Traitement hormonal de la ménopause et risque de

DOSSIER THÉMATIQUE
Traitement hormonal
de la ménopause et risque
de cancer du sein en 2012
Menopausal hormone therapy and breast cancer
Geneviève Plu-Bureau*, Brigitte Raccah-Tebeka**
L
e traitement hormonal de la ménopause
(THM) s’adresse actuellement aux femmes
souffrant de syndrome climatérique intense
et, dans certains cas, d’ostéoporose sévère. Malgré
des études récentes montrant une balance bénéfice/
risque peu favorable, il est encore largement utilisé
en France chez les femmes très symptomatiques,
car c’est souvent le seul traitement efficace pour
les aider. Le cancer du sein est l’une des pathologies pour laquelle la balance bénéfice/risque semble
défavorable. Dix ans après les premières publications
de la Women’s Health Initiative (WHI), quelle est
la meilleure stratégie thérapeutique à adopter, à la
fois en termes de molécules utilisées et en termes
de durée de traitement, pour les femmes souffrant
d’un syndrome climatérique important ?
Différentes molécules
disponibles
Depuis la publication des résultats des grands essais
randomisés (HERS, WHI) montrant une balance
bénéfice/risque du THM peu favorable à long terme,
de nombreuses questions se posent sur la possibilité d’extrapolation de ces résultats à d’autres
populations et à d’autres types de thérapeutiques
hormonales (1-4).
En effet, ces essais analysent les traitements couramment prescrits dans les pays anglo-saxons. Il s’agit
des estrogènes conjugués équins (ECE) administrés
par voie orale, utilisés seuls ou associés à l’acétate
de médroxyprogestérone (MPA), progestatif non
sélectif doté d’une activité glucocorticoïde non négli-
Tableau I. Différents traitements estrogéniques par voie extradigestive.
Produits
Gel de 17-ß-estradiol :
Estreva®
Œstrogel®
Œstrodose®
Délidose®
Dosages
Schémas thérapeutiques
0,5 mg par pression
1,5 mg par réglette
0,75 mg par pression
0,5 mg par dosette ou 1mg par dosette
Gel à appliquer sur une large surface
(avant-bras abdomen, cuisses) :
0,5 mg à 1 mg par jour 25 jours par mois
ou tous les jours
Patch de 17-ß-estradiol :
Dermestril® ; Estraderm® ;
Estradiol G Gam® ; Menorest® ;
Œsclim® ; Thaïs® ; Vivelledot®
5 dosages délivrant suivant les patchs
25 ; 37,5 ; 50 ; 75 ; 100 μg par 24 heures
Coller 1 patch à renouveler 2 fois
par semaine 25 jours par mois
ou toutes les semaines
Patch de 17-ß-estradiol :
Dermestril septem® ; Femsept®
Thaïs sept®
4 dosages délivrant 25 ; 50 ; 75 ; 100 μg
par 24 heures
Coller 1 patch 1 fois par semaine 25 jours
par mois ou toutes les semaines
Patch de 17-ß-estradiol :
Climara®
1 dosage délivrant 50 μg par 24 heures
Coller 1 patch 1 fois par semaine 25 jours
par mois ou toutes les semaines
Patch de 17-ß-estradiol :
Estrapatch®
3 dosages délivrant 40 ; 60 ; 80 μg
par 24 heures
Coller 1 patch 1 fois par semaine 25 jours
par mois ou toutes les semaines
* Unité de gynécologie endocrinienne et unité d’hémostase, GH
Cochin, Hôtel-Dieu, Paris.
** Service de gynécologie obstétrique, hôpital Robert-Debré, Paris.
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Mots-clés
Cancer du sein
Ménopause
Traitement hormonal
de la ménopause
Estrogènes
Progestatifs
Points forts
»» Le risque de cancer du sein lié au THM est faible, mais il doit être pris en compte dans la balance globale
risque/bénéfice du THM.
»» Il représente en effet l’un des éléments essentiels dans la décision de mise en route du traitement hormonal
chez les femmes souffrant d’un syndrome climatérique invalidant.
»» Des différences parfois importantes semblent apparaître en ce qui concerne :
– l’utilisation d’un estrogène seul ou associé à un progestatif ;
– les molécules utilisées ;
– la voie d’administration de l’estrogène ;
– la durée du traitement ;
– la fenêtre d’intervention par rapport à l’installation de la ménopause.
Tableau II. Différents traitements estrogéniques par voie orale.
Produits
Dosages
Schémas thérapeutiques
17-ß-estradiol :
Estreva®
Estrofem®
Oromone®
Provames®
1,5 mg par comprimé
1 ou 2 mg par comprimé
1 ou 2 mg par comprimé
1 ou 2 mg par comprimé
Estradiol valérate :
Progynova®
1 ou 2 mg par comprimé
1 à 2 mg par jour (25 jours
par mois ou tous les jours)
Estrogènes conjugués équins :
Prémarin®
0,625 ou 1,25 mg
par comprimé
0,625 mg par jour (25 jours
par mois ou tous les jours)
Highlights
» The risk of breast cancer
associated with menopausal
hormone therapy is low.
» It represents one of the essential elements in the decision to
use the hormonal treatment for
women suffering from severe
hot flushes.
» Important differences seem
to exist as regards to :
– use of estrogen alone or
combined hormonal therapy ;
– molecules used ;
– route of administration ;
– the duration of the treatment ;
– the delay between menopause onset and treatment
initiation.
Keywords
Breast cancer
Menopause
Menopausal hormone therapy
1 à 2 mg par jour (25 jours
par mois ou tous les jours)
geable. Les traitements utilisés en France sont différents : les estrogènes sont le plus souvent utilisés
par voie transdermique, et le progestatif combiné
à l’estrogénothérapie fait généralement appel à la
progestérone naturelle.
