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PSYCHIATRIE DE L’ENFANT
Prescription de l’olanzapine chez l’enfant et l’adolescent
T. FRÉMAUX (1), J.-M. REYMANN (2), C. CHEVREUIL (3), D. BENTUÉ-FERRER (2)*
Prescription of olanzapine in children and adolescent psychiatric patients
Summary. Introduction – A review of the literature from 1996-2004 on the indications and adverse reactions concerning
the use of olanzapine, a second generation antipsychotic agent, in children and adolescents with psychiatric illness is
made in this article. Studies lasted for 2 to 3 months and a few had a follow up period up to a year. Olanzapine, dosed
from 2.5 to 20 mg/day, is shown to be a useful drug in the treatment of child and adolescent onset schizophrenia, bipolar
disorder, anorexia nervosa with delusions, pervasive developmental disorder, tic disorders, and aggression. Open and
double-blind studies – In 4 open labeled studies (26, 34, 39, 43) and 2 case reports (25), 53 patients, aged from 6-18
years old, afflicted by child onset schizophrenia, were treated with olanzapine for 1 1/2 weeks to one year ; 19 had treatment
resistant childhood schizophrenia and 34 a first episode. In the first group 13/19 showed improvement whereas, in the
second group 27/34 were considered responders. Four patients in the first group who had responded to clozapine (stopped
because of adverse events) did less well on olanzapine. In 5 studies, 4 open labeled (15, 20, 44) and 1 double blind (27),
59 adolescent onset schizophrenic patients were treated by olanzapine from 8 to 26 weeks ; 50/59 patients were considered responders. In the open label study (20) comparing 43 adolescents treated by olanzapine (19 patients), risperidone
(17 patients), or haloperidol (7 patients), improvement was significant in the three groups after 4 weeks of treatment and
continued after 8 weeks. It is most interesting to mention that 2 months after the end of the study 71 % (12/17) of the
olanzapine group that had completed the study, 10/15 (67 %) of the risperidone group, and 43 % (3/7) of the haloperidol
group had continued their treatment. Dropouts were for inefficacy and non-compliance in the olanzapine and risperidone
groups whereas they were also for adverse events in the haloperidol group (2/4). A final double blind study of 263 adult
and adolescent schizophrenic patients (latter are not separated from the former) confirmed the superiority of olanzapine
compared to haloperidol and its use for a long period : 67 % of the olanzapine and 54 % of the haloperidol patients completed the 12-week study. Case-reports – 12 case reports of children and adolescents diagnosed with acute mania (8,
25, 46, 47) and 23 in an open labeled study (16) were treated by olanzapine ; 26/35 were considered to respond well.
Some of the patients were on mood stabilizers before adjunction of olanzapine, others on olanzapine monotherapy ;
10 case reports of patients with anorexia nervosa associated with psychotic symptomatology, aged from 10-17 years old,
relate the use of olanzapine as adjuvant treatment. Improvement was spectacular in these patients who not only gained
considerable weight, but were also more compliant to the therapeutic program and their obsessions, delusions, agitation
and anxiety became less intense. In this form of anorexia nervosa, olanzapine appears to have an interesting therapeutic
role and, in particular, its most important adverse effect, weight gain, became a therapeutic goal. In 2 preliminary studies
(1) CMPP du Gacet, ADPEP 35, 1, allée du Gacet, 35200 Rennes.
(2) Service de Pharmacologie, Faculté de Médecine, CS 34317, 35043 Rennes.
(3) Centre du Bois-Perrin, 4, rue du Bois Perrin, BP 60321, 35703 Rennes cedex 7.
Travail reçu le 9 mai 2005 et accepté le 23 novembre 2005.
Tirés à part : D. Bentué-Ferrer (à l’adresse ci-dessus).
* Pour le Groupe d’Étude Interdisciplinaire de Bretagne « Psychotropes chez l’enfant et l’adolescent », constitué de : Biologiste : C. Le Garzic
(Centre Hospitalier Guillaume-Régnier, Rennes) ; Cardiologue : C. Lesquibe (Centre Hospitalier Guillaume-Régnier, Rennes) ; Neurologue
et Pharmacologue : H. Allain (Service de Pharmacologie, Rennes) ; Pédopsychiatres : A. Belloir, C. Chevreuil, P. Dardenne, P. Guillemot,
F. Leclere, C. Levenez, M. Renaud, T. Seveno, S. Tordjman, M. Wiss (Centre du Bois Perrin, Rennes), A. Lazartigues, E. Lemonnier (Psychiatrie
Infanto-Juvénile, Bohars), T. Frémaux (CMPP du Gacet, Rennes) ; Pharmacologues : D. Bentué-Ferrer, J.-M. Reymann (Service de Pharmacologie, Rennes), E. Polard (Service de Pharmacovigilance, Rennes).
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Prescription de l’olanzapine chez l’enfant et l’adolescent
(24, 30) 31 children and adolescents diagnosed with pervasive developmental disorder were treated by olanzapine from
6 to 13 weeks ; 18/25 had good or moderate symptomatic improvement : they were less irritable and hyperactive, and
their speech less excessive. In 17 case reports of children and adolescents with aggression (42, 45), associated with tics
in 10 patients (49), treatment with olanzapine from 2 weeks to 10 months lowered the presenting symptoms, enhanced
the cooperation, and improved the mood of the patients. Only one patient’s treatment was changed for inefficacy.
