemousse augmente les concentrations de simvastatine d’un facteur de 9 à 16 et celles de simvastatine acide
(métabolite actif hydrosoluble) d’un facteur 7 [10]. De
plus, l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase de la
simvastatine est multipliée par trois en présence de jus de
pamplemousse. Cette interaction a par ailleurs été confirmée in vitro sur microsomes hépatiques, en utilisant les
deux principales furanocoumarines contenues dans le jus
de pamplemousse et impliquées dans l’inhibition enzymatique du CYP3A4 [11]. De la même façon, la prise de jus de
pamplemousse augmente les concentrations de lovastatine
d’un facteur 12 à 15, et celles de la lovastatine acide
(métabolite actif) d’un facteur 4 à 5 [12]. Pour ces deux
statines, la variabilité inter-individuelle de cette interaction
médicamenteuse est très importante (certains sujets ayant
une augmentation d’un facteur de 25 à 30 des concentrations de statine [10, 102], principalement liée à la variabilité
STV, n° 5, vol. 16, mai 2004
Tableau 1. Liste non-exhaustive des médicaments impliqués dans les interactions avec le jus
de pamplemousse [1, 8, 10].
Biodisponibilité
(%)
↑ de l’aire sous la courbe
(%)
↑ du pic (Cmax)
(%)
Conséquences
Felodipine
Nifédipine
Nitrendipine
Nimodipine
Nicardipine
Nisoldipine
Verapamil
–
–
–
5-40
–
–
–
–
–
–
150-300
–
–
–
–
–
–
150-400
–
–
–
–
–
–
Hypotension
Orthostatique
Malaises
–
Terfenadine
5
250
350
Torsade de pointe
Saquinavir
1-4
200
Triazolam
Midazolam
30-40
–
150
–
140
–
Somnolence
–
Ciclosporine
20
150
150
Effet bénéfique*
Simvastatine
Lovastatine
Atorvastatine
–
5-20
–
900-1 600
900-1 600
250
400-900
600-1 200
200
–
Rhabdomyolyse
–
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 08/02/2017.
Médicament
Effet bénéfique*
* Le jus de pamplemousse est utilisé pour augmenter la biodisponibilité de Saquinavir et de Ciclosporine et réduire la variabilité inter- et intra- individuelle de leur
absorption intestinale.
inter-individuelle d’expression et d’activité du CYP3A4
intestinal [3, 4, 13].
Summary
Effects of grapefruit juice on the toxicity
of statins in clinical practice
Conséquences pratiques
pour le clinicien prescripteur
Les conséquences cliniques de n’importe quelle interaction
médicamenteuse sont multifactorielles et dépendent essentiellement de la nature du médicament considéré (index
thérapeutique), du terrain du patient (comorbidité, polymédication) et des horaires de prise des différents protagonistes impliqués dans l’interaction [3, 7, 8, 14]. En règle
générale, un doublement des concentrations sériques est au
minimum nécessaire pour alerter le clinicien sur les risques
potentiels de toxicité accrue au décours de l’interaction
médicamenteuse considérée [3, 14]. Compte tenu de l’interaction majeure observée entre statines et jus de pamplemousse [10-12] (tableau 1) et les millions de patients potentiellement concernés par cette association, la
consommation de ce dernier devrait être théoriquement
contre-indiquée chez tout patient qui suit un traitement au
long cours par simvastatine, lovastatine ou atorvastatine
[9]. L’augmentation d’un facteur 3 de l’activité thérapeutique et potentiellement de la toxicité musculaire observée
avec simvastatine [10] pourrait aussi inciter le clinicien à
réduire la posologie de statine d’un facteur 3 en cas de
consommation régulière de jus de pamplemousse, mais
ceci n’a jamais été validé. Enfin, une dernière possibilité
HMG-CoA reductase inhibitors such as simvastatin,
lovastatin and atorvastatin have been extensively prescribed in patients with coronary heart disease, with a
substantial decrease in cardiovascular mortality. They
have low and highly variable oral bioavailability (5 to
40%) mainly due to an extensive, cytochrome
P450 3A4-mediated intestinal metabolism. Because intestinal CYP3A4 activity can be modulated by numerous drugs and food products, these medications are
subject to clinically relevant drug-drug or drug-food
interaction, especially with grapefruit juice which
contains high amount of furanocoumarins known as
potent inhibitors of intestinal CYP3A4. Coadministration of one of these three statins with grapefruit juice
increases their serum concentrations by 3- to 16-fold,
leading to an increased risk of severe rhabdomyolysis.
