Testostérone et risque prostatique la fin d`un mythe: action

Testostérone et
risque prostatique
la fin d’un mythe:
action sur la
prostate normale et
l’HBP.
Béatrice Cuzin, Service d’urologie et de la
Transplantation, Centre Lyonnais
d’urologie Bellecour, Lyon.
Androgènes et prostate normale
• glande prostatique: composante épithéliale au sein d’une
composante stromale. acini glandulaires formés par
épithélium prostatique et assemblés dans un système
ramifié de canaux se drainent dans urètre prostatique.
• interactions cellulaires réciproques entre épithélium et
stroma sont impliquées dans la croissance de la glande, le
maintien d’un état tissulaire différencié hormono-sensible
• récepteurs aux androgènes présents dans la composante
épithéliale de la prostate chez l’adulte.
Chang SM, Chung LW. Interaction between prostatic fibroblast and epithelial cells in culture : role
of androgen. Endocrinology 1989;125:2719-2727.
Chung LW, Anderson NG, Neubauer BL et al. Tissu interactions in prostate developpement : roles of
sex steroids. Prog Clin Biol Res 1981;75A:177-203.
Androgènes et prostate normale
Dans les cellules prostatiques, la testostérone
est métabolisée en
DihydroTestostérone,
l’androgène intracellulaire activé par une
enzyme spécifique, la 5 alpha-réductase.
Il est bien établi que la DHT est l’androgène
intra-cellulaire le plus efficace.
La DHT se fixe sélectivement à un récepteur
nucléaire des androgènes (RA) pour former le
complexe DHT-RA.
Le récepteur activé peut alors s’attacher à des
régions spécifiques du génome.
L’interaction du DHT-RA avec l’ADN du noyau
influence l’expression des gènes. Ceci entraîne
la
synthèse de protéines spécifiques des
fonctions de la cellule.
Action des androgènes sur le tissu
prostatique
• Patients atteints d’hypogonadisme lié à l’âge
• Étude randomisée en double aveugle, 44 patients,
âge 44-78 ans, taux de testostérone < 300ng/ml,
symptomatiques traités par 150 mg enanthate de
testostérone toutes les deux semaines pendant 6
mois.
• Biopsies de prostate avant et après tt.
• Résultats: augmentation significative de
testostérone et DHT sanguine mais non prostate
Marks LS, Mazer NA, Mostaghel E, Hess DL, Dorey FJ, Epstein JI, Veltri RW,Makarov
DV, Partin AW, Bostwick DG, Macairan ML, Nelson PS. Effect of testosterone replacement
therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial.
JAMA. 2006 Nov 15;296(19):2351-61.
Action des androgènes sur le tissu
prostatique
Ref: Marks LS, Mazer NA, Mostaghel E, Hess DL, Dorey FJ, Epstein JI, Veltri, RW,Makarov, DV,
Partin AW, Bostwick DG, Macairan ML, Nelson PS. Effect of testosterone replacement therapy on
prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial. JAMA. 2006 Nov
15;296(19):2351-61.
Action des androgènes sur le tissu
prostatique
Ref: Marks LS, Mazer NA, Mostaghel E, Hess DL, Dorey FJ, Epstein JI, Veltri, RW,Makarov, DV,
Partin AW, Bostwick DG, Macairan ML, Nelson PS. Effect of testosterone replacement therapy on
prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial. JAMA. 2006 Nov
15;296(19):2351-61.
Action des androgènes sur le tissu
prostatique
Ref: Marks LS, Mazer NA, Mostaghel E, Hess DL, Dorey FJ, Epstein JI, Veltri, RW,Makarov, DV,
Partin AW, Bostwick DG, Macairan ML, Nelson PS. Effect of testosterone replacement therapy on
prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial. JAMA. 2006 Nov
15;296(19):2351-61.
Action des androgènes sur le tissu
prostatique
Le traitement substitutif n’a aucun effet les marqueurs
histologiques prostatiques, les bio-marqueurs de prolifération
Cellulaire, les récpteurs aux androgènes ou angiogénèse
(VEGF) ou sur l’expression de gênes connus régulateur
d’androgène (PSA, AR, NKX3.1, PAP2A) ou ceux liés au stress
cellulaire
(CLU).
Ref: Marks LS, Mazer NA, Mostaghel E, Hess DL, Dorey FJ, Epstein JI, Veltri, RW,Makarov, DV,
Partin AW, Bostwick DG, Macairan ML, Nelson PS. Effect of testosterone replacement therapy on
prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial. JAMA. 2006 Nov
15;296(19):2351-61.
