Cancer du rein – Kidney cancer
Transcription
Cancer du rein – Kidney cancer
DOSSIER THÉMATIQUE Rétrospective 2009 Cancer du rein Kidney cancer P. Beuzeboc1 Q uand on a la chance de disposer d’une remarquable synthèse comme celle publiée par B.I. Rini, S.C. Campbell et B. Escudier dans le Lancet (1), autant commencer la lecture de la rétrospective de l’année par là… Tableau I. Syndromes héréditaires et gènes responsables (2). Syndrome Histologie Gène Kystes rénaux à cellules claires VHL Cancer du rein papillaire héréditaire Papillaire de type 1 MET Birt-Hogg-Dubé Chromophobe Oncocytique hybride Cellules claires Oncocytome Kystes rénaux BHD Carcinome rénal Léiomyomatose héréditaire Papillaire de type 2 Kystes rénaux Fumarate hydratase (FH) Sclérose tubéreuse de Bourneville Angiomyolipome Cellules claires Oncocytome TSC1 TSC2 Cancer du rein associé à succinate déshydrogénase B Cellules claires Chromophobe Papillaire de type 2 Oncocytome SDHB Von Hippel-Lindau Formes familiales surveillance toute particulière et d’une recherche de syndrome héréditaire. Le tableau I rassemble les syndromes héréditaires actuellement bien individualisés. L’augmentation de l’incidence du cancer controlatéral représente un argument supplémentaire pour réaliser des néphrectomies partielles quand cela est possible. Antiangiogéniques et croissance tumorale Phénomène paradoxal de facilitation de la croissance tumorale avec des traitements antiangiogéniques courts J.M. Ebos et al., dans un article assez “provocateur” publié dans Cancer Cell (4), ont rapporté que le sunitinib pouvait accélérer la croissance des métastases et diminuer la survie de souris ayant reçu des traitements de courte durée dans certains modèles expérimentaux ; notamment, ils ont observé ce phénomène chez des souris recevant du sunitinib avant implantation intraveineuse de cellules tumorales. Chirurgie Indication de surrénalectomie en cas de néphrectomie ou de néphrectomie partielle Cancer du rein bilatéral 1 Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris. Il est estimé que 5 à 10 % des cancers du rein sont héréditaires (2). L’étude de F. Wiklund et al. (3) a montré que les patients jeunes ont un risque plus élevé de cancer ipsi- ou controlatéral (multiplié par 17 en cas de cancer avant 40 ans). Ils doivent faire l’objet d’une 54 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 ➤ R.L. O’ Malley (5) a fait une revue systématique de la littérature sur la place (l’intérêt, les indications) de la surrénalectomie en cas de néphrectomie radicale afin de définir une approche pragmatique se fondant sur la tumeur primitive et les caractéristiques de la maladie. L’incidence de l’atteinte surrénalienne solitaire, synchrone, homolatérale Résumé L’actualisation et les données de survie des principales études de phase III du sunitinib, du sorafénib et du bévacizumab dans le cancer du rein métastatique ont été publiées cette année. Les crossover à la progression ont diminué la possibilité de détecter une différence significative en survie globale (SG). Cependant, la comparaison avec les contrôles historiques montre que ces traitements ciblés ont permis de prolonger la vie des patients. Le développement clinique d’autres inhibiteurs de VEGF et de mTOR, comme le pazopanib, l’axitinib et l’évérolimus, se termine et ils devraient donc faire bientôt partie de l’arsenal thérapeutique. Des traitements séquentiels ont montré leur intérêt clinique. Jusqu’à maintenant, les combinaisons restent du domaine de l’investigation. est faible, étant en effet comprise entre 1 % et 5 %. La taille, le stade T, la multifocalité, la localisation au pôle supérieur, la thrombose veineuse représentent des facteurs de risque. La morbidité de la surrénalectomie est minimale, sauf dans le cas des atteintes bilatérales. Les survies globales et spécifiques, avec ou sans surrénalectomies, sont identiques. Il existe un bénéfice en survie chez les patients présentant une métastase surrénalienne isolée (même si ce cas ne représente pas plus de 2 % des tumeurs rénales). ➤ Les indications en cas de néphrectomie partielle ne sont pas clairement définies. L’étude de l’équipe de Cleveland (6) menée sur 2 065 néphrectomies partielles a révélé qu’une surrénalectomie concomitante n’avait été réalisée que dans 48 cas (2,3 %). L’analyse histologique n’avait montré que du tissu bénin dans 42 cas (87 %). Dans un cas, un envahissement par le carcinome rénal avait été retrouvé, dans 2 cas, des métastases de ce cancer, et dans 3 cas, une autre histologie… Données à long terme de la chirurgie partielle pour les carcinomes de plus de 4 cm Une étude rétrospective française (7) de 61 patients traités entre 1980 et 2005 et faisant l’objet d’un suivi médian