Cancer du rein – Kidney cancer
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Cancer du rein – Kidney cancer
Tu m e u r s u r o l o g i q u e s A SCO 2007 Cancer du rein Kidney cancer ● ● P. Beuzeboc* e cancer du rein méritait un chapitre à lui seul, tant les nouvelles se bousculent. Alors que l’on apprenait que le temsirolimus venait d’être agréé par la Food and Drug Administration pour les tumeurs métastatiques à mauvais pronostic, le bévacizumab, avec les résultats de l’étude de phase III AVOREN, venait s’immiscer en première ligne en association avec l’interféron-alpha (IFNα). Le sorafénib est, quant à lui, toujours à la recherche de sa dose optimale et le sunitinib à celle de son meilleur schéma d’administration. Deux “petits jeunes” prometteurs pointent leur nez : le pazopanib et l’axitinib. Tout cela va conduire à des algorithmes de choix thérapeutiques complexes, d’autant que la course aux combinaisons est déjà lancée… L ANTIANGIOGÉNIQUES EN PREMIÈRE LIGNE MÉTASTATIQUE (OU APRÈS IMMUNOTHÉRAPIE) Retour en force (en plénière) du bévacizumab avec les résultats de l’étude AVOREN, conduite par un groupe coopératif collaborateur européen (abstract 3) Une étude de phase III, randomisée en double aveugle, avec groupe placebo a évalué l’efficacité et la tolérance du bévacizumab en combinaison avec l’IFNα-2a en première ligne de cancer du rein métastatique à cellules claires chez des patients néphrectomisés. Cette étude, réalisée dans 101 centres de 18 pays, a inclus 649 patients néphrectomisés métastatiques qui ont été randomisés entre IFNα-2a (9 MUI x 3/semaine)/bévacizumab (10 mg/kg/2 semaines) versus interféron/placebo. L’objectif principal était d’évaluer l’efficacité de la combinaison fondée sur la survie globale. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, le temps jusqu’à progression, le temps jusqu’à échec du traitement, le taux de réponse objective et la tolérance. Sur le plan statistique, il était nécessaire, pour détecter avec une puissance de 80 % une augmentation de la survie globale de 13 à 17 mois avec un HR de 0,76, d’avoir 445 événements chez 638 patients. Le taux de réponse objective est de 31 % dans le bras bévacizumab versus 13 % (p < 0,0001). * Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris. 236 Dans le bras bévacizumab, il a été retrouvé un doublement de la survie sans progression qui passe de 5,4 mois à 10,2 mois. Cet effet est retrouvé dans les groupes à bon pronostic et pronostic intermédiaire, mais pas dans le groupe à mauvais pronostic. Ces résultats apparaissent assez comparables à ceux obtenus avec le sunitinib, aujourd’hui considéré comme le traitement de référence de première ligne. L’amélioration en termes de survie globale devra être confirmée par un suivi plus long. En ce qui concerne la tolérance, elle apparaît tout à fait acceptable, tempérée essentiellement par de la fatigue (12 % versus 8 % dans le bras interféron seul), la perte de force musculaire (10 % versus 7 %) et la protéinurie (7 % versus 0 %). Le bévacizumab se positionne pour de futures associations avec, notamment, les inhibiteurs de mTOR ou des inhibiteurs de tyrosine kinase de récepteurs du VEGF. Sorafénib et sunitinib : actualisation des études randomisées Les résultats finaux de l’étude randomisée sorafénib versus placebo (903 patients), publiée par B. Escudier (New England Journal of Medicine, 2007), ont montré que, 16 mois après le crossover du bras placebo (48 % des patients), en intention de traitement, la survie globale du bras sorafénib n’était pas significativement différente (17 mois versus 15,2 mois, HR = 0,88, IC95 = 0,74-1,04, p = 0,146). Elle ne l’est que si les patients avec croisement sont censurés (abstract 5023). Les données biologiques ancillaires ont montré que les taux de VEGF augmentaient pendant le