Fonction testiculaire et vieillissement

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Revue
mt médecine de la reproduction 2007 ; 9 (5) : 293-302
Fonction testiculaire et vieillissement
Testicular function and aging
Alex Vermeulen
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Service d’endocrinologie,
Département Médecine Interne,
Universitair ziekenhuis
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Résumé. Le vieillissement chez l’homme est accompagné d’une diminution progressive de la
testostéronémie, avec des variations individuelles très importantes, résultant chez certains en
un hypogonadisme partiel dont la fréquence augmente de 20 % à l’âge de 65 ans à plus de
40 % à l’âge de 75 ans, alors que chez d’autres hommes âgés, la testostéronémie reste dans les
limites de la normale. Le vieillissement s’accompagne d’autre part d’une symptomatologie qui
rappelle celle d’un hypogonadisme chez les jeunes adultes et il est tentant de supposer que
cette symptomatologie soit la conséquence du déclin des taux des androgènes. Ces symptômes ont cependant une origine multifactorielle et dès lors les corrélations avec la testostéronémie sont faibles et il est difficile de déterminer son rôle dans cette symptomatologie. Les
données dont on dispose rendent cependant raisonnable d’admettre que l’hypogonadisme
partiel soit coresponsable d’au moins certains symptômes du vieillissement, comme la
diminution de la masse musculaire, de la densité minérale osseuse, ou des fonctions
sexuelles. Étant donné l’aspécificité des symptômes, le diagnostic d’hypogonadisme chez
l’homme âgé doit se baser à la fois sur une symptomatologie suggestive et sur la biochimie
révélant une testostéronémie nettement infranormale. Un traitement aux androgènes ne doit
être envisagé qu’en présence d’un hypogonadisme avéré. Ce traitement a un effet modeste sur
la composition corporelle, la densité osseuse, la masse musculaire et les fonctions sexuelles,
mais la signification clinique de ces effets est peu évidente et on ne dispose pas de données
concernant l’influence du traitement sur l’incidence de l’infarctus du myocarde, la prévention
des chutes et des fractures ou sur la mobilité, les seuls effets d’une importance clinique.
Mots clés : vieillissement, testostérone, composition corporelle, ostéoporose, activité
sexuelle, traitement aux androgènes, cancer de la prostate
doi: 10.1684/mte.2007.0110
Abstract. Aging in males is accompanied by a slow, steady decline of plasma testosterone
levels, starting around age 40 yrs ; interindividual variations are important, however and
whereas at age 75 yrs, over 40 % of men have subnormal androgen levels, many have
testosterone (T) levels still in the high normal range. The clinical symptomatology of aging
shows striking similarites with the symptomatology of hypogonadal young adults, raising the
hypothesis that the partial androgen deficiency of the elderly might play a causal rôle in this
symptomatology. The latter, however, has a multifactorial origin, aging being characterized by
a decrease of almost all physiological functions which contribute to this symptomatology. It is
not surprising therefore, that the correlations between (F) T levels and symptoms are at best
very weak. Nevertheless, available evidence suggests that the low T levels in elderly men play
a rôle in the age associated decrease in bone mineral density and in the changes in body
composition with decrease of muscle mass and increase in the abdominal fat mass, although
the latter may at least partially be the cause of the low T levels. The rôle of the partial
hypogondism in atherosclerosis and coronary artery disease is controversial : surprisingly, low
T levels appear to be associated with increased coronary artey disease (CAD)-and increased
intima-media thickness of the carotid artery, whereas large prospective studies involving
thousands of subjects did not reveal any correlation between T levels and CAD. As the T level
required for normal sexual function is at the lower limit of the normal range, it is not surprising
that no significant correlation with T levels of aging males was found. Effects of T supplementation on body composition, muscle mass and BMD are modest and most pronounced in
patients with clearly hypogonadal basal T levels. The clinical significance of these effects is
not evident as data on clinival relevant end points such as incidence of heart infarction, falls,
bone fractures or mobility are not available. In the view of the multifactorial origin and
aspecificity of aging symptoms, of the lack of a reliable, practical marker of androgen action
and hence our ignorance of the androgen requirements of elderly males, and considering the
possible serious side effects of androgen treatment (stimulation of subclinical prostatic
carcinoma), androgen treatment should only be considered in males with both the clinical
symptomatology suggesting androgen deficiency and unequivocal subnormal T levels.
