Un modèle animal des effets métaboliques des antipsychotiques

DOSSIER THÉMATIQUE
L’obésité, la psychiatrie
et les neurosciences
Un modèle animal
des effets métaboliques
des antipsychotiques
An animal model of antipsychotic metabolic effects
R. de Beaurepaire*, J. Minet-Ringuet*, **, ***, M. Victoriano*, **, ***, D. Hermier**, ***
R. de Beaurepaire
* Laboratoire de psychopharmacologie, groupe hospitalier PaulGuiraud, Villejuif, France.
** UMR914, INRA, Physiologie de la
nutrition et du comportement alimentaire, Paris.
***  UMR914,AgroParisTech, Physiologie de la nutrition et du comportement alimentaire, Paris.
L
es neuroleptiques, ou antipsychotiques, sont des
traitements très largement prescrits : ils constituent le traitement de première intention de la
schizophrénie, et certains d’entre eux sont aussi indiqués dans les troubles bipolaires et les dépressions
résistantes. Ils sont ainsi prescrits à plusieurs millions
de personnes en France. Ces médicaments ont des
effets indésirables (EI) qui peuvent limiter leur utilisation ou inciter les patients à en interrompre la
prise, ce qui est assez problématique, surtout dans
le cas du traitement de la schizophrénie. On sépare
les antipsychotiques en 2 catégories : les classiques
et les atypiques. Les EI des antipsychotiques classiques sont surtout constitués par des symptômes
extrapyramidaux, alors que ce sont essentiellement
les troubles métaboliques qui caractérisent les EI des
atypiques (mais chaque catégorie comporte des cas
particuliers). D’assez nombreux efforts ont été faits
au cours de ces dernières années pour étudier les
effets métaboliques des antipsychotiques atypiques,
analyser les mécanismes de leur survenue et chercher
les moyens de les prévenir.
Les EI métaboliques des antipsychotiques consistent
en un certain nombre d’anomalies qui participent
au développement d’un syndrome métabolique.
Typiquement, un syndrome métabolique associe
plusieurs anomalies : un surpoids, une hyperlipidémie, des anomalies du métabolisme du glucose et
une hypertension artérielle (HTA). Les antipsychotiques atypiques provoquent une prise de poids, des
dysrégulations du métabolisme du glucose et une
hyperlipidémie. Tous les antipsychotiques atypiques
ont ces effets, à l’exception de l’aripiprazole (encore
que les études ne concordent pas toutes sur ce
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point) et d’un antipsychotique non commercialisé
en France : la ziprasidone ; l’olanzapine et la clozapine
sont les molécules qui causent le plus d’anomalies
métaboliques.
Les mécanismes par lesquels l’olanzapine et la clozapine produisent des anomalies métaboliques sont
très mal connus (la meilleure revue sur le sujet est
probablement celle de R. Coccurello et de A. Moles
[1]). Ces 2 antipsychotiques font prendre du poids,
et l’on sait que des anomalies du métabolisme du
glucose et des lipides sont en règle générale secondaires à une hypertrophie du tissu adipeux. Mais
il a été montré que des anomalies glucidiques et
lipidiques pouvaient, dans certains cas (même si ce
n’est pas très fréquent), survenir rapidement après
l’instauration d’un traitement par olanzapine ou
clozapine, avant l’accumulation de tissu adipeux (2).
En règle générale, une prise de poids est liée à un
déséquilibre dans le métabolisme énergétique,
avec une augmentation des entrées d’énergie et
une diminution des sorties, et cela soulève la question des effets des antipsychotiques sur le métabolisme énergétique ainsi que celle des raisons pour
lesquelles ces altérations diffèrent d’un antipsychotique à l’autre. Ces questions ne sont pas résolues.
Le plus souvent l'on explique les effets métaboliques
des antipsychotiques atypiques, et ce en quoi ils
se différencient des antipsychotiques classiques,
par l’action des atypiques sur un certain nombre
de récepteurs, en particulier sérotoninergiques
de type 5HT2 et histaminergiques de type H1 (3).
Tous les antipsychotiques atypiques bloquent les
récepteurs 5HT2 et H1, alors que ce n’est pas le
cas de la majorité des antipsychotiques classiques
Résumé
Nous avons développé un modèle animal pour étudier les effets métaboliques des antipsychotiques. Nous
avons utilisé des rats mâles, et ce modèle rend compte de divers aspects du syndrome métabolique : accumulation de tissu adipeux, modification du métabolisme des lipides dans les adipocytes, modifications des
patterns alimentaires, résistance à l’insuline, et développement d’un syndrome inflammatoire. Cet article
présente les étapes du développement de ce modèle et montre combien il est complexe de reproduire
chez l’animal ce que l’on observe en clinique.