traitement par sorafénib, alors que ceux de VEGF2 baissaient, et que des taux élevés de VEGF étaient associés à un mauvais pronostic, confirmant les résultats d’autres études (Jacobsen SJ et al., J Urol 2000;163(1):107-13). R.J. Motzer (abstract 5024) a rapporté les données concernant la survie sans progression de l’étude sunitinib (n = 375) versus interféron (n = 375), revue par un comité d’évaluation indépendant et confirmant une différence très significative de 11 mois versus 5,1 mois (HR = 0,538, IC95 : 0,439-0,658, p < 0,000001), davantage retrouvée dans les groupes à pronostic favorable (14,5 mois versus 7,9 mois) et intermédiaire (10,6 mois versus 3,8 mois) que dans ceux à mauvais pronostic (3,7 mois versus 1,2 mois). Pour la survie globale, il faudra encore attendre… Les données actualisées de l’étude de phase II randomisée comparant sorafénib (n = 88) et IFNα (n = 82) se sont montrées déceLa Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007 vantes, avec une survie sans progression revue par un comité d’évaluation indépendant équivalente dans les deux bras (5,2 mois versus 5,6 mois). Elles laissent supposer que la dose de sorafénib de 400 mg x 2/jour est suboptimale, car l’augmentation des doses dans le bras sorafénib lors de la progression à 600 mg x 2/jour (32 patients sur 41) a permis d’obtenir une stabilisation de la maladie pendant 3,6 mois supplémentaires (abstract 5025). L’étude de phase II d’escalade de dose intrapatient, présentée par R.J. Amato (abstract 5026), de 400 mg x 2/jour de J1 à J28 à 600 mg x 2/jour de J29 à J56 et 800 mg x 2/jour à partir de J57 va également dans ce sens, avec une médiane de temps jusqu’à progression de 8,4 mois, et un taux de réponse de 57 % (7 RC + 17 RP) chez 44 patients évaluables. Quarante et un patients (91 %) ont pu recevoir une dose journalière d’au moins 1 200 mg. Une approche pharmacocinétique et pharmacodynamique (PKPD), à partir des données de trois études (deux avec le schéma standard de 50 mg/jour 4 semaines sur 6, l’autre à la dose quotidienne continue de 37,5 mg) a montré une relation entre bénéfice clinique et exposition au sunitinib, la probabilité de réponse étant corrélée à l’augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) [abstract 5027]. Il faut rappeler que l’élimination est principalement hépatique, avec une demi-vie de 69 heures, et qu’il existe d’importantes variabilités intersujet. Le schéma continu à 37,5 mg/jour apparaît aussi efficace. Administration du sunitinib en continu Le sunitinib (Sutent®) s’administre classiquement à la dose de 50 mg/j 4 semaines sur 6. S. Srinivas et al. (abstract 5040) ont présenté les résultats d’une étude de phase II multicentrique ouverte évaluant l’efficacité et la tolérance d’une dose quotidienne continue de 37,5 mg à des patients en échec d’une immunothérapie. Les patients étaient randomisés pour recevoir le traitement soit le matin, soit le soir au coucher. La dose était baissée à 25 mg en cas de toxicité et, en revanche, portée à 50 mg pour les patients ayant eu au cours des huit premières semaines des toxicités non hématologiques < grade 1 et des toxicités hématologiques < grade 2. Sur 107 patients randomisés, 69 (65 %) ont dû avoir des interruptions de traitement et 48 (45 %) ont eu une réduction de dose (de 47 à 25 mg, 14 patients ayant pu reprendre à 37,5 mg) ; 29 ont pu augmenter la dose à 50 mg (13 ayant dû ensuite la réduire). Les principaux effets indésirables responsables des interruptions de traitement ont été les syndromes pied-main (n = 8), les nausées (n = 8), les diarrhées (n = 6) et la fatigue (n = 6). Avec une médiane de survie sans progression de 36 semaines et un taux de réponse de 43 %, les résultats sont comparables au schéma de référence. Le traitement continu permet plus de flexibilité dans l’adaptation