Key words: aging male, testosterone, body composition, osteoporosis, atherosclerosis, sexual
activity
mt médecine de la reproduction, vol. 9, n° 5, septembre-octobre 2007
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lors que chez la femme, la ménopause signe la fin
irréversible de la phase reproductive de la vie, chez
l’homme, la fertilité persiste jusqu’à un âge très avancé et
dès lors, l’andropause, comme équivalent de la ménopause, n’existe pas. Néanmoins, le vieillissement de
l’homme s’accompagne d’une lente diminution de la sécrétion testiculaire et des concentrations plasmatiques et
tissulaires de la testostérone (T), débutant vers la quarantaine, les concentrations moyennes vers l’âge de 75 ans
n’étant plus que les deux tiers des concentrations moyennes des jeunes adultes. Cette diminution a été observée
tant dans les études transversales que longitudinales [1-3],
le déclin de la testostéronémie étant même plus prononcé
dans les études longitudinales, probablement la conséquence de la lente dégradation de l’état de santé des sujets
pendant le suivi de l’étude. Ce déclin avec l’âge de la
testostéronémie est encore plus prononcé pour la testostérone libre (FT) ou bio-active (T libre plus T liée à albumine), la T libre diminuant de 1,2 % par an, contre 0,85 %
pour la testostérone totale [1], la conséquence de l’élévation avec l’âge de la concentration de la protéine de
liaison, la SHBG, sans doute sous l’influence de la diminution de la concentration de l’hormone de croissance et
de l’IgF (insulin-like growth factor I) [4]. Ce déclin de la
testostéronémie trouve son origine tant au niveau
hypothalamo-hypophysaire (diminution de l’amplitude
des pulsations LH) [5, 6] qu’au niveau testiculaire (diminution du nombre des cellules de Leydig et de la perfusion
testiculaire) [7]. Mais alors que les concentrations d’hormones sexuelles sont basses chez toutes les femmes ménopausées, chez l’homme, l’hypogonadisme n’est pas un
phénomène généralisé et obligatoire du vieillissement. En
effet, alors que les concentrations moyennes de la testostéronémie diminuent régulièrement avec l’âge, même
chez les hommes en bonne santé, les variations interindividuelles sont néanmoins très importantes, certains hommes âgés ayant des concentrations comparables aux
concentrations moyennes chez les jeunes, d’autres ayant
des concentrations nettement inférieures aux taux normaux, le pourcentage de ces derniers devenant plus important avec l’âge : à l’âge de 65 ans ± 20 % des adultes
ont des concentrations infranormales, ce pourcentage
s’élève à plus de 40 chez les hommes de plus de 75 ans
[4].
Bien que les causes de cette variabilité ne soient pas
encore complètement élucidées, plusieurs facteurs y
jouent certainement un rôle : les sécrétions épisodiques
ultradiennes de la T [6], l’hérédité [8], la variabilité de la
longueur des séquences CAG du gène du récepteur aux
androgènes [9], l’insuline et l’IgF [10] sont autant de
facteurs qui influencent les concentrations de la T et
contribuent à la variabilité interindividuelle des concentrations de T chez les sujets en bonne santé. De plus, les
fumeurs ont des taux de FT de 5 à 15 % plus élevés que les
non-fumeurs [4, 11], alors que l’abus d’alcool entraîne
une diminution de la testostéronémie [12, 13]. Quant à
l’obésité, caractérisée par une résistance à l’insuline entraînant une diminution de la SHBG, elle s’accompagne
d’une diminution de la testostéronémie [14]. L’hormone
thyroïdienne provoque une élévation très importante de la
SHBG [15] et dès lors, l’hyperthyréose, même infraclinique, s’accompagne d’une élévation de la testostéronémie
totale, la testostérone libre restant normale. Enfin les maladies, tant aiguës (infections, infarctus du myocarde [16],
interventions chirurgicales) que chroniques (diabète, insuffisance rénale ou hépatique [17], états hypoxémiques
(COPS) [18], stress prolongés [19], efforts physiques exténuants [20] de même que certains médicaments et drogues (neuroleptiques induisant une hyperprolactinémie,
corticoïdes, opioïdes, antihypertenseurs) peuvent être la
cause d’un hypogonadisme hypogonadotrope et accélérer
le déclin de la FT avec l’âge.
Mentionnons ici que les variations nycthémérales, qui
chez les personnes âgées sont nettement moins importantes que chez les jeunes, n’influencent guère cette variabilité, les échantillons étant prélevés tôt le matin.
L’hypogonadisme relatif
de la sénescence
a-t-il une signification clinique ?
Plusieurs symptômes du vieillissement, comme la diminution de la libido et de l’activité sexuelle, l’impuissance sexuelle, la diminution de la masse et de la force
musculaire, l’augmentation de la masse graisseuse, l’ostéoporose, la diminution du volume testiculaire, rappelant
la symptomatologie de l’hypogonadisme chez les jeunes
adultes, il est tentant de supposer que certains de ces
symptômes soient la conséquence du déclin de la concentration des androgènes. Mais comme le vieillissement ne
s’accompagne pas uniquement d’une diminution de la
fonction testiculaire, mais est caractérisé par un déclin de
la plupart des fonctions physiologiques, comme la fonction cardiaque, pulmonaire, rénale de même que d’une
diminution de la sécrétion de l’hormone de croissance et
d’une diminution des activités physiques, il ne faut pas
s’attendre à des corrélations statistiquement très significatives entre ces symptômes et les concentrations de la
testostéronémie. Dès lors, il n’est pas facile de déterminer
le rôle exact du déclin des androgènes dans la symptomatologie du vieillissement.