de 70,7 mois a montré que les taux de survie spécifique à 5 et 10 ans étaient de 81 % et 78 %. En analyse univariée, apparaissaient comme facteurs pronostiques significatifs de survie la taille supérieure à 7 cm (p = 0,002), le stade pathologique (p = 0,001) et le grade de Fuhrman (p = 0,004). En analyse multivariée, seuls le stade et le grade étaient significatifs (p < 0,0001 et 0,007 respectivement). Les facteurs pronostiques L’atteinte de la graisse sinusale dans les tumeurs à cellules claires pT3 Selon la classification 2002 de l’American Joint Committee (AJC), les tumeurs avec envahissement de la graisse périrénale ou du sinus du rein sont classées pT3. Une étude rétrospective italienne (8) de 115 tumeurs pT3a a montré que l’atteinte de la graisse sinusale réduisait significativement la survie spécifique chez les patients sans atteinte ganglionnaire ou métastatique. L’âge est-il un facteur de risque indépendant dans les tumeurs localisées ? L’analyse à partir des données SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) sur un ensemble de 8 578 patients traités chirurgicalement pour une tumeur localisée n’a pas montré que l’âge représentait un facteur prédictif de survie, que ce soit pour les tumeurs inférieures à 4 cm ou pour celles supérieures à 7 cm (9). Seule était retrouvée, pour les tumeurs de taille intermédiaire, une tendance à une diminution de la survie avec l’augmentation de l’âge. Survie globale des patients métastatiques traités par antiangiogéniques L’analyse d’une large étude multicentrique américaine et canadienne (10) à partir des données de 645 patients traités par sunitinib (n = 396), sorafénib (n = 200) ou bévacizumab (n = 49) a confirmé que 4 des 5 facteurs du MSKCC pour les formes métastatiques étaient des facteurs de mauvais pronostic : un taux d’hémoglobine anormal (p < 0,0001), un IK < 80 % (p < 0,0001), une calcémie corrigée supérieure à la normale (p = 0,0006) et un intervalle de temps par rapport au diagnostic initial de moins de un an (p = 0,01). Une élévation au-dessus de la normale des leucocytes (p < 0,001) et des plaquettes (p = 0,01) était aussi un paramètre pronostique indépendant. Pour le groupe favorable (aucun facteur de mauvais pronostic, n = 133), la médiane de survie n’était pas atteinte et le taux de survie à 2 ans était de 75 %. Pour le groupe intermédiaire (1 à 2 facteurs, n = 301), la médiane de survie était de 27 mois et le taux de survivants à 2 ans de 53 %, alors que, dans le groupe mauvais pronostic (3 à 6 facteurs, n = 152), la médiane de SG était de 8,8 mois et le taux de survivants à 2 ans de 7 %. Mots-clés Cancer du rein Inhibiteurs de VEGF Inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs d’Akt Highlights Overall survival and updated results have been published t h i s y e a r f o r s u n i t i n i b, sorafenib, and bevacizumab phase 3 studies in metastatic renal cell carcinoma. Crossover at progression underpowered the trials’ ability to detect a significant difference in overall survival. Nevertheless, comparison with historical controls support that targeted treatment has extended the lives of patients. Other agents which target VEGF and mTOR pathways, such as pazopanib, axitinib and everolimus, have entered the last-stage clinical testing and likely will join the therapeutic armamentarium. Sequencial treatments have emerged as clinically relevant. To date, combinations of targeted therapy remain investigational. Keywords Renal cell carcinoma VEGF inhibitors mTOR inhibitors Akt inhibitors La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 | 55 DOSSIER THÉMATIQUE Rétrospective 2009 Cancer du rein Actualisation des données de survie globale Les patients ayant reçu un traitement complémentaire (notamment par un anti-angiogénique) sont plus nombreux dans le bras IFN. Cela a pu jouer pour la SG. Résultats finaux de l’étude de phase III TARGET (11) TARGET a évalué le sorafénib après traitement par cytokines et a inclus 903 patients. Cette actualisation a montré que, en intention de traitement, la SG était comparable dans les bras sorafénib et placebo (17,8 mois versus 15,2 mois, HR = 0,88, p = 0,146). Cependant, la différence était significative quand les données post-crossover du bras placebo étaient censurées (17,8 mois versus 14,3 mois, HR = 0,78, p = 0,029). Mise à jour des données de l’étude sunitinib versus IFN Dans cette étude ayant inclus 750 patients (14), la médiane de SG était supérieure dans le groupe sunitinib (26,4 mois versus 21,8 mois respectivement), avec un HR à 0,818 (IC95 : 0,669-1,001), lors de l’analyse primaire par log-rank test non stratifié. Avec un log-rank test stratifié, l’HR était à 0,818 (0,669-0,999, p = 0,049). Dans le bras IFN, 33 % des patients ont reçu du sunitinib et 32 % un autre inhibiteur de la voie VEGF. Données en survie des études AVOREN et CALGB 90206 Ces deux larges essais randomisés européen (649 patients) [12] et américain (732 patients) [13], qui comparaient IFNα versus IFNα + bévacizumab, ont montré une amélioration significative du taux de réponse et de la survie sans progression (SSP) dans le bras combiné avec le bévacizumab : HR = 0,63, 10,2 versus 5,4 mois, p = 0,001 dans l’étude AVOREN, et HR = 0,71, 8,4 versus 4,9 mois dans l’étude CALGB 90206. Cependant, les résultats en termes de SG ne sont significatifs dans aucune des deux études, comme le montrent les courbes ci-dessous (figure 1). 