des doses et pourrait servir d’alternative au traitement intermittent. Le sunitinib et le sorafénib peuvent aussi avoir une certaine activité dans les autres formes histologiques de cancer du rein. Dans les cancers chromophobes, celle-ci semble comparable à celle observée dans les carcinomes à cellules claires, mais moindre dans les carcinomes papillaires (abstract 5037). La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007 ANTIANGIOGÉNIQUES DE DEUXIÈME LIGNE Le sunitinib reste efficace après traitement par le bévacizumab Dans une étude de phase II multicentrique ouverte ayant inclus 61 patients (abstract 5035), il a été rapporté un taux de réponse objective de 23 % (IC95 : 18,3 %-36 %) avec 59 % de stabilisations et une médiane de durée de réponse de 44,1 semaines (IC95 : 25-NA). Une étude rétrospective française effectuée sur 90 patients suggère une absence de résistance croisée entre sorafénib et sunitinib (abstract 5038) entérinant leur administration séquentielle. Tolérance, qualité de vie, évaluation financière des antiangiogéniques Tu m e u r s u r o l o g i q u e s A SCO 2007 De nombreuses études ont concerné la tolérance, la toxicité des antiangiogéniques (abstracts 5010, 5011, 5036 et 5041) et la qualité de vie sous traitement (abstract 6594). Anomalies de la fonction thyroïdienne avec le sorafénib L’étude de l’équipe de Cleveland (abstract 5048) a montré que des perturbations discrètes des tests thyroïdiens étaient fréquentes (16/39, 41 %, IC95 : 26 %-58 %), que les anomalies sévères et/ou les hypothyroïdies cliniques justifiant un traitement étaient peu fréquentes et qu’un suivi biologique ne se justifiait pas. Le sorafénib semble modifier l’induction de réponses immunes, au contraire du sunitinib (abstract 3504). L’expérience rapportée par I.S. Unnithan sur 23 patients suggère que le sunitinib et le sorafénib peuvent être utilisés sans risque majeur en cas de métastases cérébrales traitées. Ces dernières ne devraient plus constituer de contre-indication absolue à leur utilisation (abstract 5047). On ne pouvait terminer sans une évaluation économique (abstract 6607) qui va s’imposer à tous. FACTEURS PRONOSTIQUES Taux de VEGF sérique : facteur pronostique dans le cancer du rein métastatique ? Une étude du groupe d’immunothérapie français, menée chez des patients à mauvais pronostic, avait démontré que l’IL-6 constituait un facteur pronostique indépendant. S. Négrier et al. ont repris les sérums de 300 patients traités dans deux protocoles de traitement par cytokines, concernant uniquement des patients à bon pronostic ou à pronostic intermédiaire, et ont recherché l’intérêt pronostique de quatre paramètres sériques : l’IL-6, le VEGF, le M-CSF et la macrophage inflammatory protein 3-alpha (MIP3a). L’IL-6 n’apparaît plus comme un facteur pronostique indépendant. En revanche, le taux de VEGF circulant est significativement corrélé au taux de survie sans récidive et à la survie globale. C’est le premier travail qui met en évidence le rôle pronostique du VEGF circulant dans le cancer du rein métas237 Tu m e u r s u r o l o g i q u e s A SCO 2007 tatique. Ces données renforcent la compréhension de l’efficacité des antiangiogéniques, et en particulier du bévacizumab, anticorps dirigé vers le VEGF dans cette indication. Une analyse des données de l’étude AVOREN est en cours afin d’évaluer l’efficacité du bévacizumab, en particulier chez les patients présentant un taux de VEGF circulant élevé. Si ces résultats sont confirmés, l’association d’anti-VEGF récepteurs et d’anti-VEGF pourrait constituer une nouvelle approche intéressante, surtout chez les patients avec un niveau élevé de VEGF circulant. Le statut de VHL pourrait également être prédictif d’une réponse objective aux traitements ciblant VEGF (abstract 5012, abstract 5042). D’autres