Vieillissement, testostérone
et composition corporelle
Le vieillissement s’accompagne de changements importants dans la composition corporelle, caractérisés par
une augmentation de la masse graisseuse, surtout abdominale, et une diminution de la masse musculaire [21].
Chez des hommes ambulatoires d’âge moyen de
76 ans, nous avons observé une masse graisseuse supérieure de 25 % à la masse graisseuse chez un groupe de
274 hommes d’âge moyen de 42 ans, la masse non graisseuse étant de 20 % inférieure chez les personnes âgées
par rapport aux jeunes ; de plus, il existait une corrélation
négative entre la masse graisseuse et la FT, persistant après
ajustement pour l’âge et l’IgF ; d’autres auteurs ont rapporté des résultats similaires [22-24]. Comme l’augmentation de la masse graisseuse s’accompagne d’une hyperinsulinémie entraînant une diminution de la concentration
en SHBG et de la testostéronémie, il s’ensuit que l’hypotestostéronémie est certainement, au moins en partie, la
conséquence et non la cause de l’augmentation de la
masse graisseuse. Néanmoins, alors que la FT n’est abaissée que dans les obésités morbides (IMC ≥ 35), chez les
hommes âgés, la FT est abaissée en présence d’une augmentation modérée de la masse graisseuse, et comme de
plus, chez les jeunes personnes l’hypogonadisme induit
une obésité, il est probable que l’hypotestostéronémie des
hommes âgés contribue à l’obésité. De plus, une testostéronémie basse est associée au développement ultérieur du
syndrome métabolique [25].
Quant au rôle de l’hypotestostéronémie dans la perte
de la masse et de la force musculaire qui accompagne le
vieillissement, alors que Abassi [26], de même que Baumgartner [27] ont rapporté une corrélation positive entre les
concentrations de testostérone endogène et la masse musculaire, la plupart des auteurs n’ont observé aucune corrélation (21, 23, 28], bien que plusieurs auteurs aient
observé une corrélation positive avec la force musculaire
[23, 26, 28].
et densité minérale osseuse (DMO)
Le vieillissement s’accompagne d’une perte osseuse,
plutôt trabéculaire que corticale, cause fréquente de fractures, et l’hypogonadisme sévère provoque une perte accélérée de la masse osseuse. Bien que la testostérone ait
un effet direct sur les os, ses effets sont essentiellement
médiés par les œstrogènes (qui, chez l’homme proviennent pour 80 % de la T) qui jouent un rôle prépondérant
dans l’acquisition et le maintien de la masse osseuse [29].
Ainsi, van den Beld et al. [23] ont observé une corrélation
indépendante, faible mais significative, entre la densité
minérale osseuse (DMO) et la FT ou bioT, mais la corrélation de la DMO avec l’œstradiol était nettement meilleure
qu’avec la FT.
Quant à une corrélation de la testostéronémie avec les
fractures osseuses, les données de la littérature sont discordantes [30-32] ; de plus, les concentrations de T obtenues après la fracture doivent être interprétées avec prudence, le traumatisme aigu et l’intervention chirurgicale
induisant une hypotestostéronémie.
Vieillissement, testostérone et athérosclérose
La prévalence de l’athérosclérose et de l’infarctus du
myocarde étant plus élevée chez l’homme que chez la
femme avant la ménopause, et plus élevée chez les femmes virilisées, il est généralement considéré que les androgènes sont athérogènes, d’autant plus que le profil lipidique est plus athérogène chez l’homme que chez la femme
et que chez l’homme, la suppression des taux de T par le
GnRH élève les taux de HDL-C [33]. On s’attendrait donc
à une corrélation positive entre la testostéronémie et
l’athérosclérose ou la sténose coronarienne. Pourtant,
Alexandersen et al. [34], dans une revue de la littérature,
ont observé que dans 16 études transversales sur 32, la
testostéronémie était plus basse chez les coronariens que
chez les sujets normaux, alors que dans les 16 autres, les
concentrations étaient similaires. De plus, plusieurs
auteurs [35-37] ont observé une corrélation inverse entre
les taux de T, ajustés pour l’âge, et la sténose coronarienne
ou l’épaisseur de l’intima-media de la carotide [23], et ce
indépendamment de l’existence d’un diabète, d’angine de
poitrine ou d’infarctus récent, qui pourraient être responsables d’une hypotestostéronémie. De plus, les testostéronémies basses étaient accompagnées d’une progression
plus rapide de cette épaisseur. Enfin, plusieurs études ont
démontré une corrélation inverse entre les concentrations
de FT endogène et les facteurs à risque cardiovasculaire
(cholestérol total, LDL-C, fibrinogène et plasminogeninhibitor activator), [37-42] et une corrélation positive de
la testostéronémie avec l’HDL-C [39].