1,0 1,0 IFN Bévacizumab/IFN 0,6 0,4 0,2 0,0 IFN Bévacizumab/IFN 0,8 Survie (%) Survie (%) 0,8 0,6 12 24 36 48 Mois Médiane SG : 18,3 versus 17,4 mois HR = 0,86 ; p = 0,069 SG estimée à 3 ans (BEV/IFN) 31 % 60 Les patients, réfractaires à une immunothérapie (15), étaient randomisés en deux groupes “prise unique”, d’une dose de 37,5 mg le premier groupe prenant celle-ci le matin (n = 54) et l’autre, le soir (n = 53). Le suivi médian était de 8,3 mois. La dose a été réduite à 25 mg/j chez 46 patients (43 %) en raison de la survenue d’une toxicité de grade 3 ou 4. Les toxicités de grade 3 les plus fréquentes ont été la fatigue (16 %), les diarrhées (11 %), l’hypertension artérielle (11 %), les syndromes mains-pieds (9 %) et l’anorexie (8 %). Le taux de réponse était de 20 %, avec une médiane de durée de réponse de 7,2 mois. Les médianes de SSP et de SG étaient respectivement de 8,2 mois et de 19,8 mois. Aucune différence n’a été retrouvée entre prise matinale et vespérale. Étude de phase II comparant sorafénib versus IFN (16) 0,4 0,2 0 Étude de phase II d’une administration continue de sunitinib 0,0 21,3 0 6 12 23,3 18 24 30 36 Mois Médiane SG : 23,3 versus 21,3 mois HR = 0,86 ; p = 0,1291 SG estimée à 3 ans (BEV/IFN) 34 % 42 Figure 1. Études AVOREN et CALGB 90206 : comparaison des courbes de survie (12, 13). 56 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 Cent quatre-vingt-neuf patients ont été randomisés entre sorafénib (400 mg × 2/j) et IFN (9 000 000 UI × 3/sem.) [période 1]. Les patients progressant sous sorafénib recevaient une dose augmentée à 600 mg × 2/j, alors que ceux sous IFN étaient traités par sorafénib (400 mg × 2/j) [période 2]. Pour la période 1, la SSP était similaire (5,7 mois versus 5,6 mois), mais il y avait plus de régression tumorale avec le sorafénib (68,2 % versus 39 %). Pour la période 2, 41,9 % des patients ayant reçu le sorafénib à plus fortes doses ont eu une régression DOSSIER THÉMATIQUE tumorale (médiane de SSP = 3,6 mois) versus 76 % des patients ayant eu un switch pour le sorafénib dans le bras IFN (médiane de SSP = 5,3 mois). Sunitinib dans la “vraie vie” Impact du sunitinib sur la survie des patients métastatiques (17) Il s’agit ici de données collectées dans un registre canadien identifiant 131 patients traités par IFN (entre 2000 et 2005) et 69 traités par sunitinib (d’octobre 2005 à septembre 2007). La répartition selon les groupes pronostiques du MSKCC était identique. Les médianes de SG des 2 groupes ont été, respectivement, de 8,7 mois et de 17,3 mois (p = 0,004). L’introduction du sunitinib est associée à un doublement de la médiane de survie et s’assortit d’un bénéfice pour les différents groupes pronostiques. Les nouveaux venus Pazopanib versus placebo Cette étude multicentrique internationale de phase III a randomisé (2:1) 435 patients, entre pazopanib (800 mg/j), un inhibiteur oral ciblant VEGFR, PDGFR, c-Kit, et un placebo (20). Les patients du bras placebo (n = 145) pouvaient recevoir du pazopanib lors de la progression. L’objectif primaire était la SSP, les objectifs secondaires, la SG, la durée de réponse, la tolérance et la qualité de vie. La SSP obtenue était très significativement augmentée, avec une médiane à 9,2 mois versus 4,2 mois (HR = 0,46, IC95 : 0,34-0,62, p = 0000001) [figure 2]. Pazopanib versus placebo Phase III (n = 233) HR = 0,40 IC95 : 0,27-0,60 p < 0,0000001 Médiane SSP Pazopanib : 11,1 mois Placebo : 2,8 mois 1,0 0,8 Efficacité et tolérance du sunitinib M.E. Gore et al. (18) les ont analysées dans les conditions courantes de prescription. L’analyse des données de 4 564 patients de 52 pays, dont 321 (7 %) avaient des métastases cérébrales et 582 (13 %) avaient un PS ECOG ≥ 2, a montré que les 2 effets indésirables les plus fréquents étaient les diarrhées (44 %) et la fatigue (37 %). Les toxicités de grade 3-4 étaient la fatigue (8 %) et les thrombopénies (8 %). Sur les 3 464 patients évaluables, le taux de réponse objective (RO) était de 17 %, identique avant et après 65 ans ; il était de 12 % pour