Revue Endométriose : options thérapeutiques médicales

Revue
mt médecine de la reproduction 2007 ; 9 (1) : 41-5
Endométriose : options
thérapeutiques médicales
Catherine Azoulay
Service de Gynécologie-Obstétrique et Médecine de la Reproduction, Hôpital intercommunal,
40 avenue de Verdun, 94010 Créteil cedex
<[email protected]>
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Le but actuel principal des traitements de l’endométriose est de bloquer la fonction gonadotrope pour faire régresser les lésions et donc la symptomatologie douloureuse. La contraception orale est intéressante dans l’endométriose peu évoluée avec des douleurs pelviennes
chroniques et une échographie normale sous forme d’un test thérapeutique de 3 mois et elle
est poursuivie en cas d’efficacité clinique et de bonne tolérance. Les progestatifs constituent
une alternative à la contraception œstro-progestative dans l’endométriose peu évoluée mais
ont aussi une place en première intention dans l’endométriose profonde, en alternative aux
agonistes du GnRH ou à la chirurgie. Le danazol est actuellement délaissé. Les agonistes de la
GnRH enfin constituent une option thérapeutique en deuxième intention après les progestatifs
dans l’endométriose profonde (avec localisations sous-péritonéales) en dehors d’une infertilité.
Le traitement peut être prolongé jusqu’à 6 mois (1 an pour la leuproréline) en raison de la perte
osseuse qu’ils induisent en traitement prolongé. On peut les associer à une hormonothérapie
œstro-progestative de substitution (add-back therapy) à partir du 3e mois de traitement.
Mots clés : endométriose, recommandations, traitement, contraception, progestatif, agoniste
du GnRH
L
doi: 10.1684/mte.2007.0035
a plupart des thérapeutiques médicales proposées aux femmes atteintes d’endométriose sont basées sur
le consensus affirmant que l’endométriose est une maladie hormonodépendante. Le but principal actuel des
options thérapeutiques dans cette pathologie est de bloquer la fonction
gonadotrope pour faire régresser les
lésions et donc la symptomatologie
douloureuse.
Tirés à part : C. Azoulay
Deux situations physiologiques, la
grossesse et la ménopause, s’accompagnent souvent d’une rémission de la
douleur endométriosique. Les équivalents pharmacologiques de ces états,
la « pseudo-grossesse » et la « pseudoménopause », sont respectivement représentés par la contraception oestroprogestative ou l’administration de
progestatifs et par l’utilisation d’androgènes ou d’agonistes du GnRH [1-3].
Néanmoins, tous les traitements médicamenteux disponibles à l’heure actuelle ne sont que suspensifs [4, 5].
Comme le spécifient les recommandations de l’Afssaps [6] publiées
en décembre 2005 sur ce sujet, la stratégie thérapeutique doit dépendre du
contexte dans lequel est posé le diagnostic, mais doit également prendre
en compte :
– l’âge de la patiente ;
– un éventuel désir de grossesse ;
– la sévérité des symptômes ;
– le stade de la maladie ;
– le retentissement socioprofessionnel de celle-ci.
Enfin, compte tenu des effets secondaires de certaines thérapeutiques, il convient, comme nous en
avons pris l’habitude dorénavant avec
le THS, d’évaluer au cas par cas et
avec
la
patiente
le
rapport
bénéfice/risque des traitements.
Les options thérapeutiques hormonales actuellement disponibles en
France sont la contraception œstroprogestative, les progestatifs prescrits
en antigonadotrope, le danazol et les
mt médecine de la reproduction, vol. 9, n° 1, janvier-février 2007
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Revue
agonistes du GnRH (GnRHa). Pour chaque option seront
analysées ici la littérature et les recommandations de
l’Afssaps.
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Contraception
La contraception œstroprogestative est considérée par
les auteurs anglo-saxons comme le traitement de première
ligne de l’endométriose de la femme jeune. Peu d’études
comparatives sont cependant disponibles dans la littérature sur ce sujet, comme l’a confirmé la méta-analyse
Cochrane de 2003 [7], dans laquelle seule une étude
répondait aux critères d’inclusion sur 4 identifiées.
Dans cette étude prospective randomisée contre agonistes du GnRH [8], une contraception orale minidosée
associant 20 g d’éthinyl-œstradiol (EE2) à 0,15 mg de
désogestrel (n = 28) pendant 6 mois était comparée à la
goséréline à la dose de 3,6 mg toutes les 4 semaines
(n = 29) chez des femmes atteintes d’endométriose diagnostiquée à la cœlioscopie. La sévérité de la douleur était
évaluée à l’aide d’échelles visuelles analogique et verbale.