On ne peut pourtant négliger le fait que plusieurs
études prospectives, comportant plusieurs milliers de sujets, n’ont pu démontrer une corrélation entre les taux de T
et la sténose coronarienne et on ne peut exclure que
l’athérosclérose, induisant une ischémie relative des testicules, soit la cause des taux abaissés des androgènes, alors
que la résistance à l’insuline, secondaire à l’augmentation
de la masse graisseuse chez les hommes âgés, favorise
également et la baisse de la testostéronémie et l’athérosclérose.
et fonction sexuelle
Bien que la fertilité persiste jusqu’à un âge avancé, la
libido et l’activité sexuelle de même que la rigidité et la
durée des érections diminuent avec l’âge, l’impuissance
sexuelle augmentant de manière exponentielle. Dans une
étude de Rhoden et al. [43] comprenant 1 071 hommes,
âgés de 40 à 90 ans participant à un programme de
détection précoce du cancer de la prostate, 36,4 % des
hommes âgés de 40 à 49 ans mentionnaient un trouble de
l’érection, contre 79,4 % hommes âgés de 70 à 79 ans.
Quel est le rôle de l’hypotestostéronémie ?
Rappelons d’abord que la concentration de FT requise
pour une activité sexuelle normale est assez basse, vers la
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Revue
limite inférieure de la normale [44] et que la fréquence de
la dysfonction sexuelle n’augmenterait qu’aux concentrations de T en dessous de 225 ng/dL, alors que beaucoup
d’hommes ont une vie sexuelle normale malgré des
concentrations de T très basses [45]. Il n’est donc pas
étonnant que la plupart des auteurs ne trouvent chez les
hommes âgés aucune relation entre les concentrations de
T et l’activité sexuelle [46, 47] les hommes âgés ayant des
concentrations de T en dessous de 250 ng/L étant assez
rares. Rhoden et al. [43] comparant 2 groupes d’hommes,
l’un avec et l’autre sans dysfonction sexuelle ont observé
les mêmes concentrations de T. Néanmoins la T, qui stimule la synthèse de l’oxyde nitrique dans les corps caverneux, est nécessaire pour une activité sexuelle normale,
comme en témoigne le déclin de la libido, des érections
nocturnes et de l’activité sexuelle après interruption du
traitement aux androgènes des jeunes hypogonadiques.
Schiavi et al. [48] ont rapporté que les hommes ayant une
libido faible ont des taux de T plus bas qu’un groupe de
contrôle, alors que Travison et al. [49] dans la Massachussetts male aging study ont observé que bien qu’au niveau
de la population, libido et testostéronémies soient corrélées, au niveau individuel, la libido est un indicateur peu
fiable d’une hypotestostéronie. Davidson et al. [50] ont
suggéré que le rôle de la testostérone consisterait essentiellement en une stimulation de la libido, qui induirait la
stimulation d’autres aspects des fonctions sexuelles. Il est
évident que des concentrations de T franchement infranormales sont la cause de troubles de l’érection [51], mais
la libido et les érections nocturnes seraient plus sensibles
aux effets des androgènes que les érections psychogènes,
provoquées par stimulation visuelle [52].
Il ressort de toutes ces études que les troubles de
l’érection et l’impuissance sexuelle de l’homme âgé n’ont
que rarement comme cause principale une déficience en
testostérone, qui aurait plutôt un rôle adjuvant, un ensemble de facteurs vasculaires, neurologiques, psychologiques (monotonie de la vie sexuelle, perte d’attrait de la
partenaire), médicamenteux (antihypertenseurs, psychotropes, drogues) y jouant un rôle. Les effets favorables des
inhibiteurs 5’phospho-diesterases, relativisent néanmoins
les rôles des facteurs vasculaires ou neurologiques.
Vieillissement, fonctions cognitives,
dépression et testostérone
Plusieurs auteurs ont rapporté une corrélation significative entre la testostéronémie et les aptitudes spatiales, le
raisonnement mathématique, la mémoire verbale ou visuelle [53, 54].
Le rôle de la T dans les états dépressifs est controversé
[55]. Plusieurs études suggèrent que la testostéronémie
serait abaissée dans les états dépressifs majeurs [56-59] si
fréquents chez les personnes âgées [55], alors que d’autres
ne trouvent aucune corrélation [46, 47, 60, 61]. Mentionnons encore que Moffat et al. (62] ont rapporté qu’un
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index des androgènes libres abaissé est accompagné
d’une incidence accrue de la maladie d’Alzheimer.