les métastases cérébrales, de 11 % pour les tumeurs non à cellules claires et de 9 % en cas d’ECOG ≥ 2. La médiane de SSP était de 10,9 mois (IC95 : 10,3-11,2) et la médiane de SG de 18,4 mois (17,4-19,2). Sunitinib versus IFN Phase III (n = 750) 0,6 0,8 0,6 0,4 0,4 0,2 0,0 Sunitinib Médiane : 10,8 mois IC95 : 10,6-12,6 IFNα Médiane : 4,1 mois IC95 : 3,8-5,3 1,0 0 Pazopanib Placebo 5 10 15 20 HR = 0,519 0,2 IC : 0,435-0,618 95 p < 0,000001 0,0 0 5 10 15 20 HR : 0,519 ; p < 0,001 HR : 0,40 ; p < 0,001 Figure 2. Essai randomisé pazopanib versus placebo chez des patients naïfs de traitement : la SSP est assez comparable à celle du sunitinib (20). Les toxicités ont été assez semblables à celles rencontrées avec le sunitinib. Il n’y avait pas de différence significative en termes de qualité de vie entre les 2 bras. Le pazopanib vient de recevoir aux États-Unis l’agrément de la Food and Drug Administration. Risque hémorragique lié au sunitinib et au sorafénib (19) L’axitinib Une méta-analyse de 23 essais de phases II et III regroupant 6 779 patients a évalué le risque de saignement de tout grade à 16,7 % (IC95 : 12,7-21,5) et celui des grades élevés, à 2,4 % (IC95 : 1,14-3,49). Le risque hémorragique de tout grade enregistré dans les essais randomisés de phase III était seulement de 2 % (IC95 : 1,14-3,49). ➤ O. Rixe (21) avait rapporté, après échec d’un traitement par cytokine dans une première étude de phase II ayant inclus 52 patients, un taux de réponse de 44,2 % (IC95 : 30,5-58,7), la médiane de durée de réponse étant de 23 mois. ➤ B.I. Rini (22) vient de rapporter les résultats de l’axitinib chez des patients réfractaires au sorafénib. La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 | 57 DOSSIER THÉMATIQUE Rétrospective 2009 Cancer du rein Tableau II. Comparaison avec les données des autres inhibiteurs de VEGFR : le spectre et le potentiel des inhibiteurs de VEGFR ne sont pas identiques. VEGF R1 VEGF R2 VEGF R3 PDGFRα PDGFRβ KIT FLT3 RET Sorafénib NA 90 100 50-60 80 68 46 100-150 Sunitinib 10 4 10 5-10 10 13 1-10 100-200 Pazopanib 10 30 47 71 84 72 > 1 000 > 1 000 Axitinib 1,2 0,2 0,3 5 1,6 1,7 > 1 000 > 1 000 AV-951 0,21 0,16 0,24 1,7 1,6 16 5 46 NR 74 7 400 1 3 3 35 31 48 13 BAY 73-4506 ABT-869 Concentrations inhibitrices (kinase IC50 en nanomoles) pour les cibles relevantes. Tableau III. Les données des différents inhibiteurs de VEGFR chez des patients vierges de traitement anti-angiogénique varient en termes de réponse objective et de SSP. Traitement RO SSP Sunitinib 30-45 % 11 mois (naïfs) 8,4 mois (réfractaires aux cytokines) Sorafénib 2-10 % 5,5-5,7 mois Pazopanib 30 % 11,1 mois Axitinib 47 % 15,7 mois AV-951 24 % 8,9-11,8 mois BAY 73-4506 27 % NR Dans cette étude ouverte multicentrique de phase II qui a recruté 62 patients ayant tous reçu du sorafénib et traités à la dose de 5 mg 2 fois par jour, le taux de réponse a été de 22,6 %, la médiane de durée de réponse étant de 17,5 mois. Les médianes de SSP et de SG ont été respectivement de 7,4 mois (IC95 : 6,7-11) et de 13,6 mois (IC95 : 8,4-18,8). Les principales toxicités de grades 3 et 4 ont été les syndromes mains-pieds (16,1 %), la fatigue (16,1 %), l’hypertension artérielle (16,1 %), la dyspnée (14,5 %) et les diarrhées (14,5 %). Une étude de phase III comparant l’axitinib au sorafénib après l’échec d’un traitement de première ligne est en cours. Les traitements séquentiels Étude multicentrique de phase II du sorafénib chez 52 patients réfractaires au sunitinib (26) Le taux de réponse partielle était de 9,6 % (IC95 : 5-17) après 2 cycles. La toxicité de grade 3 la plus fréquente a été la diarrhée (11,5 %). Le temps jusqu’à progression (TTP) médian était de 16 semaines (8 à 40 semaines) et la médiane de survie de 32 semaines (16 à 64 semaines). Traitement séquentiel par sorafénib et sunitinib (27) L’analyse multicentrique française (4 sites) de 90 patients consécutifs a montré, dans le groupe sorafénib suivi de sunitinib (68 patients), que les médianes de TTP et de survie étaient de 22 semaines et de 135 semaines, alors qu’elles étaient de 17 semaines et de 82 semaines dans le groupe sunitinib suivi de sorafénib (22 patients). Les durées de traitement séquentiel étaient de 61 et 49 semaines respectivement. Traitement séquentiel. Que peut-on en attendre en termes de SSP et de SG ? Nouveaux agents ciblant le VEGF Parmi ces nouveaux agents, l’AV-951 (23) et le BAY 73-4506 (24) ont montré une efficacité proche de celle du sunitinib (tableaux II et III) [25]. 