(ou seulement faiblement), et il est bien établi
que les récepteurs 5HT2 et H1 sont très impliqués
dans la régulation de la prise alimentaire. Mais ces
données se heurtent à certaines incohérences. Par
exemple, les antipsychotiques qui n’augmentent
pas, ou seulement très peu, la prise alimentaire et
le poids (l’aripiprazole et la ziprasidone) bloquent
5HT2 et H1. Et des antipsychotiques classiques qui
ne sont pas des bloqueurs de 5HT2 et H1, comme le
sulpiride ou l’amisulpride, font prendre du poids. Ce
ne sont là que des exemples, et beaucoup d’autres
données remettent en cause l’implication primaire
des systèmes sérotoninergiques et histaminergiques
dans les effets des antipsychotiques sur la prise de
poids. Autrement dit, il faut certainement regarder
ailleurs que dans ces systèmes pour comprendre le
mécanisme des effets métaboliques des antipsychotiques.
Les modèles animaux sont l'un des moyens les plus
couramment utilisés pour comprendre les mécanismes d’action d’une molécule, que ce soit pour
déterminer ceux de son action thérapeutique ou
ceux de ses EI. L’utilisation de modèles animaux
dans l’étude des effets métaboliques des antipsychotiques est assez récente. Les premières expériences
avaient montré que les antipsychotiques ne font
pas grossir les rats (4). Ces expériences, qui avaient
été faites sur des rats mâles, étaient assez décourageantes et n’avaient pas eu de suite, mais il est
apparu, beaucoup plus tard, et assez bizarrement,
que si les antipsychotiques ne font pas grossir les
rats mâles, ils font grossir les rats femelles – les
rates. Une littérature est alors apparue sur les effets
des antipsychotiques sur la prise de poids chez les
rates, proposant des hypothèses sur leur mécanisme
d’action. Mais ces mécanismes paraissaient toujours
discutables dans la mesure où les antipsychotiques
font aussi bien grossir les femmes que les hommes
en clinique humaine, de telle sorte qu’il était difficile
d’accorder beaucoup de valeur à des hypothèses qui
ne rendaient compte que des effets chez les femmes.
D’autant, d’ailleurs, que les hypothèses n’étaient
pas toujours très convaincantes (5). C’est dans ce
contexte que nous avons entrepris de développer un
modèle animal des effets métaboliques des neuroleptiques chez le rat mâle, avec l’idée que ce que l’on
observerait chez le rat mâle pourrait avoir beaucoup
plus de sens sur le plan physiopathologique que ce
que l’on observe chez la rate.
Établissement d’un modèle
animal des effets métaboliques
des antipsychotiques
Dans une première série d’expériences, nous avons
comparé les effets de l’halopéridol – prototype du
neuroleptique classique – à ceux de l’olanzapine –
prototype de l’atypique qui fait prendre du poids et
a des effets métaboliques (6). Cette série d’expériences explorait l’hypothèse selon laquelle les effets
métaboliques des antipsychotiques atypiques pourraient être liés au fait que ces molécules modifient
l’équilibre énergétique (plus d’entrées caloriques,
moins de sorties). Des rats mâles ont été traités
pendant 6 semaines avec de l’halopéridol, de l’olanzapine ou une solution contrôle (par gavage × 1/j).
Ils avaient à leur disposition 3 écuelles contenant
chacune une préparation de lipides, de glucides ou
de protides (les 3 macronutriments de base dans
l’alimentation, les lipides et les glucides ayant plus
de valeur énergétique que les protides). Il s’agit
d’une expérience classique de sélection alimentaire.
L’idée était que les rats traités par l’olanzapine choisiraient les macronutriments les plus énergétiques.
Les résultats ont montré que ce n’est pas le cas : les
3 groupes de rats se sont nourris de la même façon,
leur prise alimentaire globale était aussi similaire,
de même que leur poids. À la fin de l’expérience,
les animaux ont été disséqués, et chacun de leurs
organes a été pesé. Aucune différence de poids entre
les organes n’a été retrouvée, sinon que le poids du
tissu adipeux était plus élevé chez les animaux traités
par l’olanzapine, sans cependant que la différence
soit significative. La conclusion de cette série d’expériences a été que les entrées énergétiques ne sont
pas modifiées par les antipsychotiques, qu’ils soient
typiques ou atypiques (même si nous n’avions étudié
qu’un seul représentant de chaque catégorie) [6].
Nous avons aussi montré que les effets sédatifs
des antipsychotiques étaient sans incidence sur le
métabolisme énergétique (résultats non publiés),
ce qui a été confirmé récemment par V.L. Albaugh
et al. (7). Un élément intéressant de cette étude est
Mots-clés
Tissu adipeux
Adipocyte
Glucose
Insuline
Lipides
Cytokines
Summary
We report the development in
our laboratory of an animal
model which aims at studying
the antipsychotic metabolic
effects. We used male rats,
and the model accounts for
different aspects of the metabolic syndrome: fat tissue
accumulation, alterations of
adipocyte lipid metabolism,
alteration of feeding patterns,
insulin resistance, and development of an inflammatory
syndrome. This article p­ resents
the different steps of the model
development, and shows the
complexity inherent to the
reproduction of clinical features
in the animal.