Discussion – No matter what the disorder treated, when olanzapine was compared to haloperidol and risperidone, it
proved to be as effective as risperidone, and as or more effective than haloperidol ; but when compared to clozapine, it
was less effective. The most prominent adverse reaction was excessive weight gain, even more so than in adult patients
treated with olanzapine. Also weight gain was greater in children and adolescents treated by olanzapine than those treated
by risperidone or haloperidol. Though few treatments had to be interrupted because of this side effect, child and adolescent
psychiatrists are wary of the long-term disease related to obesity and glucose dysregulation. All should be done to understand the process of weight gain better and to prevent or stall excessive caloric intake, encourage activity, and eventually
treat by corrector drugs. Secondly, sedation may bother up to 50 % of patients even at the end of the study periods, as
many as those treated by haloperidol and more than those treated by risperidone. Extrapyramidal symptoms were mild
or moderate compared to those that appear with haloperidol, but may be more frequent than in adult patients. Liver enzymes
and blood sugar may be slightly elevated. Prolactemia may be elevated but less so with risperidone and haloperidol.
Conclusion – All the authors emphasized the unfortunate lack of randomized double blind studies for the use of olanzapine
in this age group.
Key words : Child and adolescent psychiatry ; Conduct disorders ; Olanzapine ; Psychotic disorders.
Résumé. Nous présentons une revue de la littérature parue
entre 1996 et 2004 concernant les indications psychiatriques
et les effets indésirables de l’olanzapine chez l’enfant et l’adolescent. L’olanzapine s’avère efficace dans la schizophrénie
infantile et de l’adolescent, dans les troubles bipolaires, dans
l’anorexie mentale avec idéation délirante, dans les troubles
envahissants du développement et dans les troubles du comportement sévères, associés ou non à des tics. L’effet indésirable le plus gênant est la prise de poids importante, suivi
de la sédation, alors que les troubles extrapyramidaux restent
légers à modérés. Les enzymes hépatiques, la glycémie, la
prolactinémie peuvent être augmentées. Mais, quel que soit
leur intérêt, la plupart de ces observations restent anecdotiques au regard de la méthodologie requise pour des essais
cliniques valides, et la nécessité de disposer, en pédopsychiatrie, d’études menées selon les standards appliqués
dans les autres disciplines, quelles qu’en soient les difficultés,
est soulignée par tous.
Mots clés : Olanzapine ; Pédopsychiatrie ; Psychoses ; Troubles
des conduites.
INTRODUCTION
La prescription de médicaments psychotropes chez
l’enfant et l’adolescent se heurte à de nombreux obstacles
et l’utilisation de ces molécules dans la prise en charge
thérapeutique des pathologies psychiatriques de l’enfant,
en France, reste limitée. Les freins sont d’ordre conceptuel
d’abord, l’école de pédopsychiatrie française étant d’obédience plus psychanalytique et psycho-rééducationnelle
que biologique et médicamenteuse. Mais les difficultés
sont aussi de nature pharmacologique, les effets de ces
médicaments chez le jeune en développement sont mal
connus et les essais cliniques en psychiatrie de l’enfant,
comme pour toutes les autres spécialités, insuffisamment
nombreux (7, 13, 35, 45). En conséquence, la prescription
est minimisée pour des raisons légales, beaucoup de ces
molécules n’ayant pas, faute d’études adéquates, obtenu
l’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l’enfant
et l’adolescent de moins de 15 ans.
L’objectif de ce travail est d’analyser la littérature disponible concernant la prescription de l’olanzapine chez
l’enfant ou l’adolescent, dans les différentes pathologies
concernées, tant dans ses aspects d’efficacité que des
effets indésirables potentiels, afin de présenter un panorama objectif de l’intérêt de l’utilisation de l’olanzapine
pour la psychiatrie infantile.
PHARMACOLOGIE DE L’OLANZAPINE
L’olanzapine (4) est un dérivé de la thiénobenzodiazépine et est actuellement l’unique représentant commercialisé de cette classe chimique. L’olanzapine est disponible en France depuis 1996. Sa structure chimique et ses
propriétés pharmacologiques l’apparentent à la clozapine.
C’est un antipsychotique dit atypique ou encore de
seconde génération.
Mécanisme d’action
L’olanzapine est un ligand antagoniste de nombreux
récepteurs. Elle se fixe sur tous les sous-types de récepteurs à la dopamine connus, avec une prédominance pour
les récepteurs D2, D3 et D4. Mais son affinité pour les
récepteurs 5-HT2 à la sérotonine, en particulier pour les
5-HT2A, est beaucoup plus forte que pour les récepteurs
dopaminergiques. Le rapport des constantes d’inhibition
pour les récepteurs 5-HT2A/D2 est de 12, base neurochi189
T. Frémaux et al.
mique de son atypicité. L’olanzapine présente également
une forte affinité pour tous les récepteurs muscariniques.
Cette activité anticholinergique, par la modulation du blocage qu’elle exerce sur les systèmes dopaminergiques de
la voie nigro-striée, contribue à limiter le risque d’apparition d’effets extrapyramidaux. L’olanzapine se fixe également sur les récepteurs adrénergiques et histaminergiques.
