Epilepsie du sujet âgé

M
I
S
E
A
U
P
O
I
N
T
Épilepsie du sujet âgé
● P. Masnou*
P O I N T S
F O R T S
P O I N T S
F O R T S
■ Les crises épileptiques sont la troisième pathologie neurologique du sujet âgé après les accidents vasculaires cérébraux (AVC) et les démences.
■ La principale étiologie des crises épileptiques et des
épilepsies des sujets de plus de 60 ans est vasculaire.
■ Les états de mal épileptiques sont relativement fréquents, peuvent être responsables d’états confusionnels et
simuler un AVC.
■ Le traitement des épilepsies du sujet âgé est particulièrement délicat en raison des risques accrus d’effets secondaires et d’interactions médicamenteuses, ainsi que de l’absence, à l’heure actuelle, d’études spécifiques suffisantes
qui permettraient de guider les choix thérapeutiques.
L’incidence annuelle globale de l’épilepsie se situe entre 35 et
47 pour 100 000 habitants. En réalité, l’incidence varie selon
l’âge d’apparition considéré : elle est comprise entre 20 et
180 pour 100 000 habitants. Les incidences les plus élevées se
situent dans la première enfance et chez les sujets de plus de
60 ans (2, 4). En pratique, un quart des épilepsies nouvellement
diagnostiquées débutent après 60 ans. Fait remarquable, si l’on
considère les premières crises, en sachant que l’on comptabilise
alors à la fois les crises symptomatiques aiguës sans récidive
ultérieure et les crises qui inaugurent une maladie épileptique,
on s’aperçoit que l’incidence annuelle est encore supérieure,
pouvant atteindre le chiffre de 253,2 pour 100 000 habitants.
La principale raison qui explique cette incidence élevée est la
fréquence chez le sujet de plus de 60 ans de la pathologie vasculaire cérébrale, des maladies dégénératives et des crises
d’épilepsie “relatives à une situation” d’origine toxique et
métabolique.
ÉTIOLOGIES
elon l’âge d’apparition de l’épilepsie, la prise en
charge de chaque sujet comporte des singularités.
En effet, il existe des différences entre épilepsie du
nouveau-né, de l’enfant, de l’adolescent ou de l’adulte jeune,
du sujet d’âge mûr et enfin du sujet âgé. Par convention, on
considère que l’épilepsie du sujet âgé est celle qui apparaît
après 60 ans. Les crises épileptiques et les épilepsies qui débutent après 60 ans ont des particularités sur les plans épidémiologique, clinique, étiologique, pronostic et thérapeutique (1-3).
S
DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES
Afin d’éviter des confusions dans l’interprétation des données
épidémiologiques, il est nécessaire de différencier d’emblée les
crises symptomatiques aiguës relatives à une situation et l’épilepsie à proprement parler. Les crises symptomatiques aiguës
ne représentent qu’un symptôme neurologique témoignant
d’une souffrance ou d’une agression cérébrale aiguë et transitoire, alors que l’épilepsie se caractérise par la répétition spontanée des crises.
* Praticien hospitalier, service de neurologie-adultes, centre hospitalouniversitaire de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.
La Lettre du Neurologue - n° 8 - vol. V - octobre 2001
La pathologie vasculaire cérébrale est le plus souvent la cause
des crises symptomatiques aiguës et des épilepsies survenant
après 60 ans. Les autres étiologies spécifiques des crises épileptiques et des syndromes épileptiques survenant après 60 ans
sont répertoriées dans les tableaux I et II (2).
Tableau I. Premières crises : étiologies chez l’adulte de plus de 60 ans.
Vasculaires
Toxiques et métaboliques
Tumeurs
Démences
Traumatismes
Infections
41 à 54 %
25,6 %
33,8 %
9,3 %
4,1 %
2,9 %
Tableau II. Syndromes épileptiques : étiologies chez le sujet de plus de
60 ans.