Action des androgènes sur le tissu
prostatique
•Effet testostérone sur volume prostatique et PSA:
- 47 hommes hypogonadiques (âge moyen 34 ans) avant
traitement.
- 78 hommes hypogonadiques avec au moins 6 mois de
Traitement (âge moyen 36 ans).
- 75 hommes eugonadique (âge moyen 36 ans)
•Accroissement minime de volume prostate similaire à celui
hommes âge comparable eugonadiques.
•Analyse de variance: volume prostate: 12.2 ml (ND)/
21.3 ml (TT)/ 22.9 ml (HE).
•Taux PSA: 0.64 (ND) /0.98 (TT) /1.02 ng/ml (HE),
respectivement.
Behre HM, Bohmeyer J, Nieschlag E. Prostate volume in testosterone-treated and
untreated hypogonadal men in comparison to age-matched controls. Clin Endocrinol
1994;40:341–9.
Action des androgènes sur le tissu
prostatique
Effet de la testostérone chez les patients jeunes:
•31 volontaires, effets de la testostérone
intramusculaire (100, 250, or 300 mg par semaine
pendant 15 semaines), ages: 21–39 ans;
Pas de variation significative de volume ou taux de PSA,
malgré augmentation significative des doses.
•Etude similaire chez 61 volontaires, âges (18-35 ans)
chez lesquels administration de testosterone énanthate
intramusculaire (25, 50,125, 300, or 600 mg mensuel)
plus un agoniste de la GRH pendant 20 semaines:
absence d’élévation du PSA.
Cooper CS, Perry PJ, Sparks AE, MacIndoe JH, Yates WR, Williams RD. Effect of exogenous
testosterone on prostate volume, serum and semen prostate specific antigen levels in healthy
young men. J Urol 1998;159:441–3.
Bhasin S, Woodhouse L, Casaburi R, et al. Testosterone dose-response relationships in
healthy young men. Am JPhysiol Endocrinol Metab 2001;281:E1172–81.
Action des androgènes sur le tissu
prostatique
LAM P. LY, MARK JIMENEZ, TIAN N. ZHUANG, DAVID S. CELERMAJER, ANN J. CONWAY, AND
DAVID J. HANDELSMAN. Clinical Trial of Transdermal Dihydrotestosterone Gel on Muscular Strength,
Mobility, and Quality of Life in Older Men with Partial Androgen Deficiency. J Clin Endocrinol Metab
86: 4078–4088, 2001)
Testostérone et hypertrophie bénigne de prostate
(HBP)
• développement de l’HBP: niveaux de DHT intraprostatique plus élévés en raison d’une activité de la 5
alpha-réductase plus importante que dans le tissu normal ?
• HBP établie, les concentrations de testostérone et
d’oestradiol peuvent stimuler sa croissance. Les
interactions entre stroma et épithélium et la réponse des
cellules souches sont probablement des facteurs importants
dans la croissance de l’HBP
• Les hommes présentant niveau de testostérone bas avec
un niveau/taux d’oestradiol élevé ont probabilité plus
grande de développer une HBP
Coffey DS, Walsh PC. Clinical and experimental studies of benign prostatic hyperplasia. Urol
Clin North Am 1990;17:461-475.
Krieg M, Nass R, Tunn S. Effect of aging on endogenous level of 5 alphadihydrotestostérone, testostérone, estradiol, and estrone in epithelial and stroma of normal and
hyperplastic human prostate. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:375-381.
Gann PH, Hennekens CH, Longcope C et al. A prospective study of plasma hormone levels,
nonhormonal factors, and development of benign prostatic hyperplasia. Prostate 1995;26:4049.
Testostérone et hypertrophie bénigne de prostate
(HBP)
• études contrôlées ne montrent pas augmentation significative taille
HBP sous traitement substitutif par testostérone/sujets placebo.
•
De même: pas eu d’aggravation troubles mictionnels ou réduction
débit urinaire, ni aggravation débit post-mictionnel chez patients
traités / placebo.
•
Aucune étude n’a rapporté augmentation taux traitement chirurgical
HBP sous traitement androgène.
Gruenewald DA, Matsumoto AM. Testosterone supplementation therapy for older
men : potential benefits and risks. J Am Geriat Soc 2003;51:101-115.
Snyder PJ, Peachey H, Berlin JA. et al. Effect of testosterone replacement in
hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2670-2677.
• Conclusion: Androgènes
– Pas d’effet néfaste sur la prostate
normale
– Pas d’effet néfaste sur l’évolution de
l’HBP