Enfin, il est évident que le vieillissement entraîne souvent une diminution de la qualité de la vie, mais une
corrélation significative avec les taux de testostérone n’a
jamais été démontrée [47].
En conclusion
Il ressort de cette revue qu’il existe souvent une corrélation faible, néanmoins statistiquement significative, et
persistant après ajustement pour l’âge, entre certains
symptômes du vieillissement et la testostéronémie. Ceci
constitue un argument en faveur de l’hypothèse que l’hypotestostéronémie soit, du moins en partie, coresponsable
de cette symptomatologie, hypothèse à confirmer par les
effets positifs d’une thérapie substitutive.
Effets de
la substitution aux androgènes
sur la symptomatologie
des hommes âgés
La plupart des études ont démontré que chez les
hommes âgés hypogonadiques, le traitement prolongé
aux androgènes induit une diminution modérée (1-2 kg)
de la masse graisseuse, surtout abdominale [63-65]. De
même, l’administration chronique (6-12 mois) d’androgènes, ramenant la testostéronémie vers la limite supérieure
de la normale, augmente la masse musculaire (généralement de 1 à 3 kg) [63, 66-70], mais les effets sur la force
musculaire sont moins convaincants, plusieurs auteurs
rapportant des effets favorables sur cette force musculaire
[68, 71-74], d’autres auteurs ne trouvant aucun effet [63,
64, 66, 70, 73, 75] ce qui est explicable par le fait que le
gain de la masse musculaire concerne plutôt le tronc que
les extrémités.
Bhasin et al. [76] ont rapporté que chez les hommes
eugonadiques, des doses pharmacologiques de testostérone augmentent graduellement la masse et la force musculaire et Sinha-Hikim et al. [77], dans une étude chez des
hommes âgés, ont observé que la T induit une hypertrophie dose-dépendante des fibres musculaires.
Cependant, cette augmentation de la masse musculaire n’a pas été accompagnée par la démonstration
convaincante d’un bénéfice fonctionnel, cliniquement significatif, de la mobilité, stabilité, autonomie fonctionnelle, ou la tendance aux chutes [65].
Quant à la masse osseuse et l’ostéoporose, un effet
favorable n’est observé régulièrement que chez les hommes âgés ayant une testostéronémie nettement en dessous
de la limite inférieure de normale, les effets étant de plus
généralement limités à certains sites du squelette [72,
78-80]. Snyder et al. [81] ont observé que la réponse de la
densité osseuse au niveau de fémur était négativement
corrélée avec la testostéronémie endogène. Comme
Crawford et al. [78] ont observé des effets favorables d’un
traitement de 12 mois avec la T, mais aucun effet avec la
nandrolone, un androgène peu aromatisable, et que le
traitement avec la T combinée à un inhibiteur de 5aréductase augmente la masse osseuse [73], il est probable
que les effets des androgènes sur le squelette soient médiés
surtout via leur transformation en œstrogènes.
Quant à l’effet du traitement aux androgènes sur
l’incidence des fractures osseuses, on ne dispose pas de
données.
Pour ce qui est des effets cardiovasculaires, English
et al. [82] ont rapporté qu’un traitement aux androgènes
d’une durée de 3 mois de 46 coronariens, résulte en une
amélioration de l’ECG, avec des effets cliniques favorables.
Il n’existe pas d’études démontrant un effet favorable d’un
traitement à plus long terme. Alors que plusieurs auteurs
ont observé une corrélation inverse entre les taux endogènes de la testostérone et le HDL-cholestérol, le traitement
substitutif ne semble avoir aucun effet sur le lipidogramme
[22, 68, 81] bien que quelques auteurs [64, 79, 80, 83] ont
observé une diminution modérée de l’HDL-C. Il est cependant évident que des doses pharmacologiques de T ou les
anabolisants sont nettement athérogènes.
Les effets de la substitution aux androgènes sur les
fonctions sexuelles chez les hommes âgés sont moins
convaincants que chez les jeunes hypogonadiques [84,
85] chez qui la substitution des androgènes induit une
amélioration significative de la fonction érectile [86].
Cette différence pourrait s’expliquer par le fait que la
plupart des études incluaient des hommes âgés ayant des
concentrations de T au-dessus de la limite inférieure de la
normale, les taux d’androgènes requis pour une fonction
sexuelle normale étant à la limite inférieure des taux
normaux. En effet, chez des hommes âgés ayant des
concentrations de testostérone infranormales, Hajjar et al.
[87] ont observé une amélioration modeste de la libido et
des fonctions sexuelles après traitement aux androgènes.