études se sont focalisées sur les cellules endothéliales ou tumorales circulantes (abstract 3555), sur les modifications des taux de globules blancs (abstract 5043) ou sur des critères cliniques ou histologiques plus classiques (abstracts 5043, 5046) et, pour d’autres, plus fondamentaux, avec les kinomes et les mutations de kinases (abstract 5013). NOUVELLES PERSPECTIVES Émergence de nouveaux antiangiogéniques dans les cancers du rein Deux nouveaux antiangiogéniques pointent le nez, avec des données préliminaires très encourageantes : ▶ Le premier, le pazopanib, est un inhibiteur de tyrosine kinase de VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-a/b et c-kit. Les résultats d’une analyse intermédiaire portant sur 60 patients d’une étude de phase II devant randomiser après douze semaines de pazopanib (800 mg/jour p.o.) en cas de stabilisation la poursuite du traitement versus un placebo ont montré un taux de réponse, après douze semaines de traitement revu par un comité indépendant, de 38 % (23 sur 60) avec 42 % de stabilisation (25 sur 60). Pour être éligibles dans l’étude, ces patients devaient présenter un cancer du rein métastatique non traité préalablement par cytokine, ou réfractaire après une ligne d’immunothérapie ou de bévacizumab. Au vu de ces résultats, le comité indépendant du monitoring a recommandé de suspendre la randomisation versus placebo. Les principaux effets indésirables analysés chez 161 patients ont été les élévations de transaminases, les diarrhées, la fatigue, les nausées, la dépigmentation des cheveux et l’hypertension. Les données définitives en termes d’efficacité et de toxicité concerneront 225 patients. ▶ Le second, l’axitinib (AG-013736), est un puissant inhibiteur de VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3. Soixante-deux patients présentant un cancer du rein métastatique, réfractaires au sorafénib, ont été inclus dans une étude ouverte multicentrique (il faut relever que la médiane de lignes thérapeutiques était de 2, 14 patients ayant aussi reçu du sunitinib). Une réponse partielle a été observée chez 13 patients sur 62 (21 %, IC95 : 12-33 %), et une stabilisation chez 21 patients (34 %). Les analyses préliminaires 238 montrent une survie sans progression de 7,4 mois (6,1 mois en cas de traitement antérieur par sunitinib). Avec un suivi médian de 8,1 mois, la médiane de survie globale n’était pas atteinte. Les principales toxicités de grade 3 ou 4 sont l’hypertension (16 %), la fatigue (18 %) et les syndromes pied-main (11 %). Nouvelles associations en développement La combinaison de PTK787/ZK222584 (PTK/ZK), un inhibiteur de tyrosine kinase bloquant des récepteurs de VEGF, et de Rad001 (évérolimus), un inhibiteur de mTOR, a fait l’objet d’une étude de phase I ayant inclus 27 patients (abstract 5039). Elle a montré une bonne tolérance à des doses quotidiennes respectives de 1 000 mg et de 5 mg, l’absence de modification par Rad001 des paramètres pharmacocinétiques de PTK/ZK. En outre, les résultats préliminaires en termes de réponse et de temps jusqu’à progression (six mois) semblent encourageants. Les toxicités limitantes sont des diarrhées de grade 3, des hypertriglycéridémies (14 %), la fatigue, les mucites (7 %). Un essai de phase I/II s’est aussi intéressé à l’association du CCI-779, un autre inhibiteur de mTOR, et du bévacizumab (abstract 5034). Il montre une tolérance acceptable et une activité antitumorale qui justifie la poursuite de l’étude de phase II en cours. Immunothérapie L’absence d’intérêt des cytokines en adjuvant se confirme avec la négativité de l’essai italien comparant chez 310 patients une association d’interleukine 2 et d’interféron alpha à une simple ■ observation (HR = 0,81, IC95 : 0,51-1,27) [abstract 5028]. POUR EN SAVOIR PLUS En première ligne (ou après immunothérapie) 쐍 Escudier B, Koralewski P, Pluzanska A et al. A randomized, controlled, double-blind phase III study (AVOREN) of bevacizumab/interferon-α2a as firstline therapy in metastatic renal cell carcinoma; Abstr. 