58 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 Les traitements séquentiels sont entrés dans la pratique courante. B. Escudier et al., dans un article de Cancer (27), ont fait l’hypothèse que l’on pourrait en attendre une médiane de SSP de l’ordre de DOSSIER THÉMATIQUE 27 mois, et peut-être une SG de l’ordre de 40 mois, alors qu’actuellement la survie des patients traités en première ligne par sunitinib est de 26 mois dans l’étude de phase III. Tableau IV. Résultats des principaux essais thérapeutiques de traitements séquentiels (d’après [31]). Essai/population RECIST (%) Réduction tumorale (%) SSP (mois, IC95) Poursuite inhibition VEGF Sunitinib Phase II bévacizumab réfractaire 62 14 (23) 51(84) 7,1 (18,3-36,7) Axitinib Phase II sorafénib réfractaire 62 14 (23) 40 (80) 7,4 (6,7-11) Sorafénib Phase II bévacizumab/sunitinib réfractaire 37 1 (3) 14 (38) 3,8 (non atteinte) ABT-829 Phase II sunitinib réfractaire 53 5 (9) 31 (58) 5,4 (3,6-6,3) 410 3 (1) NR 4,0 (3,7-5,5) Traitement par inhibiteurs d’Akt (29, 30) La voie PI3K/Akt est activée par différents stimuli cellulaires et possède des interactions étroites avec d’autres voies clés comme mTOR et l’angiogenèse. Les premières données des études de phase II avec la perifosine après échec des TKI anti-VEGFR sont encourageantes (tableau IV). Patients (n) Switch inhibiteur mTOR Résistance aux traitements ciblés Évérolimus Résistance aux anti-angiogéniques et aux inhibiteurs de mTOR Bévacizumab + temsirolimus ➤ De nombreuses questions se posent concernant les mécanismes de résistance aux traitements antiangiogéniques et aux inhibiteurs de mTOR. Une revue de la littérature publiée dans le Lancet Oncology (32) fait le point sur les bases biologiques et les approches cliniques qui en découlent. Des données précliniques il résulte que cette résistance est complexe, médiée par des modifications tumorales mais aussi environnementales. ➤ Plusieurs études n’ont pu montrer de claires associations entre le statut de VHL, les niveaux de VEGF et la réponse aux anti-angiogéniques. Néanmoins, le fait que des inhibiteurs de VEGFR plus puissants – tel l’axitinib – puissent entraîner une réponse partielle chez 23 % des patients (14/62) traités par sorafénib ou sunitinib (près d’un quart d’entre eux), la médiane de durée de réponse étant de 17,7 mois, celle de SSP de 7,4 mois (IC95 : 6,7-11) et celle de SG de 13,6 mois (IC95 : 8,4-18,8), suggère que l’angiogenèse est plutôt liée à l’hypoxie qu’à la perte de VHL. ➤ De nombreuses données expérimentales laissent penser que cette résistance est due au moins en partie à des modifications physiologiques du microenvironnement, en particulier au rétablissement d’une angiogenèse dans le cadre d’un blocage de VEGFR. L’un des mécanismes pourrait être une “uprégulation” d’HIF-1α secondaire à l’hypoxie. Les résultats de l’évérolimus en deuxième ligne suggèrent que ce mécanisme pourrait être opérant. Un essai clinique associant bévacizumab et temsirolimus chez des patients réfractaires au sunitinib ou Phase III TKI réfractaire Poursuite inhibition VEGF et addition inhibiteur mTOR Phase II TKI réfractaire 37 5 (18) NR 5,3 (3,7-7,8) Switch inhibiteur AKT Perifosine Phase II TKI réfractaire (± mTOR) 44 5 (11) NR 12,5 (11,9-19) Perifosine Phase II TKI réfractaire 24 2 (8) NR 19 semaines RECIST : response evaluation criteria in solid tumors. Tableau V. Essais cliniques de phase III activés dans les cancers du rein métastatiques résistant à une thérapeutique ciblée (d’après la revue de B.I. Rini [32]). Réfractaire au sunitinib Réfractaire à TKI Réfractaire à “front-line” Essai Patients (n) Critère principal Temsirolimus versus sorafénib 480 SSP Évérolimus ± bévacizumab 700 SG Axitinib versus sorafénib 540 SSP au sorafénib a montré un taux de réponse objective (RECIST) de 18 %, avec une SSP de 5,3 mois (33). Une étude de phase III NCT00474786 va comparer, après progression sous sunitinib, le temsirolimus au sorafénib. Une autre étude de phase III après TKI va randomiser évérolimus ± bévacizumab (tableau V). L’“upregulation” de voies alternatives impliquant la famille FGF, des chémokines (CXC interleukine 8) ainsi que l’axe Tie-2:Ang-2 pourraient être impliqués dans l’acquisition de cette résistance. C’est la raison pour laquelle des inhibiteurs d’angiopoïétine tel l’AMG 386 sont en cours de développement. Les premières données cliniques ont montré que l’AMG 106 associé au sorafénib donnait La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 | 59 DOSSIER THÉMATIQUE Rétrospective 2009 Cancer du rein une réponse tumorale chez 5 patients sur 17 (29 %). Le blocage d’HIF ou d’Akt (perifosine) ouvre de nouvelles pistes et constitue la base de possibles combinaisons futures. Les combinaisons Devant l’expansion des options thérapeutiques, comment faire son choix pour un patient donné ? Même si les traitements peuvent avoir des bénéfices similaires, leur tolérance et leurs toxicités peuvent être très