Gray et al. [88], chez un groupe d’hommes âgés de 60 à
75 ans, ont observé une corrélation des taux de FT obtenus pendant le traitement avec la libido et les érections
nocturnes ou spontanées, mais non avec la fréquence des
relations sexuelles ou la masturbation.
Quant aux effets sur les fonctions cognitives, chez 10
hommes âgés ayant une testostéronémie basse, Janovsky
et al. [89] ont observé, après un traitement d’un mois, une
amélioration de la mémoire et de la perception spatiale, et
Cherrier et al. [90] ont observé qu’un traitement de 6 semaines améliorait plusieurs fonctions cognitives, mais
aucun auteur n’a rapporté des effets positifs d’un traitement à long terme [65, 68, 91].
Généralement, à une rare exception près [79, 52],
aucun effet sur la qualité de vie ou l’état dépressif n’a été
observé [80, 92, 93].
En conclusion, quoique la substitution aux androgènes
ait des effets modérément favorables sur certains symptô-
mes du vieillissement, les résultats sont globalement assez
décevants en comparaison aux effets chez les jeunes hypogonadiques. Les effets sont généralement les plus évidents chez les hommes âgés ayant des testostéronémies
nettement en dessous de la normale.
Diagnostic de l’hypogonadisme
partiel des personnes âgées
La symptomatologie clinique de la déficience en androgènes des personnes âgées est aspécifique et difficile à
différencier de la symptomatologie du vieillissement et les
questionnaires [47, 94-96] utilisés parfois lors d’études
épidémiologiques pour détecter un hypogonadisme bien
qu’assez sensibles, sont trop peu spécifiques. Dès lors le
diagnostic de l’hypogonadisme doit se baser et sur la
clinique et sur les paramètres biologiques. Quant à ces
derniers, excepté pour un bio-assay [97], inapplicable en
routine clinique, ils ne reflètent qu’indirectement l’activité
androgénique. Cette dernière en effet ne dépend qu’indirectement de la concentration plasmatique de la T, mais
également de la concentration tissulaire de T, de l’activité
enzymatique transformant la testostérone en dihydrotestostérone, l’androgène le plus actif, son affinité pour le
récepteur étant le double de celui de la testostérone, de la
quantité de coactivateurs et de corépresseurs, alors que la
longueur des « CAG-repeats » joue un rôle dans la transcription du récepteur. De plus, les besoins en androgènes
ne sont pas les mêmes pour toutes les fonctions et certains
symptômes peuvent se manifester à une concentration
plus élevée que d’autres symptômes [48].
Faute de mieux, on en est donc réduit à se baser sur les
concentrations plasmatiques, de préférence de la testostérone libre ou bio-active. Malheureusement, on ignore si
les besoins en androgènes des personnes âgées sont identiques aux besoins des jeunes, certaines données suggérant une sensibilité accrue [4, 98-100], d’autres une plus
faible sensibilité [101, 102]. En l’absence d’arguments
convaincants pour une différence des besoins en androgènes par rapport aux jeunes adultes, on considère que
l’éventail des valeurs normales, valables pour les jeunes,
est valable pour les personnes âgées. Un argument en
faveur d’une sensibilité inchangée repose sur l’observation de Swerdloff et Wang [103] qu’un traitement avec un
gel de testostérone pendant 180 jours cause une augmentation similaire de la masse non graisseuse et de la DMO
chez 52 hommes âgés et chez 119 jeunes avec des testostéronémies de moins de 300 ng/dL, alors que Bhasin et al.
[104] ont observé que les personnes âgées ont une réponse à des doses graduelles d’anabolisants, similaire à
celle des jeunes.
Quant à la limite inférieure des taux normaux, en
tenant compte de la variabilité interlaboratoire [105],
chaque laboratoire devrait déterminer ses propres valeurs,
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mais pour la plupart elle est de l’ordre de 10 à 11 nMol/L
pour la T totale et de 0,20-0,22 nMol/l pour la FT. On a
proposé de déterminer les taux normaux en fonction de
l’âge [106], suggérant que les besoins des personnes âgées
soient inférieurs aux besoins des jeunes ; ceci impliquerait
par définition, qu’à tout âge, moins de 2,5 % des hommes
auraient des taux infranormaux.
Il n’y a pour le moment pas d’évidence que la détermination d’autres androgènes (DHT, DHEAS, androstènedione, ou androstane-3a, 5a-diol) contribue au diagnostic. De même, bien que des taux élevés de LH soient
un argument complémentaire, ils ne sont pas essentiels
pour le diagnostic de l’hypogonadisme, vu les altérations
de la sécrétion de la LH chez les personnes âgées. Cependant, la détermination de la LH, permettra d’éliminer une
cause hypophysaire d’un hypogonadisme.