3. 쐍 Bukowski RM, Eisen T, Szczylik C et al. Final results of the randomized phase III trial of sorafenib in advanced renal cell carcinoma: Survival and biomarker analysis; Abstr. 5023. 쐍 Motzer RJ, Figlin RA, Hutson TE et al. Sunitinib versus interferon-alpha as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma: Updated results and analysis of prognostic factors; Abstr. 5024. 쐍 Szczylik C, Demkow T, Staehler M et al. Randomized phase II trial of firstline treatment with sorafenib versus interferon in patients with advanced renal cell carcinoma: Final results; Abstr. 5025. 쐍 Amato RJ, Harris P, Dalton M et al. A phase II trial of intra-patient doseescalated sorafenib in patients with metastatic renal cell cancer; Abstr. 5026. 쐍 Houk BE, Bello CL, Michaelson MD et al. Exposure-response of sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: A population pharmacokinetic/pharmacodynamic approach; Abstr. 5027. Administration continue du sunitinib 쐍 Srinivas S, Roigas J, Guillessen S et al. Continuous daily administration of sunitinib in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma: Updated results; Abstr. 5040. La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007 Autres histologies 쐍 Plantade A, Choueiri T, Escudier B et al. Treatment outcome for metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma patients treated with tyrosinekinase inhibitors sunitinib and sorafenib; Abstr. 5037. En deuxième ligne 쐍 George DJ, Michaelson MD, Rosenberg JE et al. Phase II trial of sunitinib in bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma: Updated results and analysis of circulating biomarkers; Abstr. 5035. 쐍 Sablin MP, Bouaita L, Balleyguier C et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in renal cancer: Retrospective analysis in 90 patients; Abstr. 5038. Tolérance, qualité de vie 쐍 Gore ME, Porta C, Oudard S et al. Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: Preliminary assessment of toxicity in an expanded access trial with subpopulation analysis; Abstr. 5010. 쐍 Knox JJ, Figlin RA, Stadler WM et al. The Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib (ARCCS) expanded access trial in North America: safety and efficacy; Abstr. 5011. 쐍 Stadler WM, Figlin RA, Ernstoff MS et al. The Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib (ARCCS) expanded access trial: Safety and efficacy in patients with non-clear cell carcinoma; Abstr. 5036. 쐍 Drabkin HA, Figlin RA, Stadler WM et al. The Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib (ARCCS) expanded access trial: Safety and efficacy in patients with prior bevacizumab treatment; Abstr. 5041. 쐍 Cella D, Li JZ, Cappelleri JC et al. Quality of life predicts for progression-free survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib compared to interferon-alpha; Abstr. 6594. come in metastatic renal cell carcinoma patients treated with VEGF-targeted therapy; Abstr. 5046. 쐍 Dutcher JP, Szczylik C, Tannir N et al. Correlation of survival with tumor histology, age, and prognostic risk group for previously untreated patients with advanced renal cell carcinoma receiving temsirolimus or interferon-alpha; Abstr. 5033. 쐍 Teh BT, International Kidney Cancer Study Group. Kinome in renal cell carcinoma: Mutation analysis of 518 kinases and expression of 400 tumors; Abstr. 5013. Phase II avec nouveaux antiangiogéniques 쐍 Hutson TE, Davis ID, Machiels JP et al. Pazopanib (GW786034) is active in metastatic renal cell carcinoma: Interim results of a phase II randomized discontinuation trial; Abstr. 5031. 