Pharmacocinétique
Chez l’adulte, après une administration unique de
12,5 mg d’olanzapine, les Cmax et tmax sont respectivement de 11 µg/L et de 5 à 6 h. L’important volume de distribution (10-20 L/kg) signe une large diffusion tissulaire ;
l’olanzapine est fortement liée aux protéines plasmatiques, albumine et α1-glycoprotéine acide (93 %). Elle est
fortement métabolisée au niveau hépatique, par les cytochromes CYP1A2 et CYP2D6 (oxydation) et par l’uridine
diphosphate glucuronyltransférase (conjugaison). Son
métabolite principal, le 10-N-glucuronide, est inactif.
L’effet de premier passage est quantitativement important, 40 % de la dose orale administrée étant métabolisés
avant d’atteindre la circulation systémique. L’excrétion de
l’olanzapine et de ses métabolites est majoritairement urinaire (57 %). La demi-vie d’élimination est de 30 heures
et la clairance totale varie de 12 à 47 L/h.
Une étude cinétique incluant 8 patients âgés de 10 à
18 ans a également été menée (21). Sur cette petite population, la demi-vie d’élimination a été calculée à 37,2 ±
5,1 h.
INTÉRÊT THÉRAPEUTIQUE DE L’OLANZAPINE
Olanzapine et schizophrénie infantile
Quatre études rapportent les résultats thérapeutiques
observés chez 51 enfants dont les troubles sont apparus
avant l’âge de 12 ans et qui ont été traités par l’olanzapine
entre 6 et 18 ans. Il s’agit de quatre études ouvertes,
aucune étude comparée ni en double-aveugle n’ayant été
publiée pour cette population.
Deux de ces essais incluent des enfants résistant aux
traitements antipsychotiques antérieurs. Kumra et al. (25)
traitent 8 enfants ou adolescents âgés de 6 à 18 ans pendant 8 semaines, à une posologie de 17,5 ± 2,3 mg
d’olanzapine/jour. Aucun patient n’est amélioré d’après
les critères de Kane, mais 37,5 % des enfants sont améliorés de façon modérée et 25 % de façon minimale selon
la CGI (Clinical Global Impression Scale). Ils notent 19 %
d’amélioration du score total du BPRS (Brief Psychiatric
Rating Scale), 33 % du score Bunney-Hamburg, 21 %
d’amélioration du SANS (Scale for the Assessment of
Negative Symptoms) et 6 % du SAPS (Scale for the
Assessment of Positive Symptoms), par rapport à leur état
clinique après 1 à 4 semaines sans traitement ; 4 enfants
poursuivent le traitement au-delà des 8 semaines et con190
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tinuent de s’améliorer. Mais 4 enfants qui avaient été traités antérieurement par la clozapine (arrêtée à cause des
effets indésirables) répondent moins bien à l’olanzapine.
Mozes et al. (31) traitent 9 enfants et adolescents âgés
de 9 à 14 ans par l’olanzapine 5 à 20 mg/jour pendant
12 semaines, puis poursuivent pendant un an. Ils observent une amélioration durable des symptômes chez 8 sur
9 des enfants et ceci pendant un an : BPRS : score de 55
diminué à 37 ; PANSS (Positive And Negative Syndrome
Scale) : score de 124 diminué à 97 ; CGI : score de 6,1
diminué à 4,7.
Les deux autres études incluent des enfants présentant
un premier épisode schizophrénique et montrent des
résultats cliniques encore plus probants. Sholevar et al.
(39) prescrivent 2,5 à 5 mg/jour d’olanzapine pendant
11,3 jours à 15 enfants et adolescents âgés de 6 à 13 ans.
Ils évaluent les résultats selon l’échelle d’amélioration de
Likert et obtiennent les scores suivants : amélioration
importante : 5/15 ; modérée : 5/15 ; légère : 3/15 ;
absence d’effets : 2/15. Ross et al. (36) administrent une
posologie de 6,1 ± 2,3 mg/jour d’olanzapine pendant un
an à 19 enfants et adolescents âgés de 6 à 15 ans. Ils utilisent le score du BPRS-C, qui doit être diminué d’au moins
20 % ou se situer en dessous de 35, et le score du CGAS
(Children’s Global Assessment Scale), qui doit être plus
élevé de 60, comme critères d’efficacité ; 74 % des
enfants sont considérés comme répondeurs, selon ces critères. L’effet sur les symptômes positifs est plus rapide
(environ 6 semaines), alors que l’effet sur les symptômes
négatifs est retardé (environ un an).
À ces quatre études, il convient d’ajouter les observations de Krishnamoorthy et King (24) qui n’observent pas
d’amélioration pour les deux patients hospitalisés, âgés
de 11 ans, en échec thérapeutique préalable, qu’ils ont
traités par l’olanzapine.
Olanzapine et schizophrénie de l’adolescent
Les résultats de 5 études sont disponibles. L’étude,
prospective mais ouverte, de Findling et al. (15) enrôle
16 adolescents schizophrènes âgés de 12 à 17 ans qu’ils
traitent avec l’olanzapine à une dose de 2,5 à 20 mg/jour
pendant 8 semaines. Onze n’avaient jamais reçu de traitement antipsychotique et 5 avaient été traités par la rispéridone. L’amélioration était significative, avec une évaluation portant sur 4 échelles : CGI-I (très améliorés :
13 % ; améliorés : 56 % ; légèrement améliorés : 31 %),
CGI-S (baisse significative des scores dès la seconde
semaine), PANSS (baisse significative des scores à partir
de la seconde semaine), CGAS (augmentation significative des scores à chaque examen).