Épilepsie vasculaire
Épilepsies tumorales
Épilepsies en rapport
avec une maladie neurodégénérative
Épilepsies partielles cryptogéniques
42 à 60 %
10 à 14 %
12 %
5 à 10 %
337
M
I
S
E
A
U
P
O
I
N
T
Crises épileptiques et AVC
SÉMIOLOGIE DES CRISES D’ÉPILEPSIE DU SUJET ÂGÉ
Selon le moment de survenue des crises d’épilepsie par rapport
à l’installation de l’AVC, on décrit les crises contemporaines et
précoces (moins de 15 jours après l’AVC constitué pour la plupart des auteurs ou dans le premier mois pour d’autres) et les
crises tardives (plus de 15 jours après l’AVC constitué ou après
le premier mois) (2, 4-6).
À côté des aspects cliniques habituels des crises épileptiques,
la symptomatologie peut être, particulièrement à cet âge,
moins typique, non spécifique et trompeuse. Il peut s’agir de
malaises avec chute, d’états confusionnels transitoires, de
troubles de vigilance fluctuants ou de “pseudo-AVC”.
• Crises précoces
Elles surviendraient au cours de 2,7 à 22,7 % des AVC et représentent 30 % des crises d’origine vasculaire cérébrale. Dans
deux tiers à trois quarts des cas, les crises précoces sont révélatrices de l’AVC ischémique ou, beaucoup plus souvent, hémorragique, et elles surviennent pour 75 % d’entre elles dans les
24 à 48 heures suivant l’AVC. Les états de mal sont un phénomène fréquent dans ce contexte (6).
Les difficultés diagnostiques sont d’autant plus grandes que
l’interrogatoire est peu fiable pour plusieurs raisons : absence
de témoin, le sujet et/ou son entourage a des troubles neurologiques ou psychiatriques associés. Les symptômes peuvent
être banalisés ou attribués à tort à d’autres causes. L’EEG est
peu fiable, particulièrement dans cette tranche d’âge : aucune
anomalie EEG “spécifique” n’est retrouvée dans plus de 50 %
des cas. Les difficultés diagnostiques sont encore multipliées
par l’existence fréquente de polypathologies, en particulier
cardio-vasculaires ou susceptibles d’entraîner des troubles
d’origine iatrogène.
Les difficultés du diagnostic apparaissent dans un travail prospectif réalisé dans un service d’urgences : sur 34 patients de
plus de 60 ans vus aux urgences après une première crise
(causes toxique ou métabolique exclues), le diagnostic de crise
épileptique avant l’admission n’a été porté que dans 12 % des
cas, car le diagnostic était le plus souvent imprécis, surtout
celui “d’AVC” (23,5 %) (7).
• Facteurs de risque
Ils ne sont pas bien connus, mais un certain nombre de facteurs
de risque de survenue de crise d’épilepsie ou d’épilepsie semblent se dégager : l’atteinte corticale, le caractère hémorragique
de l’AVC, le siège au niveau du cortex moteur, prémoteur et
pariétal. L’origine cardioembolique de l’infarctus ne paraît pas
être un facteur de risque supplémentaire par rapport aux autres
mécanismes des AVC.
D’une façon générale, une épilepsie vasculaire apparaît au
cours de 6,5 à 14 % des AVC ischémiques et de 10,2 à 17 %
des AVC hémorragiques (4).
• Risque de récurrence des crises
Les crises précoces ont tendance à moins récidiver que les
crises tardives : moins de 40 % des crises précoces vont récidiver ultérieurement, contre 50 à 80 % des crises tardives. En cas
de récidive, celle-ci apparaît dans 50 % des cas avant le sixième
mois et dans 75 % des cas avant la fin de la première année qui
suit l’AVC. Les récidives sont multiples dans 50 à 60 % des
cas. L’EEG n’a habituellement qu’une très faible valeur prédictive des rechutes.
• Crises épileptiques et AVC passés inaperçus
Il s’agit d’une situation clinique fréquente. L’imagerie cérébrale
réalisée au décours d’une première crise d’épilepsie révèle une
séquelle d’un AVC passé inaperçu. Dans ces situations, on ne
peut retenir l’étiologie vasculaire que si les lésions sont suffisamment évocatrices de séquelles vasculaires et qu’elles touchent le cortex.