쐍 Rini BI, Wilding G, Hudes G et al. Axitinib (AG-013736) in patients with metastatic renal cell cancer refractory to sorafenib; Abstr. 5032. Phase I 쐍 Sorafénib et modifications des tests thyroïdiens Merchan JR, Liu G, Fitch T et al. Phase I/II trial of CCI-779 and bevacizumab in stage IV renal cell carcinoma: Phase I safety and activity results; Abstr. 5034. 쐍 Speca JEC, Mears AL, Creel PA et al. Phase I study of PTK787/ZK222584 (PTK/ZK) and Rad001 for patients with advanced solid tumors and dose expansion in renal cell carcinoma patients; Abstr. 5039. 쐍 Patnaik A, Ricart A, Cooper J et al. A phase I, pharmacokinetic and pharmacodynamic study of sorafenib, a multi-targeted kinase inhibitor in combination with temsirolimus, an mTOR inhibitor in patients with advanced solid malignancies; Abstr. 3512. 쐍 Bendell JC, George D, Nixon A et al. Results of a phase I study of bevacizumab, everolimus, and erlotinib in patients with advanced solid tumors; Abstr. 3548. Tamaskar I, Garcia JA, Dreicer R et al. Thyroid function test abnormalities in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sorafenib; Abstr. 5048. Immunothérapie adjuvante 쐍 Réponse immune 쐍 Hipp MM, Hilf N, Walter S et al. Sorafenib but not sunitinib affects the induction of immune responses; Abstr. 3504. Tu m e u r s u r o l o g i q u e s A SCO 2007 쐍 Passalacqua R, Buzio C, Buti S et al. Adjuvant low-dose of interleukin-2 plus interferon-alpha in operable renal cell cancer: A phase III, randomized, multicenter, independent trial of the Italian Oncology Group for Clinical Research; Abstr. 5028. Métastases cérébrales 쐍 Unnithan JS, Choueiri T, Garcia J et al. Safety of VEGF-targeted tyrosine kinase inhibitors in patients with metastatic renal cell carcinoma and central nervous system metastases; Abstr. 5047. Évaluation économique 쐍 Remak E, Mullins D, Akobundu E et al. Economic evaluations of sunitinib versus interferon-alpha in first-line metastatic renal cell carcinoma; Abstr. 6607. Facteurs pronostiques 쐍 Negrier S, Chabaud S, Escudier B et al. Serum level of vascular endothelial growth factor as an independent prognostic factor in metastatic renal cell carcinoma; Abstr. 5044. 쐍 Choueiri TK, Vaziri SA, Rini BI et al. Use of Von Hippel Lindau mutation status to predict objective response to vascular endothelial growth factor (VEGF)targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma; Abstr. 5012. 쐍 Pantuck AJ, Trinh Q, Karakiewicz PI et al. Use of carbonic anhydrase IX (CAIX) expression and Von Hippel Lindau (VHL) gene mutation status to predict survival in renal cell carcinoma; Abstr. 5042. 쐍 Farace F, Viehl P, Plantade A et al. Circulating endothelial cells and progenitor cells in metastatic renal cell cancer; Predictive value during anti-angiogenic therapy? Abstr. 3555. 쐍 George S, Richmond A, Elson P et al. WBC changes as pharmacodynamic marker of outcome in metastatic renal carcinoma receiving sunitinib; Abstr. 5043. 쐍 Golshayan A, Choueiri TK, Elson P et al. Clinical factors associated with out- La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 6-7 - juin-juillet 2007 LES INCONTOURNABLES DE L’ASCO 2007 Cancers du rein Cancer du rein métastatique : les choses bougent… ● Intérêt d’associer le bévacizumab à l’interféron α-2a (étude AVOREN-B. Escudier). Doublement du temps sans progression et allongement significatif de la survie (par rapport à l’interféron α-2a) Résultats comparables à ceux obtenus avec le sorafénib et le sunitinib. ● S’éloigner des traitements standardisés : bouleversement thérapeutique avec quatre nouvelles possibilités thérapeutiques: – sunitinib – sorafénib – temsirolimus – bévacizumab ● Demain : plus de questions que de réponses… Quel traitement pour quels patients ? Quelle efficacité des nouvelles associations ? Nécessité d’inclure les patients dans les essais thérapeutiques. 239