Gothelf et al. (19) comparent, toujours dans une étude
ouverte, l’efficacité clinique de trois antipsychotiques chez
43 adolescents schizophrènes : l’olanzapine, la rispéridone et l’halopéridol, prescrits aux posologies respectives
de 12,9, 3,3 et 8,3 mg/jour pendant 8 à 16 semaines. Ces
auteurs utilisent l’échelle PANSS pour évaluer les résultats cliniques. L’amélioration est déjà significative et simi-
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laire pour les trois groupes après 4 semaines de traitement et persiste après 8 semaines. Les baisses des
scores alors observées sont respectivement de 71,6 à
61,6, de 90,2 à 73,9 et de 86,1 à 66,3 pour l’olanzapine,
la rispéridone et l’halopéridol. Trois des patients des groupes olanzapine et rispéridone et un patient du groupe
halopéridol arrêtent de suivre leur traitement pour des raisons d’inefficacité. Mais l’olanzapine et la rispéridone sont
plus efficaces quant aux symptômes dépressifs. Il est intéressant de noter que 2 mois après la fin de l’étude, 71 %
(12/17) du groupe olanzapine ayant terminé l’étude, 10/
15 du groupe rispéridone, et 43 % (3/7) du groupe halopéridol continuent leur traitement. Les arrêts sont pour inefficacité et non-adhésion dans les groupes olanzapine et
rispéridone, mais aussi pour effets indésirables dans le
groupe halopéridol.
L’essai pilote de Sikich et al. (40) est une étude comparative menée en double aveugle, randomisée et en
groupes parallèles s’adressant à une population mixte
d’enfants et d’adolescents (50 patients de 8 à 19 ans) présentant une psychose avec symptomatologie positive,
allant de la schizophrénie aux troubles bipolaires avec
symptomatologie psychotique. L’olanzapine (7,4 mg/kg),
la rispéridone (6,3 mg/kg) ou l’halopéridol (5,7 mg/kg)
sont prescrits pendant 8 semaines à 16, 19 et 15 patients.
Les critères d’efficacité clinique sont un score du BPRSC diminué d’au moins 20 % et un score du CGI-I amélioré
ou très amélioré. Selon ces critères, 88 % des patients du
groupe olanzapine, 74 % du groupe rispéridone et 53 %
du groupe halopéridol sont classés comme répondeurs.
Les auteurs soulignent que 64 % des patients complètent
l’étude : 87 % du groupe olanzapine, 53 % du groupe rispéridone et 53 % du groupe halopéridol (p = 0,058), très
proche de la différence significative.
L’étude randomisée, en double-aveugle et groupes
parallèles de Lieberman et al. (26) compare l’olanzapine
(5-10 mg puis 5-20 mg/jour, moyenne 9,1 mg/jour) et
l’halopéridol (2-20 mg/jour, moyenne 4,4 mg/jour) sur une
cohorte de 263 adolescents et adultes présentant un premier épisode de schizophrénie. L’évaluation, effectuée
après 12 semaines et utilisant la PANSS et l’échelle de
dépression de Montgomery montre que si les deux molécules sont efficaces, l’olanzapine s’avère plus performante que l’halopéridol ; 67 % des patients recevant
l’olanzapine, versus 54 % de ceux recevant l’halopéridol,
poursuivent l’étude jusqu’à son terme.
Enfin, Ercan et al. (12) traitent 8 adolescents schizophréniques ou schizoaffectifs avec l’olanzapine pendant 4 à
26 semaines. Selon le CGI-I, 3/8 sont très améliorés, 3/8 sont
légèrement améliorés, et 2/8 ne sont pas améliorés.
Olanzapine et troubles bipolaires de l’enfant
et de l’adolescent
En 1998, Krishnamoorthy et King (24) rapportaient
deux observations chez des enfants de 6 et 9 ans présentant des troubles bipolaires déjà traités antérieurement, et
améliorés de façon importante (2,5 mg/jour pendant
Prescription de l’olanzapine chez l’enfant et l’adolescent
6 semaines) ou modérée (10 mg/jour pendant 7 semaines) par l’olanzapine. Puis Soutullo Esperon et al. (42)
obtiennent des effets thérapeutiques probants chez 7 adolescents présentant une manie aiguë. Ces résultats sont
confortés par les observations de Chang et Ketter (8) qui
montrent une diminution des scores du YMRS (Young
Mania Rating Scale) de 19, 25 et 22 à 1, 4 et 5, respectivement, après 3 à 5 jours de traitement par l’olanzapine
2,5 à 5 mg/jour chez trois enfants âgés de 9 à 12 ans. Ces
résultats sont également confirmés par Frazier et al. (16)
qui notent, dans une étude ouverte prospective, que 61 %
des 23 enfants de 5 à 14 ans traités en monothérapie par
l’olanzapine (2,5-20 mg/jour), pour un trouble bipolaire,
sont améliorés de façon significative, avec comme critère
une baisse d’au moins 30 % du score de l’YMRS et un
score CGI-S de manie inférieur ou égal à 3.