Traitement de l’hypogonadisme
partiel des personnes âgées
Sauf dans le cas où on ne prévoit qu’un traitement de
courte durée, par exemple après chirurgie, une reconvalescence, ou un état d’extrême faiblesse, accompagné ou
non d’hypogonadisme temporaire, et où, éventuellement,
des doses d’androgènes nettement supraphysiologiques
peuvent être administrées, un traitement substitutif ne doit
être envisagé qu’en présence d’un ensemble de signes
cliniques suggestifs d’un hypogonadisme et de taux de
testostérone infranormaux confirmés [107] et ce en l’absence de contre-indications ou de causes évidentes des
symptômes (par exemple, impuissance par diabète) ou de
l’hypotestostéronémie (par exemple, hypotestostéronémie
secondaire à une hyperprolactinémie). La diminution de
la masse et la force musculaire, du volume testiculaire,
l’augmentation de la graisse abdominale sont les signes
objectifs d’un déficit en androgènes les plus aisément
quantifiables, alors que la diminution de la libido, la perte
de mémoire, la diminution du sens de bien-être et de la
qualité de la vie, sont plus difficiles à objectiver.
L’injection intramusculaire d’esters de T à longue durée d’action (énanthate, cypionate), est la modalité d’androgénothérapie la plus répandue. Les mélanges d’esters à
durée d’action variable (propionate, phénylpropionate,
isocaproate et décanoate) sont parfois utilisés dans la
supposition, erronée, d’obtenir des taux plasmatiques plus
physiologiques. Les esters à longue durée d’action,
administrés à la dose de 200-250 mg, actifs jusqu’à
2-3 semaines après l’injection, produisent transitoirement, pendant 24 -72 heures après injection, des taux
supraphysiologiques (responsables d’effets secondaires),
suivis d’un lent déclin pour atteindre des taux à la limite
inférieure des taux normaux juste avant la nouvelle injection.
L’injection IM de 1 000 mg de T-undécanoate, dissous
en 4 mL d’huile de ricin, donne des taux physiologiques
de T pendant 12 semaines [108]. Cette forme galénique a
le désavantage qu’en cas d’effets secondaires ceux-ci persisteront pendant les 12 semaines d’activité ; elle est dès
lors moins indiquée chez les personnes âgées.
L’undécanoate de testostérone (Testocab®) administré
par voie orale, est partiellement résorbé par voie lymphatique, échappant ainsi, au contraire de la testostérone
administrée par voie orale, à l’inactivation hépatique. La
dose est de 80-160 mg par jour en deux prises.
Mentionnons ici que les dérivés synthétiques de T,
alkylés en position 17, sont actifs par voie orale mais
hépatotoxiques et ont été retirés du marché dans plusieurs
pays.
Ces dernières années, plusieurs préparations transdermiques ont été mises sur le marché. Les patchs scrotaux,
ont été remplacés par les patchs non scrotaux : ils délivrent 5 mg de T par jour, et assurent des taux physiologiques de T pendant 24 heures.
Enfin, le gel transdermal de T (1 % en gel hydroalcoolique), 5-10 g par jour, a l’avantage que la dose peut être
facilement adaptée aux besoins.
Quant à un traitement au DHEA, malgré les espoirs
basés sur les effets favorables de DHEA (en doses pharmacologiques) chez des animaux de laboratoire et la publicité dans les médias, où la DHEA est présentée comme
l’hormone de jouvence, les études contrôlées n’ont pu
démontrer de manière convaincante des effets favorables
sur un quelconque paramètre physique ou psychologique
d’un traitement à des doses variant de 25 à 100 mg par
jour [109], bien que tout récemment Nair et al. [110] ont
rapporté que le traitement au DHEA à la dose journalière
de 75 mg pendant 2 ans résultait, chez des hommes âgés
(n = 29) ayant une concentration de T bioactive nettement
en dessous de la normale, en une légère augmentation
(p = 0,045) de la DMO au niveau du col du fémur, sans
autres effets sur la composition corporelle, la sensibilité à
l’insuline ou la qualité de vie. Mentionnons que récemment on a décrit un récepteur pour le DHEA au niveau de
la membrane endothéliale, ce qui pourrait suggérer que le
DHEA pourrait influencer la fonction endothéliale [111]. Il
faut cependant attendre les résultats d’études contrôlées
avant de pouvoir se prononcer sur ce sujet.