Chutes et pertes de connaissance brèves
Le diagnostic différentiel entre crise d’épilepsie et syncope
ou ischémie cérébrale transitoire d’origine hémodynamique
peut être particulièrement difficile. En effet, il faut savoir
qu’il existe des syncopes convulsivantes, qu’une crise épileptique peut être induite par une syncope, et enfin qu’une crise
épileptique partielle peut entraîner des troubles du rythme
cardiaque.
Crises épileptiques et pseudo-AVC
Un phénomène épileptique “négatif” peut se manifester sous
la forme d’un déficit brutal transitoire et même être suivi d’un
déficit “postcritique” prolongé simulant très bien un AVC ou
une “récidive d’AVC”. Le diagnostic différentiel initial entre
un AVC et des crises épileptiques est d’autant plus difficile
que des crises contemporaines de l’installation d’un AVC,
voire lors d’un AIT, sont possibles. Dans ces cas, l’évolution
clinique et scannographique ou l’IRM permettent de faire la
différence entre un phénomène épileptique isolé ou un réel
AVC.
Crises épileptiques et démences
L’existence d’un état démentiel augmente le chiffre d’incidence
des crises épileptiques de 6 fois par rapport à celui de la population générale chez le sujet de plus de 55 ans (2).
Entre 10 et 17 % des sujets atteints de maladie d’Alzheimer
font des crises d’épilepsie. Il est très important de les reconnaître, celles-ci pouvant être responsables de chutes, d’“aggravation transitoire des fonctions cognitives”, de pseudo-AVC.
338
États confusionnels d’origine épileptique
Ceux-ci peuvent être dus à une encéphalopathie postcritique
prolongée, particulièrement fréquente chez le sujet âgé et
pouvant durer plusieurs jours, ou à un état de mal non
convulsif.
Les crises symptomatiques aiguës survenant chez le sujet âgé
s’expriment assez souvent sous la forme d’états de mal ou de
La Lettre du Neurologue - n° 8 - vol. V - octobre 2001
crises répétées prenant volontiers l’aspect d’un état confusionnel. Les crises répétées et les états de mal peuvent être révélateurs d’un AVC, d’une tumeur cérébrale, ou contemporains de
troubles d’origine toxique et métabolique. Les états de mal non
convulsifs peuvent simuler un AVC sous la forme d’un déficit
neurologique avec troubles de conscience, être prolongés sans
être entrecoupés obligatoirement d’épisodes convulsifs, ou être
considérés à tort comme un syndrome confusionnel d’autre origine (cause toxico-métabolique) ou un trouble psychiatrique.
On décrit plusieurs variantes d’état de mal non convulsif et
d’état confusionnel d’origine épileptique (8), mais il y a des
éléments constants qui doivent faire évoquer le diagnostic.
L’existence de myoclonies parcellaires, la fluctuation de l’état
neurologique, de l’état de conscience, doivent conduire à la
réalisation d’un EEG au moment du trouble. Parfois, le diagnostic ne pourra être fait que grâce à des enregistrements
répétés ou à un enregistrement prolongé.
Au cours de ces états confusionnels d’origine épileptique,
qui peuvent être associés à un déficit neurologique focal, il
est habituellement très difficile, surtout en début d’évolution,
d’évaluer dans la symptomatologie neurologique les parts
respectives de ce qui revient aux phénomènes critiques,
intercritiques ou postcritiques et à ceux en rapport avec
l’étiologie (accident vasculaire en cours d’installation ou
cause toxico-métabolique en particulier). L’analyse de l’évolution clinique, la répétition des EEG ou, mieux encore, les
EEG prolongés et les examens d’imagerie cérébrale sont en
pratique nécessaires pour guider les choix thérapeutiques et
fixer le pronostic.
PRONOSTIC DES ÉTATS DE MAL ÉPILEPTIQUES
CHEZ LE SUJET ÂGÉ
Le taux de mortalité est élevé : il va jusqu’à 40 % entre 60 et
80 ans et peut atteindre 60 % après 80 ans, mais il faut tenir
compte des décès attribués à l’étiologie. L’existence d’un état
de mal contemporain d’un AVC multiplie la mortalité de celuici par 3. Les états de mal non convulsifs sont de mauvais pronostic : le taux de mortalité atteint 33 % (9).