Keywords
Fat tissue
Adipocyte
Glucose
Insulin
Lipids
Cytokines
La Lettre du Psychiatre • Vol. VIII - no 1 - janvier-février 2012 | 13
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que les animaux sous olanzapine avaient tendance
à accumuler plus de tissu adipeux, et nous avons
cherché, dans les protocoles suivants, à modifier
certains paramètres expérimentaux pour que cette
accumulation devienne plus apparente.
Dans la série d’expériences suivantes, nous avons
modifié la méthode d’administration des antipsychotiques, en les mélangeant à la nourriture, au
lieu de les donner par gavage (8). Les antipsychotiques ont en effet une demi-vie (présence dans
l’organisme) beaucoup plus courte chez les rats que
chez l’homme (chez les rats ils sont métabolisés en
quelques heures, alors que chez l’homme une seule
prise couvre généralement le nycthémère). Un autre
antipsychotique était aussi testé, la ziprasidone, qui
ne fait pas prendre de poids et ne donne pratiquement pas d’anomalies métaboliques. C’était aussi,
comme précédemment, une expérience de sélection
alimentaire, mais à laquelle était ajoutée une étude
directe de la thermogenèse (potentiel de membrane
et respiration des mitochondries dans le tissu adipeux
brun, mesurés in vitro sur des extraits tissulaires
provenant des animaux traités par olanzapine). Les
résultats ont confirmé que le métabolisme énergétique n’est pas modifié par les antipsychotiques, que
ce soit dans l’expérience de sélection alimentaire
(ingéré calorique) ou dans celle de la thermogenèse
mitochondriale (dépense calorique). Mais ils ont
aussi témoigné d'une augmentation significative de
l’accumulation de tissu adipeux avec 2 antipsychotiques, l’halopéridol et l’olanzapine. L’apport continu
d’un ou de plusieurs antipsychotiques mélangés avec
la nourriture semblait donc constituer un progrès
méthodologique pour comprendre le mécanisme
d’action des antipsychotiques (8).
Nous avons ensuite étudié si une modification de
l’alimentation pouvait améliorer le modèle (9).
Le régime alimentaire spontané des rats consiste
approximativement en 15 % de glucides, 50 % de
lipides et 35 % de protides, alors que l’homme
consomme respectivement 40 %, 40 % et 20 % de
ces macronutriments. Les rats consomment donc
beaucoup moins de glucides, et plus de lipides et de
protides que l’homme. Nous avons donné aux rats un
régime humain, et fait des expériences portant sur la
prise alimentaire, la prise de poids et la composition
corporelle (traitement mélangé à la nourriture).
Dans ces conditions, les rats mâles ont augmenté
leur prise alimentaire et pris du poids de façon significative. L’accumulation de tissu adipeux a aussi été
très significative avec l’olanzapine, en particulier
pour la graisse sous-cutanée et rétropéritonéale
(tissu adipeux viscéral). Mais nous avons par la suite
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souvent répété cette expérience, et nous n’avons pas
toujours obtenu une prise de poids significative sous
olanzapine. Il existe manifestement des mécanismes
qui s’opposent à la prise de poids chez le rat mâle.
Dans certaines expériences, nous avons vu des rats
mâles sous olanzapine prendre du poids pendant
quelques jours, puis le perdre les jours suivants, puis
le reprendre encore, et le reperdre, comme si, dès
qu’un rat mâle prenait trop de poids, une réaction
physiologique opposée se déclenchait pour lutter
contre cette prise de poids. Des observations similaires (aussi sous olanzapine) ont été publiées récemment par des chercheurs japonais qui utilisaient un
protocole comparable au nôtre (10). En résumé,
on retient de ces expériences que l’utilisation chez
le rat d’un régime alimentaire semblable à celui de
l’homme permet d’améliorer le modèle, c’est-à-dire
de mettre clairement en évidence une accumulation de tissu adipeux chez le rat mâle traité chroniquement par l’olanzapine, et donc de proposer un
modèle animal de base, chez le rat mâle, pour étudier
les effets métaboliques des antipsychotiques (9).
L’accumulation de tissu adipeux sans prise de poids
ni hyperphagie lors d’un traitement chronique par
l’olanzapine a été par la suite confirmée par G.D.
Cooper et al. (11).
Nous avons alors étudié plus attentivement le
tissu adipeux des animaux traités selon ce modèle.