différentes. De plus, la place de la néphrectomie et de la chirurgie des métastases ainsi que des séquences optimales restent à définir, et de nombreuses questions se posent… ➤ Quel est le rôle de la néphrectomie de debulking à l’ère des traitements antiangiogéniques ? Les essais conduits en France (Carmina) devraient permettre de le savoir dans les prochaines années, tout comme les deux études randomisées américaines. ➤ Quand commencer le traitement ? Chez certains patients avec une tumeur lentement évolutive, peut-on éventuellement retarder la mise en route du traitement ? ➤ Concernant les séquences, il n’y a pas de données prouvant qu’une séquence soit meilleure qu’une autre. Les associations concomitantes Les associations avec le sunitinib se heurtent à des problèmes de tolérance (34-36) Une étude de phase I associant le sunitinib et le bévacizumab a montré une dose limitante pour des doses respectivement de 37,5 mg 4 semaines sur 6 et de 5 mg/kg toutes les 2 semaines. L’association du sunitib à l’évérolimus (RAD 001) s’est révélée tout aussi difficile : ➤ avec une administration journalière de RAD001, les doses au-delà de 2,5 mg de RAD001 et de 37,5 mg de sunitinib ne sont pas tolérées ; ➤ avec une administration hebdomadaire de RAD001, la dose maximale tolérée (MTD) est de 30 mg pour le RAD001 et de 37,5 mg pour le sunitinib. 60 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 Traitements néo-adjuvants Résection chirurgicale du cancer rénal après traitement ciblé L’exérèse chirurgicale de la tumeur rénale après traitement ciblé est faisable avec une faible morbidité chez la plupart des patients. Mais des complications peuvent survenir (16 % de complications périopératoires dans la série de Cleveland [37]). ➤ Cette équipe a rapporté, chez 19 patients présentant une tumeur avancée traités par sunitinib en néoadjuvant, un taux de réponse de 16 % (3 patients) et une stabilisation dans 37 % des cas (7 patients) au niveau de la tumeur primaire (38). Cette réponse a pu, chez certains, entraîner une réduction tumorale qui a facilité la résection chirurgicale. ➤ Une autre étude du MD Anderson Cancer Center (39), concernant 50 patients traités avant chirurgie pendant 8 semaines par bévacizumab et erlotinib (n = 23) ou bévacizumab seul (n = 27), a montré une faisabilité correcte. Il faut signaler néanmoins des cas de retard à la cicatrisation. L’étude Carmina vient de débuter en France… Terrains particuliers. Sécurité d’emploi et efficacité des antiangiogéniques chez les sujets âgés et en cas d’insuffisance rénale Le sorafénib chez les patients âgés Des données à partir d’une analyse en sous-groupe de l’essai randomisé d’enregistrement Renal Cancer Global Evaluation Trial sont disponibles : 115 patients ayant plus de 70 ans, sur un total de 787, ont été analysés (40). Il n’y avait pas de différence en termes de médiane de SSP (26,3 semaines versus 23,9 chez les plus jeunes) et de bénéfice clinique. La tolérance était acceptable. Le sorafénib peut être utilisé en cas d’insuffisance rénale (41) Deux études concernant l’utilisation des antiangiogéniques ont été rapportées à l’ASCO 2009. ➤ L’étude de Gupta (42) a inclus 51 patients traités par sunitinib, bévacizumab ou inhibiteur de mTOR. Dix-neuf (37 %) étaient insuffisants rénaux de grade DOSSIER THÉMATIQUE supérieur ou égal à 3 (clairance de la créatinine [ClCr] ≤ 60 ml/mn). Comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale, il a été retrouvé une élévation de la médiane de la tension artérielle, une augmentation de l’incidence des rashs cutanés et des interruptions de traitement sous inhibiteurs de mTOR. Il n’est pas apparu de différences majeures en termes d’anomalies des profils cardiaques, thyroïdiens, rénaux, lipidiques et glycémiques. Aucun impact sur l’efficacité du traitement n’était notable. ● L’étude de Josephs (43) a concerné 21 patients ayant une insuffisance rénale sévère (n = 12), terminale (ClCr < 30 ml/mn), ou dialysés (n = 9). L’état de la fonction rénale n’a pas semblé avoir d’impact sur la SSP. Le profil de tolérance du sunitinib était acceptable. Formes rares Carcinome sarcomatoïde métastatique Quelle est la place des antiangiogéniques ? Dans une étude rétrospective regroupant 43 patients (44) traités par sunitinib (49 %), sorafénib (29 %) ou bévacizumab (19 %), le taux de réponse a été de 19 % (8 patients), avec 49 % de stabilisations (21 patients). Les médianes de SSP et de SG ont été respectivement de 5,3 mois et de 11,8 mois. L’association gemcitabine-adriamycine s’est révélée décevante dans une étude de l’ECOG 8802 (39 patients), avec un taux de réponse de 16 %, et une SSP à 3,6 mois (45). Tumeurs papillaires Ces tumeurs font l’objet en France d’un essai par