La contraception orale a démontré son efficacité sur la
dyspareunie profonde (mais avec une efficacité inférieure
à celle des GnRHa), sur les douleurs pelviennes et la
dysménorrhée (efficacité identique à celle des GnRHa). La
symptomatologie réapparaissait cependant chez la majorité des sujets 6 mois environ après l’interruption du traitement [9].
L’American College of Obstetricians and Gynecologists [10] précisait en 2000 que, par rapport à l’abstention
thérapeutique, « le blocage ovarien par une contraception
orale oestroprogestative peut être efficace sur la douleur
chez une femme à l’examen clinique normal ou en faveur
d’une atteinte mineure. L’efficacité d’une contraception
en continu n’a pas été démontrée par rapport à celle de la
contraception cyclique. De plus, aucun argument ne permet de penser qu’une association est plus efficace qu’une
autre pour la suppression des douleurs. La contraception
orale ne doit probablement pas être poursuivie plus de
3 mois en cas d’échec. ».
Les recommandations françaises positionnent cette alternative, en cas de besoin de contraception et en l’absence de contre-indication, dans l’endométriose peu évoluée avec douleurs pelviennes chroniques et échographie
normale (grade C). Un test thérapeutique de 3 mois doit
être initié dans ce cas, et la thérapeutique poursuivie en
cas d’efficacité clinique et de bonne tolérance (tableau 1).
Progestatifs
Les progestatifs ayant l’AMM « endométriose » en
France sont listés dans les recommandations de l’Afssaps
(par ordre alphabétique) :
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– Acétate de chlormadinone, Lutéran 5®, 2 c/jour en
continu ;
– Acétate de médroxyprogestérone (MPA), DépoProdasone®, 150 à 250 mg/mois ;
– Acétate de noréthistérone, Primolut-Nor 10®, 1 c/
jour en traitement continu ;
– Dydrogestérone, Duphaston 10®, 3 c/jour, en
continu ou du 5e au 25e jour du cycle ;
– Lynestrénol, Orgamétril 5®, 1 à 2 c/jour, sans interruption pendant au moins 6 mois ;
– Médrogestone, Colprone 5®, 1 à 3 c/jour du 5e au
e
25 jour ou traitement continu.
Le progestatif le plus utilisé aux États-Unis et celui
faisant l’objet du plus grand nombre de publications est le
MPA, qui, en France, n’a pas d’AMM par voie orale. Les
progestatifs les plus utilisés en pratique sont donc les
dérivés prégnanes et norprégnanes administrés en antigonadotrope (1 c/jour au moins 20 jours par mois), et qui,
même s’ils ne disposent pas d’une AMM officielle sont
cités dans les recommandations comme des possibilités
thérapeutiques :
– acétate de cyprotérone 50 mg (Androcur®) ;
– acétate de nomégestrol 5 mg (Lutényl®) ;
– promégestone 0,5 mg (Surgestone®).
Le rationnel de leur utilisation est :
– leurs effets anti-œstrogénique directs propres et antigonadotropes en administration prolongée dans cette maladie œstrogénodépendante,
– leur effet anti-inflammatoire, avec quelques travaux
sur les métalloprotéases.
La revue de Vercellini [11] de 1997 a analysé 27 études
sur divers progestatifs dans le traitement de l’endométriose. Treize études furent exclues pour des problèmes
méthodologiques. Quatre de ces études étaient randomisées contrôlées. La durée moyenne des traitements était de
6 mois (n = 355). Prenant en compte toutes les études non
comparatives, la fréquence dans l’analyse poolée des
non-répondeuses à la fin des traitements était de 9 %.
L’odds ratio commun des 4 études randomisées contrôlées
comparant les progestatifs au danazol ou à un agoniste du
GnRH était de 1,1 (0,4-3,1), suggérant une équivalence
des résultats. Seules 4 études ont évalué la récidive de la
douleur à l’arrêt du traitement. La fréquence dans l’analyse poolée des douleurs pelviennes 6 à 12 mois après
l’arrêt des traitements était de 50 %. Les taux de conception chez les femmes qui désiraient une grossesse étaient
de 44 %.
La méta-analyse Cochrane de 2004, rapportée par
Prentice [12] collige 3 études seulement incluant des
progestatifs dans le traitement de la douleur liée à une
endométriose, dont 2 sur le MPA, et une sur la dydrogestérone.