Moreover, a single glass of 200 mL grapefruit juice can
inhibit intestinal CYP3A4 activity for three days. Consequently, the use of simvastatin, lovastatin or atorvastatin should be avoided in association with grapefruit
juice. Pravastatin, fluvastatin and soon rosuvastatin
should be prefered, as they are not CYP3A4 substrates
and to date, no interaction have been described with
grapefruit juice.
Key words: simvastatin, grapefruit juice,
furanocoumarin, intestinal cytochrome P450 3A4
STV, n° 5, vol. 16, mai 2004
251
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 08/02/2017.
pourrait être le respect d’un délai d’au moins 24 heures
entre la prise de statine et celle de jus de pamplemousse. En
effet, comparativement à une prise simultanée, un délai de
24 h entre la prise de simvastatine et celle de jus de pamplemousse réduit de près de 90 % l’effet de ce dernier sur la
pharmacocinétique de simvastatine [8, 15]. Lorsque ce
délai est porté à 3 jours ou plus, il n’existe plus d’interaction pharmacocinétique, ni dynamique entre statine et jus
de pamplemousse [15]. Cependant, la fréquence de prise
des statines est quotidienne en pratique. Par conséquent, en
l’absence de test prédictif individuel du métabolisme intestinal, reflet indirect probable de l’amplitude potentielle de
cette interaction, la consommation de jus de pamplemousse
doit être déconseillée en cas de prescription de statine.
Alternativement, la pravastatine, la fluvastatine ou très prochainement la rosuvastatine [16] doivent être préférées en
cas de consommation régulière de jus de pamplemousse. ■
tuents : Decreased enterocyte CYP3A4 concentration and mechanismbased inactivation by furanocoumarins. Drug Metab Dispos 1997 ; 25 :
1228-33.
Références
12. Kantola T, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Grapefruit juice increases serum
concentrations of lovastatin and lovastatin acid. Clin Pharmacol Ther
1998 ; 63 : 397-402.
1. Watkins PB. Drug metabolism by cytochromes P450 in liver and small
bowel. Gastrointest Pharmacol 1992 ; 21 : 511-25.
2. Kaminsky LS, Fasco MJ. Small intestinal cytochromes P450. Crit Rev
Toxicol 1991 ; 21 : 407-22.
252
6. Lown KS, Bailey DG, Fontana RJ, et al. Grapefruit juice increases
felodipine oral availability in humans by decreasing intestinal CYP3A
protein expression. J Clin Invest 1997 ; 99 : 2545-53.
7. Takanaga H, Ohnishi A, Murakami H, et al. Relationship between time
after intake of grapefruit juice and the effect on pharmacokinetics and
pharmacodynamics of nisoldipine in healthy subjects. Clin Pharmacol
Ther 2000 ; 67 : 201-14.
8. Greenblatt DJ, Von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Time course recovery
of cytochrome P450 3A function after single doses of grapefruit juice.
Clin Pharmacol Ther 2003 ; 74 : 121-9.
9. Becquemont L. Interactions médicamenteuses avec les hypolipémiants.
Thérapie 2003 ; 58 : 85-90.
10. Lilja JJ, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Grapefruit juice-simvastatin interaction : effect on serum concentrations of simvastatin, simvastatin acid,
and HMG-CoA reductase inhibition. Clin Pharmacol Ther 1998 ; 64 :
477-83.
11. Le Goff-Klein N, Koffel JC, Jung L, Ubeaud G. In vitro inhibition of
simvastatin metabolism, a HMG-CoA redustase inhibitor in human and rat
liver by bergamottin, component of grapefruit juice. Eur J Pharm Sci
2003 ; 18 : 31-5.
13. Paine MF, Khalighi M, Fisher JM, et al. Characterization of interintestinal and intraintestinal variations in human CYP3A-dependent metabolism. J Pharmacol Exp Ther 1997 ; 283 : 1552-62.
3. Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, Spence JD. Grapefruit juice-drug
interactions. Br J Clin Pharmacol 1998 ; 46 : 101-10.
14. Dresser GK, Spencer JD, Bailey DG. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4
inhibition. Clin Pharmacokinet 2000 ; 38 : 41-57.
4. Hall SD, Thummel KE, Watkins PB, et al. Molecular and physical
mechanisms of first-pass extraction. Drug Metab Dispos 1999 ; 27 :
161-6.
15. Lilja JJ, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Duration of effect of grapefruit
juice on the pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate simvastatin. Clin
Pharmacol Ther 2000 ; 68 : 384-90.
5. Schmiedlin-Ren P, Edwards DJ, Fitzsimmons ME, et al. Mechanism of
enhanced oral availability of CYP3A4 substrates by grapefruit consti-
16. Crestor®. Brochure d’information révisée. AstraZeneca. RueilMalmaison, France, février 2004.
STV, n° 5, vol. 16, mai 2004