Nous avons examiné en détail l’accumulation de
tissu adipeux, le nombre et la taille des adipocytes,
et, à l’intérieur de ceux-ci, la capacité de lipogenèse
et de lipolyse, ainsi que le transport de glucose, avec
les gènes impliqués dans ces phénomènes physio­
logiques (12). Chez les rats traités par olanzapine, le
volume des tissus adipeux abdominal et sous-cutané
était très significativement augmenté, avec des
adipocytes hypertrophiés, alors qu’il n’y avait aucune
modification significative du tissu adipeux chez les
rats traités par l’halopéridol ou la ziprasidone. Dans
les adipocytes de rats traités par l’olanzapine, et
seulement chez eux, la lipolyse était diminuée,
l’expression du gène de la principale enzyme de la
lipolyse (hormone sensitive lipase) était diminuée,
alors que l’expression du gène de la lipogenèse (fatty
acid synthase [FAS]) était augmentée. L’entrée de
glucose n’était pas modifiée (dans aucun groupe de
traitement), les réponses des adipocytes à l’insuline
étaient normales et l’expression des gènes des sites
de recaptage du glucose était aussi normale. Ces
résultats montrent donc clairement que l’olanzapine
a des effets sur les adipocytes et sur l’accumulation
des lipides. Il n’est plus nécessaire de faire appel à
de simples modifications des entrées ou des sorties
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d’énergie sous l’effet des antipsychotiques pour
comprendre comment ils altèrent le métabolisme.
Il s’agirait plutôt d’un processus lent et durable de
stockage d’énergie dans les adipocytes. Cela n’exclut
pas d’autres mécanismes d’action périphériques des
antipsychotiques, sur le foie, le pancréas, le muscle
ou encore d’autres organes. On ne sait cependant
pas par quel mécanisme l’olanzapine agit sur les
adipocytes. On peut proposer un mécanisme direct
(mais on ne sait pas sur quels récepteurs), ou un
mécanisme indirect, les antipsychotiques agissant
alors sur un ou plusieurs autres organes (en particulier
le cerveau), qui, eux, agiraient par l’intermédiaire
d’une commande nerveuse ou de facteurs humoraux
sur le métabolisme des adipocytes.
Nous avons aussi abordé la question des effets des
antipsychotiques sur l’organisation du comportement alimentaire et le métabolisme du glucose.
Des anomalies du comportement alimentaire ont
déjà été observées chez l’homme lors de traitements par la clozapine ou l’olanzapine, à type de
binge eating (diversement traduit par augmentation
de l’appétit, hyperphagie ou boulimie) [13-16], et
des modifications du comportement alimentaire
ont aussi été décrites chez le rat avec ces molécules (montrant en général une hyperphagie), mais
aucune donnée n’existe concernant des traitements
au long cours chez des rats mâles. Les résultats ont
montré que les rats traités par l’olanzapine ont des
repas plus nombreux que ceux recevant un autre
traitement, une vitesse d’ingestion ralentie, qu'ils
mangent de plus petites quantités à chaque repas, et
ont des intervalles de temps réduits entre les repas,
sans globalement présenter d’hyperphagie (17). Les
repas nombreux consistant chacun à ingérer de
petites quantités peuvent ressembler à un grignotage plus ou moins permanent (une étude clinique
est en cours, qui cherche si ces particularités du
comportement alimentaire observées chez le rat
sont retrouvées chez les patients). En termes de
mécanismes, concernant l’olanzapine, nous avons
interprété ces résultats de la manière suivante : si
les rats ont des repas nombreux et de petite taille,
c’est qu’ils ont souvent faim et qu’ils sont assez rapidement rassasiés. En termes physiologiques, cela a
un sens particulier :
➤ ➤ Avoir souvent faim est nécessairement en rapport
avec un mécanisme de mobilisation des systèmes
appétitifs, qui sont des systèmes d’incentive drive
to eat (que l’on peut traduire par “motivation à
manger”), dont le support biologique, assez bien
établi, repose sur l’activation de certains systèmes
peptidergiques ;
➤ ➤ Consommer des repas de petit volume signifie
que, à la suite de l’ingestion d’une quantité modérée
de nourriture, le sujet est rassasié. Cela implique que
les mécanismes de régulation de la satiété soient
normalement fonctionnels et actifs (ce qui contredit
certaines hypothèses faites précédemment, selon
lesquelles l’olanzapine produisait une hyperphagie
liée à un déficit fonctionnel des mécanismes de
satiété [18]), mécanismes dont on connaît aussi
la physiologie, faisant intervenir toute une série
de peptides qui ont un rôle dans l’arrêt de la prise
alimentaire (peptides satiétogènes).
Le contrôle du comportement alimentaire dépend
de 2 grands systèmes peptidergiques, un d’initiation
de la prise alimentaire et un de satiation. Le système
d’initiation de la prise alimentaire est représenté par
celui de la melanin-concentrating hormone (MCH,
pro-MCH-derived peptides, récepteurs du MCH), et
le système de satiation est représenté par le système
à la mélanocortine (alpha-MSH, peptide agouti – et
agouti-related peptides –, récepteurs de la mélanocortine et protéine mahogany) [19]. Nos résultats
pourraient être compatibles avec des anomalies
de fonctionnement des systèmes MCH (augmentation du nombre de repas initiés), sans anomalie
des systèmes à la mélanocortine (pas d’anomalie de
la satiété). Les traitements antipsychotiques n’ont
jamais été associés à des anomalies du système
à la mélanocortine, mais ils ont en revanche été
associés à des anomalies du système MCH dans
le cadre de diverses approches. Par exemple, Y.C.