Effets secondaires du traitement
aux androgènes
Le traitement aux androgènes comporte des risques
non négligeables, les plus importants se situant au niveau
de la prostate. La majorité des cancers de la prostate étant
androgèno-sensibles, le cancer de la prostate constitue
une contre-indication absolue d’un traitement aux androgènes. Le problème majeur est cependant constitué par le
cancer infraclinique, asymptomatique, de la prostate, et
présent chez la majorité des hommes âgés de plus de
60 ans. Une petite fraction de ces cancers va évoluer vers
un cancer clinique, mais un traitement aux androgènes
pourrait stimuler cette évolution. Jusqu’à ce jour, l’expérience, limitée, est pourtant plutôt rassurante. Néanmoins,
avant tout traitement aux androgènes des personnes
âgées, il est indiqué d’éliminer la présence d’un cancer
par examen rectal et PSA et, si nécessaire, par échographie
et biopsie. Ces derniers examens sont certainement indiqués en présence d’un taux de PSA ≥ 4 ng/dL.
Au cours du traitement, un examen de contrôle avec
palpation rectale et PSA doit être effectué tous les 6 mois et
toute augmentation de la PSA de plus de 0,75 ng/mL par
an, exige un examen approfondi.
L’hyperplasie bénigne de la prostate n’est pas une
contre-indication pour un traitement aux androgènes sauf
en présence de signes obstructifs.
La testostérone stimule l’érythropoïèse, avec élévation
de l’hématocrite de 2 à 5 %. Certains sujets développent
une érythrocytose avec élévation de l’hématocrite au-delà
de 50 %, ce qui, en raison du le danger de thrombose,
requiert l’adaptation de la dose ou l’arrêt temporaire du
traitement.
La gynécomastie qui est la conséquence de la transformation périphérique de la testostérone en œstradiol, est
une complication bénigne du traitement, plus fréquente
chez les personnes âgées que chez les jeunes. Le rare
cancer du sein est une contre-indication absolue.
La rétention d’eau ne constitue un problème que chez
les cardiaques et les insuffisants rénaux.
L’apnée obstructive nocturne peut être exacerbée par
les androgènes, surtout chez les obèses et dans les pneumopathies obstructives chroniques.
Quoique la plupart des études aient démontré que
l’hypogonadisme relatif des personnes âgées est associé à
un profil lipidique athérogène et constitue un facteur à
risque pour l’athérose coronaire, et que le traitement aux
androgènes à doses physiologiques n’a que peu d’effet sur
le profil lipidique, étant donné le nombre limité des cas
traités dans le cadre d’études contrôlées et la complexité
des effets des androgènes sur le métabolisme lipidique, il
faut néanmoins être très prudent dans le traitement aux
androgènes chez des hommes avec de sérieux risques
cardiovasculaires.
Conclusion
Il est bien établi que le vieillissement chez les hommes
en bonne santé s’accompagne d’un lent déclin de la
sécrétion et des concentrations plasmatiques de testostérone, avec cependant des variations individuelles très
importantes, certains hommes âgés ayant des concentrations infranormales, d’autres des taux comparables à ceux
de jeunes adultes. Les causes de ces variations ne sont pas
encore complètement élucidées, bien que plusieurs facteurs aient été identifiés. De plus, il semble, qu’en plus des
variations interindividuelles des besoins, les concentra-
tions de T requises diffèrent d’après les tissus et leurs
fonctions [107]. Comme on ne dispose pas d’un marqueur
de l’action des androgènes au niveau des tissus, il est
difficile de déterminer la limite inférieure normale de la
testostéronémie chez les personnes âgées. Les conséquences cliniques de ce déclin ne sont pas évidentes et elles
sont difficiles à apprécier, mais sur la base des résultats
d’études contrôlées, malheureusement encore peu nombreux, on peut néanmoins admettre que la diminution de
la testostéronémie avec l’âge contribue à certains des
symptômes rappelant l’hypogonadisme des jeunes,
comme la diminution de la libido, la diminution de la
masse musculaire, l’augmentation de la masse graisseuse,
l’ostéoporose. Il est cependant clair, que pour maint symptôme, le rôle de l’hypotestostéronémie est encore controversé. Quant au traitement par les androgènes, considérant que les effets secondaires peuvent être très sérieux, il
ne doit être envisagé qu’en présence d’une symptomatologie d’hypogonadisme, confirmée par les dosages de la
testostéronémie, des effets favorables, généralement modestes, n’étant observés que chez les sujets ayant des taux
de T nettement en dessous de la normale. Chez les hommes âgés, la signification clinique des effets du traitement
est peu évidente et on ne dispose pas de données concernant l’influence du traitement sur l’incidence des infarctus
du myocarde, des fractures osseuses ou la prévention des
chutes et la mobilité, en fait les seuls effets d’importance
clinique. Quant aux effets secondaires, bien que les données disponibles soient assez rassurantes en ce qui
concerne les effets secondaires d’un traitement de durée
moyenne, on ne dispose pas de données concernant une
éventuelle stimulation d’un cancer infraclinique de la
prostate par un traitement à très long terme.
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Fonction testiculaire et vieillissement

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