INDICATIONS DU TRAITEMENT
APRÈS UNE PREMIÈRE CRISE
Plusieurs éléments sont à considérer. Certains incitent à la prudence du fait de la possible toxicité du traitement : les modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liées à
l’âge, pas toujours prévisibles, peuvent rendre le maniement du
médicament délicat. Les interactions médicamenteuses, les
polypathologies, l’observance éventuellement aléatoire sont
d’autres facteurs à ne pas oublier. Mais il faut aussi prendre en
considération les risques de récidive des crises en termes de
chutes traumatisantes, hospitalisations répétées volontiers prolongées, voire éventuelles séquelles neuropsychologiques.
La décision sera prise au cas par cas, sachant qu’il existe des
éléments pour, des éléments plutôt contre, et des situations
“limites” (tableau III).
La Lettre du Neurologue - n° 8 - vol. V - octobre 2001
Tableau III. Crises épileptiques du sujet âgé : indications du traitement après une première crise.
Éléments pour
Eléments contre
Cas limites
ou traitement
temporaire
Lésion cérébrale
évolutive
ou séquellaire
Cause toxicométabolique
Combinaison
de facteurs toxicométaboliques
et séquellaires
Crise
cryptogénique
Crise “isolée”
au cours
d’une agression
cérébrale aiguë
Crises “sévères” ou
état de mal lors d’une
agression cérébrale
aiguë
MÉDICAMENTS ANTIÉPILEPTIQUES (MAE)
Données pharmacologiques chez le sujet âgé
Le métabolisme des médicaments est modifié par l’âge. Cela
est un phénomène physiologique qui peut être accentué par
des polypathologies. Les paramètres les plus importants à
considérer sont la fonction rénale, le taux d’albumine plasmatique et les médicaments associés. Il peut exister en effet
des interactions par induction ou inhibition enzymatique ou à
cause de phénomènes de déplacement des médicaments au
niveau des protéines plasmatiques (fixation protéique des
médicaments). Quelques données pharmacologiques sont
disponibles chez le sujet âgé. Celles-ci sont résumées dans le
tableau IV (p. 340). La clairance du phénobarbital et de la
carbamazépine diminue avec l’âge. En ce qui concerne le
valproate de sodium, la demi-vie peut être pratiquement doublée chez le sujet âgé. En termes d’efficacité, il n’y a pas
assez d’études pour apprécier une supériorité incontestable
d’un MAE par rapport à un autre chez le sujet âgé. D’après
Brodie et al. (1999) (10), la lamotrigine serait une avancée
dans le traitement de l’épilepsie du sujet âgé. D’autres études
sont en cours, comparant des anciens et nouveaux traitements antiépileptiques, mais les résultats ne sont pas encore
publiés.
Principaux effets secondaires des MAE chez le sujet âgé
Les MAE donnent plus volontiers des effets indésirables
chez le sujet âgé que dans les autres tranches d’âge. Ceux-ci
surviendraient chez 30 à 50 % des sujets. À côté des effets
indésirables que l’on peut considérer comme habituels, il y a
certaines particularités chez le sujet âgé. Avec la carbamazépine, l’hyponatrémie paraît plus fréquente chez le sujet âgé
(jusqu’à 30 % des cas). Rappelons les possibilités de troubles
de conduction cardiaque avec la carbamazépine, voire l’aggravation d’un glaucome. La diplopie, l’ataxie, les sensations
vertigineuses et l’asthénie sont souvent liées à un surdosage
ou à l’introduction trop rapide du traitement. Avec la phénytoïne peut survenir une ataxie par syndrome cérébelleux à
339
M
I
S
E
A
U
P
O
I
N
T
Tableau IV. MAE : données pharmacologiques.
PB
VPA
PHT
CBZ
GBP
LTG
Demi-vie (h ou j)
État d’équilibre (j)
Pourcentage
de fixation protéique (%)
Effet inducteur
enzymatique
4 j*
12 h (24 h ?)