Chagnon et al. ont rapporté une association entre le
gène du système MCH et la prise de poids sous anti­
psychotiques (20), et un polymorphisme du gène du
prépro-MCH a été spécifiquement associé à la prise
de poids sous olanzapine (21). D’une façon générale, les systèmes d’incentive drive font intervenir
les systèmes dopaminergiques et les projections
dopaminergiques vers le noyau accumbens. Or, on
sait d’une part que l’olanzapine, comme tous les
antipsychotiques, agit dans le noyau accumbens,
et d’autre part que les neurones qui contiennent
les peptides MCH projettent, à partir de l’hypothalamus latéral, vers le noyau accumbens pour
contrôler l’initiation de la prise alimentaire (22).
L’olanzapine active aussi les neurones à orexine
(qui déclenchent la prise alimentaire) dans l’hypothalamus latéral (23). Ces données suggèrent que
l’olanzapine pourrait activer les systèmes d’initiation de la prise alimentaire dans l’hypothalamus
latéral et le noyau accumbens (système MCH),
sans modifier l’activité des systèmes de satiété,
ce qui peut expliquer les altérations des patterns de
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prise alimentaire chez les animaux chroniquement
traités par l’olanzapine (17). On notera que, dans une
étude précédente (17), nous avons aussi examiné,
en utilisant un test de préférence alimentaire, si
l’olanzapine ne produisait pas de réaction d’aversion alimentaire, et il est apparu que, mélangée à
la nourriture, elle ne modifie pas l'appétence pour
celle-ci.
Il n’existe pas de lien bien établi entre des modifications du comportement alimentaire et la survenue
d’une obésité et de troubles métaboliques, même
si la question se pose (24). Dans le travail sur les
patterns alimentaires présenté ci-dessus, nous
avons aussi cherché si des modifications de la régulation du glucose apparaissaient chez les animaux
chroniquement traités par l’olanzapine et l’halopéridol. Il a été observé que le test de tolérance au
glucose était normal après 26 jours de traitement
par l’olanzapine, mais altéré après 46 jours (17). De
même, l’accumulation de tissu adipeux n’était pas
significative après 26 jours mais l’était après 46.
Les anomalies du test de tolérance au glucose
indiquent un état de résistance à l’insuline. L’ensemble de ces observations soulève l’hypothèse
du développement progressif, chez les animaux
traités par l’olanzapine, d’un syndrome métabolique ; des modifications des patterns de comportement alimentaire constitueraient un effet précoce
de l’olanzapine, par une action directe sur certains
systèmes peptidergiques dans le cerveau, à la suite
de quoi (même si la relation avec les anomalies de
comportement alimentaire reste une question non
résolue) se développeraient progressivement et
simultanément une accumulation de tissu adipeux
et une résistance à l’insuline. Les liens entre ces
divers éléments restent à déterminer, mais il ne
serait pas invraisemblable qu’ils soient assez étroits.
Il est intéressant, par exemple, de signaler ici que
des auteurs ont retrouvé un lien chez l’homme entre
le grignotage entre les repas et des anomalies de
la régulation de la glycémie (25).
Dans une dernière série d’expériences, nous avons
étudié l’état inflammatoire du tissu adipeux après
un traitement chronique par l’olanzapine (26).
Il est bien connu que, dans les formes générales
d’obésité, le tissu adipeux est le siège d’une réaction
inflammatoire comportant une infiltration du tissu
par des macrophages et une diffusion de cytokines
inflammatoires dans le sang périphérique. Il existe,
d’autre part, toute une littérature selon laquelle
les états psychotiques (ou la schizophrénie) sont
en partie causés par des phénomènes inflammatoires, en particulier des élévations des cytokines
16 | La Lettre du Psychiatre • Vol. VIII - no 1 - janvier-février 2012
circulantes. Autrement dit, il y a une hypothèse
inflammatoire des psychoses. Mais dans l’élaboration de cette hypothèse, le fait que les augmentations de cytokines observées dans le plasma des
patients psychotiques pourraient être liées, non
au processus psychotique (ou schizophrénique)
lui-même (comme le propose l’hypothèse), mais
à des épiphénomènes tels qu’une réaction inflammatoire en rapport avec l’obésité, n’a été que très
peu pris en compte. Dans cette série d’expériences,
il apparaît que le tissu adipeux des animaux traités
par l’olanzapine n’est pas seulement hypertrophié,
il est aussi très inflammatoire (ce n’est pas le cas
avec l’halopéridol), et il est le lieu de production de
cytokines inflammatoires, en particulier de TNFalpha (26). Dans le sang périphérique l’interleukine 1β et le TNFα sont augmentés (sans cependant
atteindre un niveau statistiquement significatif).
Il est bien connu qu’une réaction inflammatoire
du tissu adipeux chez les obèses, avec la présence
dans la circulation de cytokines inflammatoires, est
associée à une résistance à l’insuline. Ces éléments
permettent de proposer un lien entre le développement du tissu adipeux et une résistance à l’insuline chez les patients chroniquement traités par
l’olanzapine.