sunitinib. L’AMG 102, un anticorps monoclonal anti-MET en cours de développement, pourrait être particulièrement intéressant dans les tumeurs papillaires de type 1. PNET La plupart des patients sont jeunes, avec un âge médian de 28 ans (4 à 69 ans) et une légère prédominance masculine (RR = 1,5) [46]. L’immunohistochimie et les études moléculaires jouent un rôle clé pour établir le diagnostic, avec une positivité du CD99 et, dans les 2 tiers des cas, une positivité de Fli-1 qui détecte l’expression de la protéine chimérique EWS/FLI1. Ces PNET sont pratiquement toutes associées à 1 des 5 translocations distinctes décrites. Ces translocations peuvent être révélées par analyse cytologique conventionnelle. Le traitement fait appel à la chirurgie (doxorubicine, vincristine, cyclophosphamide alterné avec ifosfamide, étoposide). La survie sans récidive en cas de maladie localisée va de 60 % à 70 %. Le pronostic des formes métastatiques est mauvais, avec un taux de survie de 20 %. ■ Références bibliographiques 1. Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet 2009;373(9669):1119-32. 2. Linehan WM. Genetic basis of bilateral renal cancer: implications for evaluation and management. J Clin Oncol 2009;27(23):3731-3. 3. Wiklund F, Tretli S, Choueiri TK, Signoretti S, Fall K, Adami HO. Risk of bilateral renal cell cancer. J Clin Oncol 2009;27(23):3737-41. 4. Ebos JM, Lee CR, Cruz-Munoz W, Bjarnason GA, Christensen JG, Kerbel RS. Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer Cell 2009;15(3):232-9. 5. O’Malley RL, Godoy G, Kanofsky JA, Taneja SS. The necessity of adrenalectomy at the time of radical nephrectomy: a systematic review. J Urol 2009;181(5):2009-17 [review]. 6. Lane BR, Tiong HY, Campbell SC et al. Management of the adrenal gland during partial nephrectomy. J Urol 2009;181(6):2430-6 [discussion 2436-7]. 7. Peycelon M, Hupertan V, Comperat E et al. Long-term outcomes after nephron sparing surgery for renal cell carcinoma larger than 4 cm. J Urol 2009;181(1):35-41. 8. Bertini R, Roscigno M, Freschi M et al. Renal sinus fat invasion in pT3a clear cell renal cell carcinoma affects outcomes of patients without nodal involvement or distant metastases. J Urol 2009;181(5):2027-32. 9. Scoll BJ, Wong YN, Egleston BL, Kunkle DA, Saad IR, Uzzo RG. Age, tumor size and relative survival of patients with localized renal cell carcinoma: a surveillance, epidemiology and end results analysis. J Urol 2009;181(2):506-11. 10. Heng DY, Xie W, Regan MM et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factortargeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol 2009;27(34):5794-9. 11. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009;27(20):3312-8. 12. Escudier B, Bellmunt J, Négrier S et al. Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon-α2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): abstract 5020. 13. Rini BI, Halabi S, Rosenberg J et al. Bevacizumab plus interferon-alpha versus interferon-alpha monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: results of overall survival for CALGB 90206. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): abstract LBA 5019. 14. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(22):3584-90. 15. Escudier B, Roigas J, Gillessen S et al. Phase II study of sunitinib administered in a continuous once-daily dosing regimen in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(25):4068-75. 16. Escudier B, Szczylik C, Hutson TE et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(8):1280-9. 17. Heng DY, Chi KN, Murray N et al. A population-based study evaluating the impact of sunitinib on overall survival in the treatment of patients with metastatic renal cell cancer. Cancer 2009;115(4):776-8. Retrouvez l’intégralité des références bibliographiques sur www.edimark.fr La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 | 61 DOSSIER THÉMATIQUE Rétrospective 2009 Cancer du rein Références bibliographiques (suite de la p. 61) 18. Gore ME, Szczylik C, Porta C et al. Safety and efficacy of sunitinib for metastatic renal-cell carcinoma: an expandedaccess trial. Lancet Oncol 2009;10(8):757-63. 19. Je Y, Schultz FA, Choueiri TK. Risk of bleeding with vascular endothelial growth factor receptor tyrosinekinase inhibitors sunitinib and sorafenib: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Lancet Oncol 2009;10:967-74. 20. Sternberg CN, Szczylick C, Lee E et al. A randomized, double-blind phase III study of pazopanib in treatmentnaive and cytokine-pretreated patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): abstract 5021. 21. Rixe O, Bukowski RM, Michaelson MD et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol 2007; 11:956-7. 22. Rini BI, Wilding G, Hudes G et al. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(27):4462-8. 23. Bhargava P, Esteves B, Nosov O et al. Updated activity and safety results of a phase II randomized discontinuation trial (RDT) of AV-951, a potent and selective VEGFR1, 2 and 3 kinase inhibitor, in patients with renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 242): abstract 5032. 24. Eisen T, Joensuu H, Nathan P et al. Phase II study of BAY 73-4506, a multikinase inhibitor, in previously untreated patients with metastatic or unresectable renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 242): abstract 5033. 25. Tannir N, Wong Y, Kollmannsberger C et al. Phase II trial of ABT-869 in advanced renal cell cancer after sunitinib failure: efficacy and safety results. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): abstract 5036. 26. Di Lorenzo G, Cartenì G, Autorino R et al. Phase II study of sorafenib in patients with sunitinib-refractory metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2009;27(27):4469-74. 27. Sablin MP, Negrier S, Escudier B et al. Sequential sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma. J Urol 2009;182(1):29-34. 28. Escudier B, Goupil MG, Massard C, Fizazi K. Sequential therapy in renal cell carcinoma. Cancer 2009; 115(Suppl. 10):2321-6 [review]. 29. Porta C, Figlin RA. Phosphatidylinositol-3-kinase/Akt signaling pathway and kidney cancer, and the therapeutic potential of phosphatidylinositol-3-kinase/Akt inhibitors. J Urol 2009;182(6):2555-6. 30. Vogelzang NJ, Hutson TE, Samlowski W et al. Phase II trial of perifosine in metastatic renal cell carcinoma progressing after prior therapy with a VEGF receptor inhibitor. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): abstract 5034. 31. Rini BI. Metastatic renal cell carcinoma: many treatment options, one patient. J Clin Oncol 2009;27(19): 3225-34. 32. Rini BI, Atkins MB. Resistance to targeted therapy in renal-cell carcinoma. Lancet Oncol 2009;10(10): 992-1000. 33. Merchan JR, Pitot HC, Qin R et al. Phase I/II trial of CCI 779 and bevacizumab in advanced renal cell carcinoma: safety and activity in RTKI refractory RCC patients. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): abstract 5039. 34. Feldman DR, Baum MS, Ginsberg MS et al. Phase I trial of bevacizumab plus escalated doses of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(9):1432-9. 35. Patel PH, Senico PL, Curiel RE, Motzer RJ. Phase I study combining treatment with temsirolimus and sunitinib malate in patients with advanced renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2009;7(1):24-7. 36. Kroog GS, Feldman DR, Kondagunta GV et al. Phase I of RAD001 (everolimus) plus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): abstract 5037. 8 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 37. Thomas AA, Rini BI, Stephenson AJ et al. Surgical resection of renal cell carcinoma after targeted therapy. J Urol 2009;182(3):881-6. 38. Thomas AA, Rini BI, Lane BR et al. Response of the primary tumor to neoadjuvant sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. J Urol 2009;181(2):518-23. 39. Jonasch E, Wood CG, Matin SF et al. Phase II presurgical feasibility study of bevacizumab in untreated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;25(27):4076-81. 40. Eisen T, Oudard S, Szczylik C et al.; TARGET Study Group. Sorafenib for older patients with renal cell carcinoma: subset analysis from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2008;100(20):1454-63. 41. Ruppin S, Protzel C, Klebingat KJ, Hakenberg OW. Successful sorafenib treatment for metastatic renal cell carcinoma in a case with chronic renal failure. Eur Urol 2009;55(4):986-8. 42. Gupta S, Parsa V, Heilbrun L et al. Safety and efficacy analysis of sunitinib, bevacizumab and mTOR inhibitors in metastatic renal cell cancer patients with renal insufficiency. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): abstract 5108. 43. Josephs T, Hutson E, Pickering LM et al. Efficacy and toxicity of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma with severe renal impairment or on haemodialysis. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): abstract 5109. 44. Golshayan AR, George S, Heng DY et al. Metastatic sarcomatoid renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted therapy. J Clin Oncol 2009;27(2):235-41. 45. Haas N, Manola J, Pins M et al. ECOG 8802: phase II trial of doxorubicin and gemcitabine in metastatic renal cell carcinoma with sarcomatoid features. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): abstract 5038. 46. Bing Z, Zhang P, Tomaszewski JE, Maclennan GT. Primary Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor of the kidney. J Urol 2009;181(3):1341-2.