Olanzapine et anorexie mentale
Mehler et al. (29), Boachie et al. (6) et Ercan et al. (11)
rapportent respectivement 5, 4 et 1 cas de jeunes, d’âge
compris entre 10 et 17 ans, atteints d’anorexie mentale
sévère, compliquée d’une symptomatologie psychotique,
spectaculairement améliorés par la prise d’olanzapine
(2,5 à 12,5 mg/jour). Chez tous ces patients, la symptomatologie clinique se modifie radicalement : prise de poids
importante, atténuation de la pensée obsessionnelle ou
délirante, diminution de l’anxiété et de l’agitation, bonne
adhésion au traitement. Les résultats de l’étude ouverte,
rétrospective, de Malina et al. (27), portant sur 18 patients
incluant des adolescents mais aussi des adultes (16 à
37 ans) vont dans le même sens. Pour cette forme d’anorexie mentale, en tout cas, l’olanzapine s’avère être une
arme thérapeutique prometteuse, d’autant plus que l’effet
indésirable le plus fréquent de l’olanzapine, la prise de
poids, est ici recherché comme un des objectifs thérapeutiques principaux.
Olanzapine et troubles envahissants
du développement
Potenza et al. (33) prescrivent l’olanzapine à 8 enfants,
adolescents et adultes présentant des troubles envahissants du comportement pendant 12 semaines à une posologie moyenne de 7,8 ± 4,7 mg/jour. Six patients sont
améliorés ou très améliorés selon la CGI.
Malone et al. (28) comparent l’efficacité de l’olanzapine
et de l’halopéridol chez 12 enfants autistes (âge moyen
de 7,8 ± 2,1 ans) pendant 6 semaines, à la posologie respective de 7,9 ± 2,5 et 1,4 ± 0,7 mg/j. L’étude est randomisée mais ouverte ; 5/6 enfants traités par l’olanzapine
et 3/6 traités par l’halopéridol ont une réponse positive
selon la CGI-I. Tous les sujets montrent une amélioration
du facteur autisme du CPRS (Children’s Psychiatric
Rating Scale).
L’étude ouverte de Kemner et al. (23) rapporte le traitement par l’olanzapine (posologie moyenne de 10,7 mg/
jour, pendant 3 mois) de 25 enfants et adolescents âgés
191
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de 6 à 16 ans présentant des troubles envahissants du
développement. Ces auteurs communiquent des résultats
globaux utilisant le CGI-I (3 cas d’amélioration importante,
10 cas d’amélioration moyenne et 9 cas sans amélioration) et des résultats symptomatiques utilisant l’ABC
(Aberrant Behavior Checklist) (23 enfants améliorés dans
les domaines de l’irritabilité, de l’hyperactivité, et de la
logorrhée), la CGI-S (score diminué chez 12 enfants) et
la TARGET (score diminué).
Olanzapine et troubles du comportement
Deux publications observationnelles relatent l’effet de
l’olanzapine dans les troubles du comportement. Sheikh
et Ahmed (38) rapportent le cas d’un enfant traité pendant
deux semaines avec l’olanzapine (2,5 à 7,5 mg/jour). Ils
observent que l’agitation diminue rapidement, une maîtrise de soi et une introspection se retrouvent, l’humeur
se stabilise et le patient participe mieux dans le groupe.
Soderstrom et al. (41), quant à eux, traitent 6 adolescents
avec l’olanzapine (5 à 20 mg/jour) pendant 2 semaines
puis continuent le traitement pendant 5 à 10 mois. Ils concluent que 5 des 6 enfants sont améliorés, les résultats
étant évalués à l’aide de la CGI.
Stephens et al. (43) rapportent une étude pilote en simple aveugle sur le traitement de l’agressivité et des tics
chez 10 sujets âgés de 7 à 13 ans présentant un syndrome de Gilles de la Tourette, pendant 8 semaines, avec
une posologie moyenne finale de 14,5 mg/j d’olanzapine.
Une baisse significative de la sévérité de l’agression et des
tics est constatée selon le CBCL (Achenbach Child Behavior Checklist) et le YGTSS (Yale Global Tic Severity
Scale).
Les conclusions de ces différentes études sont résumées dans le tableau I.
PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES
INDUITS PAR L’OLANZAPINE
Prise de poids
Tous les auteurs d’études sont formels quant à l’importance de la prise de poids : environ 1 kg/semaine et en
général ne plafonnant pas pendant la durée limitée de
l’étude (2 à 3 mois). L’étude épidémiologique de Woods
et al. (47) qui répertorie les effets indésirables chez
24 000 enfants, 234 000 adolescents et 4 073 000 adultes ayant pris de l’olanzapine, signale que la prise de poids
est sur-représentée chez les enfants et adolescents par
rapport aux adultes.
Dans l’étude de Sikich et al. (40) la prise de poids est
importante dans les trois groupes (olanzapine, rispéridone
et halopéridol), avec une augmentation inhabituelle du
BMI (Body Mass Index) pour tous les sujets pendant les
huit semaines du traitement ; les valeurs, significativement différentes, étaient respectivement de 7,1 ± 4,1 kg,
4,9 ± 3,6 kg et 3,5 ± 3,7 kg.