Discussion et conclusion
L’ensemble de ces résultats montre qu’il est
possible d’établir un modèle animal des effets
métaboliques des antipsychotiques chez le rat
mâle. Le principal élément de ce modèle est qu’un
antipsychotique qui induit une prise de poids en
clinique chez l’homme, l’olanzapine, produit une
accumulation de tissu adipeux chez le rat mâle,
alors que des antipsychotiques qui n’induisent pas
de prise de poids chez l’homme ne provoquent pas
d’accumulation de tissu adipeux chez le rat mâle.
La validité de ce modèle été confirmée depuis par
plusieurs publications (7, 10, 27, 28). L’intérêt de
ce modèle est qu’il permet de mettre en évidence
des modifications subtiles de la résistance à l’insuline et du comportement alimentaire (17) ou des
cytokines inflammatoires (26), chez les animaux
chroniquement traités par l’olanzapine. Au vu de
la littérature qui a été publiée sur les rats mâles
et femelles, il apparaît que la principale différence
entre les 2 est que le rat mâle prend difficilement
du poids, voire n’en prend pas du tout, lors d’un
traitement chronique par les antipsychotiques tels
que l’olanzapine, alors que la rate grossit beaucoup.
DOSSIER THÉMATIQUE
Mais il est clair que la validité du modèle chez le
rat mâle est supérieure à celle chez le rat femelle
parce que les modèles utilisant des rats femelles
n’ont pas la spécificité que l’on observe avec les
rats mâles : on a vu que les antipsychotiques qui
n’induisent pas de prise de poids en clinique ne
produisent pas d’accumulation de tissu adipeux
chez le rat mâle, alors que ce n’est pas le cas chez
les rats femelles qui, par exemple, prennent du
poids lors de traitements chroniques par de la
ziprasidone ou de l’aripiprazole (29-31).
Les raisons de ces différences entre rats mâles et
femelles ne sont pas connues ; on a seulement vu
que le rat mâle paraît disposer de systèmes qui
lui permettent de s’opposer aux prises de poids,
et il est possible que de tels systèmes n’existent
pas, ou soient moins actifs, chez la rate. Concernant l’accumulation du tissu adipeux, il ne semble
pas y avoir de différence entre les rats et les rates,
encore qu’aucune étude n’ait cherché si les accumulations de tissu adipeux étaient strictement
identiques dans les 2 sexes. Par ailleurs, il existe
toujours des discussions pour savoir si les prises de
poids et les effets métaboliques des antipsychotiques sont identiques en clinique chez les hommes
et les femmes. Certaines études ont montré que
les prises de poids sous antipsychotiques sont
plus importantes chez les femmes que chez les
hommes (32-34), mais d’autres études n’ont pas
retrouvé ces résultats (35, 36). La question reste
donc ouverte, mais les différences, si elles existent,
sont de toute façon beaucoup moins marquées en
clinique que chez le rat.
Concernant les éléments du syndrome métabolique autres que l’accumulation de tissu adipeux
et la résistance à l’insuline, les modèles animaux,
qu’ils utilisent des mâles ou des femelles, n’en
rendent pas compte de façon adéquate. C’est en
particulier le cas pour les lipides circulants, les
résultats des études montrant très inconstamment
des anomalies (avec des contradictions incompréhensibles dans la littérature). En revanche, les
études concordent pour mettre en évidence que les
antipsychotiques comme la clozapine et l’olanzapine modifient considérablement le métabolisme
des lipides dans le foie (37, 38) et dans le tissu
adipeux (on l’a vu dans l’étude de J. Minet-Ringuet
et al. [12]). Mais les études de J. Fernø et al. (37)
et de E. Lauressergues et al. (38) n'usent pas des
traitements chroniques. Une étude de traitement
chronique par rispéridone chez la souris rapporte
que cet antipsychotique atypique produit des
modifications à long terme du métabolisme des
lipides dans le foie : induction de l’expression de
gènes d’un facteur clé de la lipogenèse, le sterol
regulatory element binding protein-1c, et du gène
de la FAS (39). Mais, sans ignorer l’intérêt du
modèle utilisé dans l’étude précédente (39), il
demeure qu’un modèle animal rendant rigoureusement compte des effets des antipsychotiques
atypiques sur le métabolisme des lipides reste à
établir. C’est aussi le cas pour différents marqueurs
de l’obésité ou de l’inflammation, comme la leptine
ou les cytokines (qui n’entrent pas dans la définition du syndrome métabolique, mais sont souvent
anormaux chez les patients obèses), ou encore
d’autres marqueurs, comme l’adiponectine, le
glucagon, la ghréline, plusieurs autres hormones
digestives, etc.
Les modèles animaux de prise de poids et de
syndrome métabolique sous antipsychotiques sont
donc nombreux, complexes et toujours perfectibles.