Schindler [13] a proposé, en 2003, une classification
des divers progestatifs en fonction de leur effet antigonadotrope. Les progestatifs utilisables en France dans cette
mt médecine de la reproduction, vol. 9, n° 1, janvier-février 2007
Tableau 1. Arbre décisionnel des principaux symptômes de l’endométriose
rencontrés en soins primaires (hors infertilité) (d’après l’Afssaps)
EXAMEN CLINIQUE +
ÉCHOGRAPHIE
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Signes cliniques
et / ou
échographiques
d’endométriose
Consultation
spécialisée
Dysménorrhée
isolée ou
prédominante
Douleurs
pelviennes
chroniques
Traitement symptomatique de
1re intention de 3 mois :
- AINS
Traitement symptomatique de
1re intention de 3 mois :
- progrestatifs à dose antigonadotrope
ou
- contraception estroprogestative
Succès
oui
Poursuite du
traitement et de la
surveillance
indication sont présentés dans le tableau 2. Au vu des
résultats de la méta-analyse Cochrane, il convient de
choisir les progestatifs les plus anti-gonadotropes en première intention, en évitant les molécules androgéniques
(acétate de noréthistérone, lynestrénol, acétate de médroxyprogestérone) dont la tolérance à long terme est
Tableau 2. Classification des progestatifs du plus
antigonadotrope vers le moins antigonadotrope (d’après [12])
Molécule
Promégestone
Noréthistérone acétate
Cyprotérone acétate
Chlormadinone acétate
Lynestrénol
Nomégestrol acétate
Médrogestone
Medroxyprogestérone
acétate
Dydrogestérone
Progestérone
Dose (en mg/jour
per os) nécessaire
à l’inhibition de
l’ovulation
0,5
1,20
1,5–2
2
5
10
>30
300
*progestatif possédant l’AMM « endométriose ».
Nom commercial
Surgestone®
Primolut-Nor®*
Androcur®
Lutéran®*
Orgamétril®*
Lutényl®
Colprone®*
Gestoral®
Duphaston®*
Utrogestan®, Estima®
Succès
non
non
Consultation spécialisée
oui
Poursuite du
traitement et de la
surveillance
médiocre. Il est indiqué de les prescrire en antigonadotrope : soit en continu, soit sur des durées de 21 jours par
cycle. La promégestone (R5020) a montré, dans une étude
in vitro [14] un effet inhibiteur sur la sécrétion de MMP-3,
à 10-8 et 10-6 m, sur des cellules endométriales issues de
patientes avec (n = 32) ou sans endométriose (n = 19), qui
pourrait renforcer son efficacité sur la maladie endométriosique.
Les recommandations de l’Afssaps proposent les progestatifs, soit en alternative à la contraception œstroprogestative dans l’endométriose peu évoluée avec douleurs pelviennes chroniques et échographie normale
(tableau 1), soit en première intention dans l’endométriose profonde (avec localisations sous-péritonéales) en
dehors d’une infertilité, en alternative aux agonistes du
GnRH ou à la chirurgie.
Danazol
Le danazol, ou 17-éthinyl-testostérone, a été le premier (1971) traitement hormonal utilisé dans l’endométriose, et a longtemps été considéré comme le traitement
« gold standard ». L’efficacité du danazol sur les douleurs
de l’endométriose a été démontrée dans la méta-analyse
mt médecine de la reproduction, vol. 9, n° 1, janvier-février 2007
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Revue
du groupe Cochrane de 2004 [15] versus placebo et
comparativement aux analogues de la GnRH ou à l’acétate de médroxyprogestérone (MPA) à forte dose.
Les propriétés androgéniques et anabolisantes du danazol sont à l’origine de prise de poids (95 %), myalgies
(48 %) et acné (38 %) qui en limitent l’observance (15 %
de drop-outs en moyenne) et l’utilisation actuellement au
profit d’alternatives thérapeutiques.
Il n’est pas cité dans les options thérapeutiques actuelles des recommandations de l’Afssaps.
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Agonistes de la GnRH
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Trois agonistes de la GnRH (GnRHa) sont actuellement
disponibles en France en clinique humaine, dans l’indication « Endométriose à localisation génitale et extragénitale
(du stade I au stade IV de la classification rAFS) ». La durée
du traitement est limitée à 6 mois. Il n’est pas souhaitable
d’entreprendre une seconde cure par le même ou par un
autre analogue de la GnRH.
Leuproréline
– Enantone LP 3,75® : 1 injection s/c ou IM à renouveler toutes les 4 semaines.
– Enantone LP 11,25® : 1 injection s/c ou IM à renouveler tous les 3 mois.