192
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Ratzoni et al. (34) ont réalisé une étude dédiée à partir
de la cohorte de Gothelf et al. (19), comparant le gain de
poids lors du traitement par l’olanzapine, la rispéridone ou
l’halopéridol. Une prise de poids très importante (> 7 %)
est constatée chez 90 % des patients traités par l’olanzapine versus 42,9 % pour ceux recevant la rispéridone. La
prise de poids est plus importante durant les quatre premières semaines du traitement. Le gain moyen est de
7,2 ± 6,3 kg chez les patients traités par l’olanzapine, de
3,9 ± 4,8 kg pour la rispéridone et seulement de 1,1 ±
3,3 kg pour l’halopéridol. Les facteurs de risque sont le
sexe masculin, l’indifférence à la prise de poids et l’existence d’un BMI bas avant le début du traitement. Malgré
le gain de poids, aucun traitement n’a été arrêté. Hermida
et al. (22) soulignent l’importance de cette étude tout en
discutant certains aspects.
Gothelf et al. (20) étudiant 20 adolescents traités par
l’olanzapine ou l’halopéridol, sans traitement associé, ni
avec le lithium, ni avec un antidépresseur, ni avec le valproate, constatent que la prise de poids est liée à une prise
calorique plus importante, en moyenne de 589 Kcal/jour,
chez les patients traités par l’olanzapine, alors que les
dépenses énergétiques et la composition du régime sont
inchangées. Ces auteurs rappellent que les antipsychotiques bloquent les récepteurs histaminergiques et sérotonergiques de l’hypothalamus latéral.
Patel et al. (32) comparent la prise de poids et l’augmentation du BMI chez 103 enfants et adolescents traités
pendant au moins deux semaines par l’olanzapine ou la
quétiapine par respectivement 13,9 ± 7,3 mg/j et 510,9 ±
250,3 mg/j. Dans la cohorte olanzapine, la prise de poids
est en moyenne de 3,8 kg alors qu’elle est seulement de
0,03 kg dans la cohorte quétiapine. Le BMI augmente respectivement de 1,3 kg/m2 et 0,2 kg/m2, différences significatives.
Webster et al. (46) rapportent l’observation d’un jeune
adulte de 20 ans traité successivement par la rispéridone,
l’halopéridol, l’olanzapine et la clozapine, dont le poids
augmente de 38 kg en 31 semaines. Ce patient commence à perdre du poids lors de la prescription d’un correcteur, le topiramate (un antiépileptique de deuxième
génération).
Morrison et al. (30) traitent par la metformine (un antidiabétique) 19 enfants et adolescents âgés de 10 à
18 ans, ayant gagné entre 6 et 59 kg (moyenne 28,6 ±
15,3 kg) lors d’un traitement par différents psychotropes,
dont l’olanzapine. Quinze enfants perdent du poids (2,9 kg
en moyenne), un reste au même poids, trois augmentent
encore leur poids.
La revue de Stigler et al. (44) consacrée à la prise de
poids associée au traitement par les antipsychotiques atypiques conclut que le gain de poids est considérable avec
la clozapine et l’olanzanpine, modéré avec la rispéridone
et la quétiapine et faible avec la ziprasidone et l’aripiprazole.
Parmi les articles que nous avons consultés, six mentionnent une stimulation de l’appétit.
L’Encéphale, 2007 ; 33 : 188-96
Prescription de l’olanzapine chez l’enfant et l’adolescent
TABLEAU I. — Récapitulatif des différentes études.
Référence
Nombre
de sujets
Âge
Durée
Échelles
% d’amélioration
% de répondeurs
Schizophrénie infantile résistante
Krishnamoorthy et King (24)
Kumra et al. (25)
2
8
11
6-18
Mozes et al. (31)
9
9-14
8 sem
12 sem
et 1 an
CGI : total
Améliorés
Légèrement améliorés
Toutes :
BPRS
CGI
PANSS
≥ 20 %
33 %
23 %
22 %
0
62,5
37,5
25
89
Schizophrénie infantile : premier épisode
Sholevar et al. (39)
15
6-13
11,3 j
Ross et al. (36)
19
6-15
1 an
Likert : total
Importante
Modérée
Légère
BPRS-C : < 35 ou ↓ 20 %
CGAS : > 60
87
33
33
20
74
Schizophrénie de l’adolescent
Findling et al. (15)
16
12-17
*Gothelf et al. (20)
*Sikich et al. (40)
19
16
Adol.
8-19
*Liebermann et al. (26)
Ercan et al. (12)
263
8 sem
CGI : total
Très améliorés
Améliorés
Légèrement améliorés
8-16 sem PANSS
↓ 71,6 à 61,6 = 14 %
8 sem CGI-I : très améliorés ou améliorés
et BPRS-C : ↓ 20 %
104 sem PANSS
↓ 75 à 59 = 21%
Adol.
+ adultes
Adol.
4-26 sem CGI-I : total
Très améliorés
Légèrement améliorés
8
100
13
56
31
88
67
(terminent l’étude)
75
37,5
37,5
Trouble bipolaire de l’enfant et de l’adolescent
Krishnamoorthy et King (24)
Soutullo Espéron et al. (42)
Chang et Ketter (8)
Frazier et al. (16)
2
7
3
23
6+9
Adol.