Le nôtre rend compte de nombreux aspects de la
question (accumulation de tissu adipeux, modification des patterns alimentaires, résistance à l’insuline,
développement d’un syndrome inflammatoire, altération du métabolisme des lipides dans les adipocytes), mais il reste à approfondir, en particulier en
ce qui concerne les mécanismes qui déterminent
les modifications métaboliques que l’on observe
(origine centrale ou périphérique ?) et l’implication
d’autres organes comme le muscle ou le pancréas.
Il reste aussi à tester sur ce modèle l’effet de molécules susceptibles de prévenir ou de limiter les effets
métaboliques des antipsychotiques.
■
Conflit d’intérêts. Julie Minet-Ringuet a bénéficié d’une bourse
des laboratoires Pfizer, et Montserrat Victoriano d’une subvention
des Laboratoires Servier. Toutes les deux ont obtenu leur doctorat
d’AgroParisTech avec ce travail.
Références
bibliographiques
1. Coccurello R, Moles A. Potential mechanisms of atypical
antipsychotic-induced metabolic derangement: clues for
understanding obesity and
novel drug design. Pharmacol
Ther 2010;127:210-51.
2. Newcomer JW, Haupt DW,
Fucetola R et al. Abnormalities
in glucose regulation during
antipsychotic treatment of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry
2002;59:337-45.
3. Nasrallah HA. Atypical antipsychotic-induced metabolic
side effects: insights from
receptor-binding profiles. Mol
Psychiatry 2008;13:27-35.
4. Robinson RG, McHugh PR,
Bloom FE. Chlorpromazine
induced hyperphagia in the rat.
Psychopharmacol Commun
1975;1:37-50.
5. Baptista T, Kin NM, Beaulieu S
et al. Obesity and related metabolic abnormalities during antipsychotic drug administration:
mechanisms, management and
research perspectives. Pharmacopsychiatry 2002;35:205-19.
6. Minet-Ringuet J, Even P,
Guesdon B et al. Effects of
chronic neuroleptic treatments
on nutrient selection, body
weight, and body composition
in the male rat under dietary
self-selection. Behav Brain Res
2005;163:204-11.
7. Albaugh VL, Judson JG, She
P et al. Olanzapine promotes
fat accumulation in male rats
by decreasing physical activity,
repartitioning energy and increasing adipose tissue lipogenesis
while impairing lipolysis. Mol
Psychiatry 2011;16:569-81.
8. Minet-Ringuet J, Even PC,
Goubern M, Tomé D, de Beaurepaire R. Long term treatment
with olanzapine mixed with the
food in male rats induces body
fat deposition with no increase
in body weight and no thermogenic alteration. Appetite
2006;46:254-62.
9. Minet-Ringuet J, Even PC,
Lacroix M, Tomé D, de Beaurepaire R. A model for antipsychotic-induced obesity in the
male rat. Psychopharmacology
(Berl) 2006;187:447-54.
10. Shobo M, Yamada H, Mihara T
et al. Two models for weight gain
and hyperphagia as side effects
of atypical antipsychotics in male
rats: validation with olanzapine
and ziprasidone. Behav Brain Res
2011;216:561-8.
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références bibliographiques
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La Lettre du Psychiatre • Vol. VIII - no 1 - janvier-février 2012 | 17
DOSSIER THÉMATIQUE
L’obésité, la psychiatrie
et les neurosciences
Un modèle animal des effets métaboliques des antipsychotiques
Suite des références bibliographiques
11. Cooper GD, Pickavance LC, Wilding JP, Harrold JA,
Halford JC, Goudie AJ. Effects of olanzapine in male rats:
enhanced adiposity in the absence of hyperphagia, weight
gain or metabolic abnormalities. J Psychopharmacol
2007;21:405-13.
12. Minet-Ringuet J, Even PC, Valet P et al. Alterations of
lipid metabolism and gene expression in rat adipocytes
during chronic olanzapine treatment. Mol Psychiatry
2007;12:562-71.
13. Gebhardt S, Haberhausen M, Krieg JC et al. Clozapine/olanzapine-induced recurrence or deterioration of
binge eating-related eating disorders. J Neural Transm
2007;114:1091-5.
14. Gothelf D, Falk B, Singer P et al. Weight gain associated
with increased food intake and low habitual activity levels
in male adolescent schizophrenic inpatients treated with
olanzapine. Am J Psychiatry 2002;159(6):1055-7.
15. Kluge M, Schuld A, Himmerich H et al. Clozapine and
olanzapine are associated with food craving and binge
eating: results from a randomized double-blind study. J
Clin Psychopharmacol 2007;27:662-6.
16. Roerig JL, Mitchell JE, de Zwaan M et al. A comparison of
the effects of olanzapine and risperidone versus placebo on
eating behaviors. J Clin Psychopharmacol 2005;25:413-8.
17. Victoriano M, Hermier D, Even PC et al. Early perturbation
in feeding behavior and energy homeostasy in olanzapinetreated rats. Psychopharmacology (Berl) 2009;206:167-76.