Dans le traitement de l’endométriose associée à une
symptomatologie pelvienne chronique et en l’absence de
désir immédiat de grossesse, la durée de traitement par
Enantone® seul peut être portée de 6 mois à 1 an en
association à une hormonothérapie de substitution (valérate d’estradiol micronisé : 2 mg/jour par voie orale et de
la promégestone : 0,5 mg/jour par voie orale), à partir du
3e mois.
Nafaréline
– Synarel 0,2®, 400 lg/jour à raison d’une pulvérisation dans une narine le matin et d’une pulvérisation dans
l’autre narine le soir
Triptoréline Voie intramusculaire uniquement
– Décapeptyl LP 3® : 1 injection à renouveler toutes les
4 semaines.
– Décapeptyl LP 11,25® : 1 injection à renouveler tous
les 3 mois.
La méta-analyse Cochrane de 2004, rapportée par
Prentice [16] collige 15 études dans le traitement de la
douleur liée à une endométriose comparant les agonistes
du GnRH au danazol (400-800 mg/j), considéré comme le
« gold standard » des traitements avant l’introduction des
GnRHa. Dans le but de la méta analyse, ces 15 études ont
été groupées quelque soit le type de GnRHa, et la dose de
GnRHa ou de danazol, pour étudier l’« effet de groupe ».
Cette méta- analyse a montré que le traitement par GnRHa
est aussi efficace que le traitement par danazol sur le score
rAFS et les douleurs pelviennes pour des durées moyennes
de 6 mois.
La méta-analyse Cochrane collige 3 études dans le
traitement de la douleur liée à une endométriose comparant les agonistes du GnRH entre eux (dose ou voie
d’administration différente). Aucune différence n’a été
relevée entre les groupes pour ce qui est du score rAFS, des
symptômes et des effets indésirables.
La méta-analyse Cochrane collige enfin 5 études dans
le traitement de la douleur liée à une endométriose comparant les agonistes du GnRH seuls aux agonistes du
GnRH associés à l’add-back thérapie. Au total, 115 femmes ont reçu un GnRHa seul et 114 un GnRHa + une
add-back thérapie. Les scores AFSr et algique ont été
similaires sous GnRHa seul et sous GnRHa + add-back
thérapie. L’hormonothérapie de substitution ne semble
donc pas avoir d’effet néfaste sur l’évolution de la maladie
endométriosique sous agonistes du GnRH.
Audebert et al. [17] a mené une étude prospective sur
55 femmes atteintes d’endométriose stade III et IV et
randomisées entre chirurgie cœlioscopique suivie de
6 mois de nafaréline IN 400 mg/j versus 6 mois de nafaréline IN 400 mg/j suivie de chirurgie cœlioscopique. Les
scores AFSr à la cœlioscopie de contrôle postthérapeutique ont été supérieurs en cas de nafaréline
préopératoire (p = 0,007). Cette étude préliminaire pourrait être en faveur d’un traitement préopératoire par GnRHa sans qu’on puisse en connaître le retentissement sur
le geste opératoire.
Les principaux inconvénients des agonistes du GnRH
sont leurs effets secondaires (signes fonctionnels d’hypoœstrogénie, ostéoporose à long terme) et leur coût limitant
leur utilisation prolongée.
Pour les recommandations de l’Afssaps, les agonistes
de la GnRH constituent une option thérapeutique en
deuxième intention après les progestatifs dans l’endométriose profonde (avec localisations sous-péritonéales) en
dehors d’une infertilité. Le traitement peut être prolongé
jusqu’à 6 mois (1 an pour la leuproréline). On peut les
associer à une hormonothérapie œstro-progestative de
substitution (add-back therapy) selon les modalités de
l’AMM, à partir du 3e mois de traitement (grade B). L’AMM
limite l’utilisation des agonistes de la GnRH à 6 mois (sauf
la leuproréline) en raison de la perte osseuse qu’ils induisent en traitement prolongé.
A la fin du traitement par agonistes de la GnRH, un
relais par progestatifs à doses antigonadotropes peut être
proposé.
Ainsi donc, les récentes recommandations de l’Afssaps
permettent de clarifier la position respective des diverses
options thérapeutiques disponibles en France à l’heure
actuelle et donnent une large place aux progestatifs à dose
antigonadotrope, « en évitant ceux occasionnant des effets androgéniques trop marqués (acétate de médroxyprogestérone, acétate de noréthistérone), ou ceux n’ayant pas
montré d’efficacité suffisante sur l’endométriose (dydrogestérone) ».
mt médecine de la reproduction, vol. 9, n° 1, janvier-février 2007
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