9-12
5-14
6 + 7 sem
3-5 j
8 sem
YMRS
YMRS : ↓ > 30 % et
CGI-S de manie : ≤ 3
↓ 77 à 95 %
100
Réponses probantes
100
61
Anorexie mentale compliquée de symptomatologie psychotique
Mehler et al. (29)
Boachie et al. (6)
Ercan et al. (11)
↑ poids
↓ idées délirantes
5
4
1
100
Troubles envahissants du développement
Potenza et al. (33)
*Malone et al. (28)
Kemner et al. (23)
8
6
25
Tous
CGI : très améliorés ou améliorés
CGI-I
CGI : total
Très améliorés
Améliorés
75
83
52
12
40
Troubles du comportement
Sheikh et Ahmed (38)
Soderstrom et al. (41)
Stephens et al. (43)
1
6
10 + tics
↓ agitation
CGI : total améliorés
CBCL
YGTSS
83
↓ agressivité et tics
↓ abaissé ; ↑ augmenté ; * études comparatives et en double aveugle.
193
T. Frémaux et al.
Sédation
La sédation est signalée dans toutes les études cliniques et dans trois des études observationelles. Selon
l’étude épidémiologique de Woods et al. (47), elle serait
plus importante chez les enfants et les adolescents que
chez les adultes.
Dans l’étude comparative de Gothelf et al. (19), la sédation et l’augmentation de la durée du sommeil, ainsi que
les troubles de la concentration et de la mémoire, ont tendance à être plus importants avec l’olanzapine et l’halopéridol qu’avec la rispéridone. La fatigabilité est également
significativement plus importante avec l’olanzapine
(42,1 %) et l’halopéridol (71,4 %) qu’avec la rispéridone
(11,8 %).
Dans l’étude, également comparative, de Sikich et al.
(40) une sédation résiduelle était présente à la huitième
semaine pour 56 % des patients recevant de l’olanzapine,
47 % de ceux recevant de l’halopéridol et 26 % de ceux
recevant de la rispéridone.
Troubles extrapyramidaux
Les troubles extrapyramidaux sont peu ou modérément
importants selon les études que nous avons analysées,
les scores des échelles de AIMS (Abnormal Involuntary
Movement Scale), BAS (Barnes Akathisia Scale) et SIMPSON-ANGUS sont peu modifiés. Ils apparaissent chez 10
à 50 % des sujets selon l’étude, mais ils ne sont jamais
considérés comme sévères ; néanmoins ils sont plus
importants que chez les adultes traités par l’olanzapine.
Une seule observation de dyskinésie tardive chez un adolescent de 17 ans, traité depuis 9 mois par l’olanzapine,
est signalée par Charfi et al. (9). Quand des troubles
extrapyramidaux sont présents, l’akathisie, la raideur et
le tremblement sont les symptômes les plus fréquents.
Selon l’étude de Gothelf et al. (19) les troubles extrapyramidaux (dystonie, rigidité et akathisie) sont significativement plus importants avec l’halopéridol, avec un score à
l’échelle de Simpson-Angus significativement plus élevé
que pour les patients recevant l’olanzapine ou la rispéridone. Cependant, 50 % des patients traités par les antipsychotiques atypiques présentent des troubles légers ou
modérés. La prescription de correcteurs est variable selon
les auteurs, importante, chez 56 % des patients, dans la
cohorte de Sikich et al. (40), alors que dans celles de
Findling et al. (15) et de Liebermann et al. (26), elle n’est
faite que chez seulement 12 % et 17 % des patients,
respectivement, et pas du tout dans celle de Frazier et al.
(16).
Syndrome malin des neuroleptiques
Quelques cas de syndrome malin des neuroleptiques
ont été publiés par Ghaziuddin et al. (17), Berry et al. (3)
et Abu-Kisch et al. (1), chez des jeunes de 16, 16, et 11 ans
respectivement. Le syndrome est apparu lors de l’association olanzapine-lithium dans la première observation,
194
L’Encéphale, 2007 ; 33 : 188-96
après 2 prises d’olanzapine dans la seconde, et en début
de traitement dans la troisième.
Modification des paramètres sanguins
Aucune modification de la formule sanguine n’a été
constatée.
Sikich et al. (40) signalent une tendance hyperglycémique chez un patient. Bloch et al. (5) rassemblent les observations de 5 adolescents (sur 95) ayant une dysrégulation
glucidique (3 cas) ou un diabète (2 cas) liés à la prise
d’olanzapine. Deux de ces patients poursuivent leur traitement mais avec des mesures diététiques strictes.