18. Hartfield AW, Moore NA, Clifton PG. Effects of clozapine, olanzapine and haloperidol on the microstructure of
ingestive behaviour in the rat. Psychopharmacology (Berl)
2003;167:115-22.
19. Nahon JL. The melanocortins and melanin-concentrating
hormone in the central regulation of feeding behavior and
energy homeostasis. C R Biol 2006;329:623-38.
20. Chagnon YC, Mérette C, Bouchard RH, Emond C, Roy
MA, Maziade M. A genome wide linkage study of obesity
as secondary effect of antipsychotics in multigenerational
families of Eastern Quebec affected by psychoses. Mol
Psychiatry 2004;9:1067-74.
21. Chagnon YC, Bureau A, Gendron D et al. Possible association of the pro-melanin-concentrating hormone gene
with a greater body mass index as a side effect of the antipsychotic olanzapine. Am J Med Genet B Neuropsychiatr
Genet 2007;144B:1063-9.
22. Georgescu D, Sears RM, Hommel JD et al. The hypothalamic neuropeptide melanin-concentrating hormone acts in
the nucleus accumbens to modulate feeding behavior and
forced-swim performance. J Neurosci 2005;25:2933-40.
23. Wallingford NM, Sinnayah P, Bymaster FP et al. Zonisamide prevents olanzapine-associated hyperphagia, weight
gain, and elevated blood glucose in rats. Neuropsychopharmacology 2008;33:2922-33.
24. Bellisle F, McDevitt R, Prentice AM. Meal frequency
and energy balance. Br J Nutr 1997;77(Suppl.1):S57-S70.
25. Rashidi MR, Mahboob S, Sattarivand R. Effects of nibbling
and gorging on lipid profiles, blood glucose and insulin levels
in healthy subjects. Saudi Med J 2003;24:945-8.
26. Victoriano M, de Beaurepaire R, Naour N et al. Olanzapine-induced accumulation of adipose tissue is associated
with an inflammatory state. Brain Res 2010;1350:167-75.
27. Shobo M, Yamada H, Koakutsu A et al. Chronic treatment
with olanzapine via a novel infusion pump induces adiposity
in male rats. Life Sci 2011;88:761-5.
28. Smith GC, Vickers MH, Shepherd PR. Olanzapine effects
on body composition, food preference, glucose metabolism and insulin sensitivity in the rat. Arch Physiol Biochem
2011;117(4):241-9.
29. Cope MB, Nagy TR, Fernández JR, Geary N, Casey DE,
Allison DB. Antipsychotic drug-induced weight gain: development of an animal model. Int J Obes (Lond) 2005;29:
607-14.
30. Kalinichev M, Rourke C, Daniels AJ et al. Characterisation
of olanzapine-induced weight gain and effect of aripiprazole
46 | La Lettre du Psychiatre • Vol. VIII - no 1 - janvier-février 2012
vs olanzapine on body weight and prolactin secretion in
female rats. Psychopharmacology (Berl) 2005;182:220-31.
31. Kalinichev M, Rourke C, Jones DN. Body weights and
plasma prolactin levels in female rats treated subchronically with ziprasidone versus olanzapine. Behav Pharmacol
2006;17:289-92.
32. Hakko H, Komulainen MT, Koponen H et al. Are females
at special risk of obesity if they become psychotic? The
longitudinal Northern Finland 1966 Birth Cohort Study.
Schizophr Res 2006;84:15-9.
33. Taylor DM, McAskill R. Atypical antipsychotics and
weight gain – a systematic review. Acta Psychiatr Scand
2000;101:416-32.
34. Russell JM, Mackell JA. Bodyweight gain associated
with atypical antipsychotics: epidemiology and therapeutic
implications. CNS Drugs 2001;15:537-51.
35. Ascher-Svanum H, Stensland M, Zhao Z, Kinon BJ. Acute
weight gain, gender, and therapeutic response to antipsychotics in the treatment of patients with schizophrenia.
BMC Psychiatry 2005;5:3.
36. Meltzer HY, Perry E, Jayathilake K. Clozapine-induced
weight gain predicts improvement in psychopathology.
Schizophr Res 2002;59:19-27.
37. Fernø J, Vik-Mo A, Jassim G et al. Acute clozapine
exposure in vivo induces lipid accumulation and marked
sequential changes in the expression of SREBP, PPAR, and
LXR target genes in rat liver. Psychopharmacology (Berl)
2009;203:73-84.
38. Lauressergues E, Staels B, Valeille K et al. Antipsychotic
drug action on SREBPs-related lipogenesis and cholesterogenesis in primary rat hepatocytes. Naunyn Schmiedebergs
Arch Pharmacol 2010;381:427-39.
39. Lauressergues E, Martin F, Helleboid A et al. Overweight
induced by chronic risperidone exposure is correlated with
overexpression of the SREBP-1c and FAS genes in mouse liver.
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2011;383:423-36.