1 j**
12 h*
6h
30 h (?)
20 à 24
1 à 4 (4-8 ?)
5
1à4
1à2
6à7
45 à 60
80 à 95
90
70 à 80
0
55
oui
non
oui
oui
non
non
* La clairance diminue avec l’âge.
** Métabolisme saturable, d’autant plus facilement que le sujet est âgé : la demi-vie s’allonge quand la dose est augmentée. Il y a peu d’écart entre les taux thérapeutiques et les taux toxiques.
PB : phénobarbital ; VPA : valproate de sodium ; PHT : phénytoïne ; CBZ : carbamazépine ; GBP : gabapentine ; LTG : lamotrigine.
Tableau V. Crises épileptiques et sujets âgés : traitements antiépileptiques,
posologies initiales.
Phénobarbital (Gardénal®, Alepsal®)
75-100 mg/j en 1 prise
Valproate de sodium (Dépakine®)
500 à 750 mg/j en 2 prises
(doses progressives : 250 mg/5 jours, au minimum)
Carbamazépine (Tégrétol LP200®)
300 à 400 mg/j en 2 prises
(doses progressives : 100 mg/5 jours, au minimum)
Phénytoïne (Di-Hydan®)
150 à 200 mg/j en 1 à 2 prises
Benzodiazépines (solution temporaire)
par exemple, clonazépam 1,5 à 2 mg/j
Gabapentine (Neurontin®)
800 à 1 200 mg/j (400 mg/semaine, au minimum)
Lamotrigine (Lamictal®)
100 à 150 mg/j en 1 à 2 prises
introduction progressive
(25 à 50 mg/15 j, au minimum)
Tableau VI. Crises épileptiques et sujets âgés. Situations d’urgence :
posologie initiale (en dehors de l’état de mal convulsif).
■ Phénytoïne (Di-Hydan®, Dilantin®, Prodilantin®)
“doses de charges”
p.o. :
18 mg/kg (Osborn et al., 1987) (11)
voie i.v. ou i.m. : Prodilantin® 15 mg/kg
d’équivalent phénytoïne
(débit de 50 à 150 mg/mn)
■ Benzodiazépines (par exemple, clonazépam [Rivotril®])
p.o. :
1,5 à 2 mg/j
voie i.v. :
1 à 2 mg (< 0,5 mg/mn)
Risque d’effet de sevrage
340
l’occasion d’un surdosage, notamment à l’occasion d’une
interaction métabolique. Des phénomènes immunoallergiques peuvent survenir, en particulier après une introduction
rapide du traitement. Il faut rappeler que la pharmacocinétique de la phénytoïne n’est pas linéaire et que le surdosage
peut ne se manifester que de façon retardée après la dernière
modification posologique. Avec le valproate de sodium, un
état stuporeux précoce apparaît plus fréquent que chez les
sujets plus jeunes. Une accentuation d’un tremblement d’attitude peut survenir, conduisant à une réduction posologique
mais qui peut alors conduire à une perte d’efficacité du produit.
Ainsi, la posologie initiale des MAE doit être réduite chez le
sujet âgé et l’introduction du traitement plus progressive. Des
recommandations sont données à titre indicatif dans le
tableau V.
Dans le contexte de l’urgence, les posologies des benzodiazépines doivent être réduites chez le sujet âgé en raison du risque
de trouble de vigilance. Il faut connaître les risques de phénomènes de sevrage conduisant à l’apparition ou à la réapparition
de crises épileptiques lors d’un arrêt trop rapide des benzodiazépines (tableau VI).
CONCLUSION
Les épilepsies du sujet âgé se caractérisent par leur fréquence.
Les étiologies sont dominées par la pathologie vasculaire cérébrale. Des formes trompeuses existent : confusion, état de mal,
syncope, pseudo-accident vasculaire cérébral. Le traitement est
délicat en raison de problèmes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liés à l’âge. Le pronostic n’est pas obligatoirement bon, certains patients pouvant avoir des états de mal récidivants conduisant à des hospitalisations répétées ou
prolongées. La place des nouveaux traitement est à apprécier,
et beaucoup d’études restent à faire sur l’épilepsie et les crises
épileptiques du sujet âgé (12).