Frazier et al. (16) constatent une augmentation asymptomatique de la prolactinémie chez 6 patients sur 21, âgés
de 5 à 14 ans. Wudardsky et al. (48) dans une étude
ouverte, comparée, menée chez 35 enfants et adolescents âgés de 9 à 19 ans (âge moyen 14,1 ± 2,3 ans) suivent la prolactinémie lors d’un traitement par la clozapine,
l’olanzapine ou l’halopéridol. Ces auteurs constatent que
la prolactinémie est élevée mais dans la limite de la normale pour la clozapine, élevée au-dessus de la limite de
la normale chez tous les patients traités par l’halopéridol
et chez 70 % des patients traités par l’olanzapine. L’étude
épidémiologique de Woods et al. (47) rapporte que l’augmentation de la prolactinémie est sur-représentée chez
les adolescents traités par l’olanzapine par rapport aux
enfants et aux adultes. Alfaro et al. (2), dans une étude
ouverte, comparée (clozapine/olanzapine/halopéridol)
mesurent la prolactinémie chez 57 enfants et adolescents
de 13 ± 1,5 ans et montrent qu’il y a un rapport entre le
taux sérique d’olanzapine et la prolactinémie. Une galactorhée est apparue chez la patiente ayant la prolactinémie
la plus élevée. Saito et al. (37) comparent la prolactinémie
chez 40 enfants et adolescents âgés de 5 à 18 ans
(moyenne 13,4 ans), traités par la rispéridone, l’olanzapine ou la quétiapine pendant une moyenne de
11,2 semaines : le taux de prolactine était significativement plus élevé à la fin de l’étude chez les patients traités
par la rispéridone.
Quant aux modifications des taux des enzymes hépatiques, l’étude de Kumra et al. (25) signale une augmentation passagère des enzymes hépatiques chez 7 patients
sur 8, celle de Sikich et al. (40) une augmentation des alanine-amino-transférases (ALT) et des aspartate-aminotransférases (AST), et celle de Frazier et al. (16) une augmentation des ALT mais dans les limites de la normale
sauf chez 2 des 23 patients. L’étude épidémiologique de
Woods et al. (47) signale des troubles hépatiques plus fréquents chez les enfants et les adolescents que chez les
adultes. Gonzalez-Heydrich et al. (18) étudient une
cohorte de 52 enfants et adolescents traités par l’olanzapine seule, par l’acide valproïque seul, et par une association des deux. Chez tous les enfants prenant le traitement combiné il y a au moins un pic élevé des enzymes
hépatiques, et chez 42 % au moins le niveau reste élevé ;
59 % des patients recevant l’olanzapine seule ont au
moins un pic élevé et 47 % au moins un taux moyen élevé.
L’Encéphale, 2007 ; 33 : 188-96
CONCLUSION
L’examen des résultats retrouvés dans les publications
originales que nous avons analysées concernant la prescription de l’olanzapine, à une posologie comprise entre
2,5 et 20 mg/jour, dans les différentes pathologies de
l’enfant et de l’adolescent pouvant nécessiter l’administration d’un antipsychotique, est encourageant. La quasitotalité des données est en faveur d’une amélioration.
Dans les quelques études comparatives, l’olanzapine
s’avère aussi intéressante, voire supérieure à l’halopéridol
et aussi intéressante que la rispéridone. En revanche,
quand elle est comparée à la clozapine, l’olanzapine s’est
montrée moins efficace.
L’effet indésirable le plus gênant est la prise de poids
importante, suivie de la sédation, alors que les troubles
extrapyramidaux restent légers ou modérés. Les enzymes
hépatiques, la glycémie, la prolactinémie peuvent montrer
des augmentations.
Dans ces études l’olanzapine était prescrite hors AMM,
soit après un échec thérapeutique, soit en première intention (surtout dans les études les plus récentes) sans qu’il
y ait véritablement discussion sur la recommandation ou
non de l’utilisation en première intention. Mais, au moins
chez l’adolescent, la conclusion provisoire va dans le sens
de l’intérêt d’une prescription en première intention, surtout devant l’efficacité à long terme et l’excellente compliance du patient malgré les effets indésirables. Les
règles de prescription que l’on peut déduire de cette
recherche clinique peuvent être résumées de la façon
suivante : posologie progressive débutant par 2,5-5 mg/
jour ; prescription non systématique de correcteurs, mais
vigilance en ce qui concerne les troubles extrapyramidaux ; surveillance étroite de la prise de poids avec
mesures diététiques instaurées d’emblée et complétées
par l’encouragement à l’activité sportive, voire un traitement médicamenteux ; surveillance de la sédation, contrôles réguliers (fréquence non définie à l’heure actuelle)
de la glycémie, des enzymes hépatiques et de la prolactinémie.
Malgré l’intérêt thérapeutique prometteur mis en évidence par ces études, la plupart restent anecdotiques au
regard de la méthodologie requise pour des essais cliniques valides ; la nécessité de disposer, en psychiatrie
infanto-juvénile, et quelles qu’en soient les difficultés,
d’études menées selon les standards appliqués dans les
autres disciplines est soulignée par tous. Si les effets indésirables à court terme sont décrits, les études manquent
pour confirmer la tolérance de l’olanzapine chez l’enfant
et l’adolescent sur le long terme. Ces deux commentaires
sont également les conclusions des revues de Bryois et al.
(7), Cheng-Shannon et al. (10), Findling et McNamara (14)
concernant l’utilisation des antipsychotiques de seconde
génération en psychiatrie de l’enfant. En revanche, les
synthèses de Remschmidt et al. (35) et de Findling et al.
(13), antérieures à la plupart des autres études et observations, ne pouvaient pas conclure à l’efficacité de l’olanzapine, mais encourageaient la recherche sur les antipsychotiques atypiques compte tenu de leurs effets
Prescription de l’olanzapine chez l’enfant et l’adolescent
extrapyramidaux moindres et éventuellement de leurs
effets thérapeutiques améliorés.
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