■
La Lettre du Neurologue - n° 8 - vol. V - octobre 2001
R
É F É R E N C E S
B
I B L I O G R A P H I Q U E S
1. Weber M. L’épilepsie du sujet âgé. La Revue du Praticien 1990 ; 4 : 302-6.
2. Hauser WA. Epidemiology of seizures and epilepsy in the elderly. In : Rowan
AJ, Ramsey RE, (eds). Seizures and epilepsy in the eldelry, Boston : ButterworthHeinnemann 1997 ; 7-18.
3. Sirven JI. Epilepsy in older adults : causes, consequences, and treatment.
J Am Geriatr Soc 1998 ; 46 : 1291-301.
4. Loiseau P. Épilepsie et pathologie vasculaire de l’adulte. Cours de perfectionnement en Épileptologie, documentations Sanofi-Winthrop 1999 ; 51-8.
5. Giroud M, Gras P, Fayolle H, André N. Early seizures after acute stroke. A
study of 1640 cases. Epilepsia 1994 ; 35 : 959-64.
6. Rumbach L, Sablot D, Berger E et al. Status epilepticus in stroke : report on
a hospital-based stroke cohort. Neurology 2000 ; 54 (2) : 350-4.
7. Félix M. Aspects cliniques des crises d’épilepsie apparaissant après 60 ans.
Étude de 34 observations vues aux urgences de l’hôpital de Bicêtre. Thèse, université de Paris XI, 1998.
8. Thomas P. Classification, formes cliniques et diagnostic des états de mal épileptiques de l’adulte. Rea Urg 1996 ; 4 : 401-12.
9. DeLorenzo RJ, Garnett LK, Towne AR et al. Comparison of status epilepticus with
prolonged seizure episode lasting from 10 to 29 minutes. Epilepsia 1999 ; 2 : 164-9.
10. Brodie MJ, Overstall PW, Giorgi L, The UK Lamotrigine elderly study
group. Multicenter, double-blind, randomized comparison between lamotrigine
and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy
Research 1999 ; 37 : 81-7.
11. Osborn H, Zislein J, Sparano R. Single-dose oral phenytoin loading. Ann
Emerg Med 1987 ; 16 : 407-12.
12. Rowan AJ. Reflections on the treatment of seizures in the eldelry population.
Neurology 1998 ; 51 : S28-S33.
A U T O - É V A L U A T I O N
A U T O - É V A L U A T I O N
Cocher les propositions exactes :
1. Une hyponatrémie à 130 mmoles/l peut être retenue
comme la seule cause d’une crise épileptique
chez un sujet de 80 ans.
2. Un traitement antiépileptique est toujours indispensable
après une première crise convulsive survenant
chez un sujet de plus de 60 ans.
3. Le taux de mortalité par état de mal épileptique chez le
sujet de plus de 60 ans est plus élevé que chez
les individus plus jeunes.
4. Les benzodiazépines utilisées par voie i.v. sont
habituellement bien tolérées chez le sujet âgé.
5. Une crise épileptique peut se manifester par une
hémiplégie avec aphasie brutale et régressive
en 6 heures.
Résultats : 3 ; 5
Vous organisez
une manifestation en 2002 ...
... La Lettre du Neurologue vous propose pour la faire connaître
une publication dans le calendrier 2002 réalisé en partenariat avec
Coupon à remplir et à retourner (avant le 20 novembre 2001)
à La Lettre du Neurologue, 62-64, rue Jean-Jaurès, 92800 Puteaux - Fax : 01 41 45 80 25
Titre de la manifestation scientifique :
....................................
Date(s) : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Lieu : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Secrétariat scientifique (nom, adresse, tél., fax) : . . . . . . . . .
................................................
Organisation technique (nom, adresse, tél., fax) : . . . . . . . .
................................................
Vos coordonnées (nom, adresse, tél., fax) : . . . . . . . . . . . . . .
................................................
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.