Estrogènes (tableaux I et II)
En France, les estrogènes oraux disponibles sont
le 17-β-estradiol, l’estradiol valérate et les ECE. Le
17-β-estradiol, également utilisé par voie transdermique (gel ou patch) est l’estrogène le plus fréquemment prescrit en France. À l’opposé, les ECE sont
plus largement utilisés aux États-Unis.
Progestatifs (tableau III)
De nombreux progestatifs sont commercialisés en
France. Ils sont obligatoires en combinaison avec les
THM et risque de cancer du sein
Les études à la fois épidémiologiques, d’observation
ou randomisées montrent des résultats concordants
concernant le risque de cancer du sein lié au THM
(2, 6-8). Plusieurs questions relatives à l’impact de
Tableau III. Différents traitements estrogéniques par voie extradigestive.
Classes thérapeutiques
Molécules
Nom commercial
Progestérone naturelle micronisée
100 ou 200 mg
Rétroprogestérone
Utrogestan
Estima® ou générique
Duphaston®
Prégnane
Acétate de chlormadinone
Médrogestérone
Acétate de cyprotérone
Acétate de médroxyprogestérone
Lutéran ou générique
Colprone®
Androcur®
Gestoral®*
2, 5 ou 10 mg
10 mg
50 mg
10 mg
Norprégnane
Acétate de nomégestrol
Promégestone
Lutényl®
Surgestone®
3,75 ou 5 mg
0, 25, 0,5 ou 1 mg
Norstéroïdes
Lynestrénol
Noresthistérone
Orgamétril®
Primolut-nor®*
10 mg**
Progestérone ou assimilée
Estrogens
Progestogens
estrogènes chez les femmes ménopausées non hystérectomisées pour minimiser le risque de pathologie
endométriale. On les divise en plusieurs catégories : la
progestérone naturelle et son dérivé (la rétroprogestérone), les dérivés de la progestérone (prégnanes et
norprégnanes) et les dérivés de la 19-norstestostérone.
Devant ce large arsenal thérapeutique et dans le
contexte du risque carcinologique, il est important de
définir le type, la voie d’administration (orale ou extradigestive) des estrogènes et l’impact de l’adjonction d’un
progestatif en fonction du profil de chaque patiente.
La connaissance de toutes ces molécules est importante pour interpréter les études publiées des divers
pays, notamment européens, où les traitements
diffèrent à la fois en termes de molécules estrogéniques utilisées et en termes de progestatifs. Ainsis
les pays du nord de l’Europe utilisent des progestatifs dérivés de la testostérone (acétate de noréthistérone) en association avec de l’estradiol naturel.
L’étude EPIC a ainsi fourni le profil d’utilisation des
THM des différents pays européens (figure 1) [5].
L’interprétation des études doit aussi tenir compte
du profil des différents facteurs de risque de cancer
du sein dans les différents pays.
®
®
Doses employées par jour*
20 mg
* Arrêt de commercialisation en France. ** Actuellement non disponible en France.
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Un
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30
20
10
0
ar
L’étude WHI a confirmé les données observationnelles montrant un niveau de risque plus faible des
traitements estrogéniques seuls (quelle que soit
la molécule utilisée, ECE ou estradiol) par rapport
aux traitements combinés estroprogestatifs (2-4).
Ainsi, l’essai WHI analysant 16 000 femmes utilisant
de façon aléatoire soit une association ECE + MPA
soit un placebo rapporte un risque de cancer du
sein de 1,26 (IC95 : 1,00-1,59) pour les utilisatrices
en cours de traitement au moment du diagnostic
de cancer du sein. L’essai complémentaire analysant 11 000 femmes hystérectomisées utilisant de
façon aléatoire soit un ECE seul à la dose de 0,625
mg soit un placebo ne rapporte aucune augmentation de risque après 7,1 ans en moyenne de suivi
(RR : 0,77 ; IC95 : 0,59-1,01). L’interprétation de cette
non-augmentation du niveau de risque doit être
prudente. En effet, la plupart des études d’observation montre une discrète augmentation du niveau
de risque pour des durées de traitement plus importantes que celles utilisées dans ce bras de l’essai WHI.
Cette différence de risque entre estrogènes seuls et
traitement combiné est cependant concordante avec
la majorité des études épidémiologiques d’observation. Ainsi, l’étude EPIC rapporte une différence de
risque constante entre ces 2 types de traitement
quelle que soit la durée d’utilisation des THM
(figure 2) [5].
50
40
Fr
an
ce
Différence de risque estrogène seul et
estrogène plus progestatif
Progestérone
Dérivés de la progestérone
Dérivés de la testostérone
100
90
80
70
60
Da
ne
m
la voie d’administration des estrogènes, à l’effet du
progestatif associé ou à la fenêtre d’intervention ne
sont pas encore clairement établies.
Figure 1. Répartition des types de progestatifs utilisés en association avec l’estrogénothérapie dans différents pays européens (d’après 5).
Estrogène seul
Estrogène +
progestatif
2
1,8
1,6
1,4
1,2
1
0,8
< 1 an
1-3 ans
3-5 ans
5-10 ans
> 10 ans
Impact de la voie d’administration
Aucun essai randomisé n’a évalué la voie transdermique, mais plusieurs études de cohorte ont analysé
les différences potentielles entre la voie orale et la
voie transdermique (tableau IV).
La première étude ayant montré ce type de résultat
est la Million Women Study (MWS), étude de cohorte
portant sur 1 million de femmes britanniques recrutées à partir des centres de dépistage du cancer du
sein (7). Cette étude ne montre aucune différence de
risque entre la voie orale et la voie transdermique.
Les mêmes résultats sont observés chez les femmes
finlandaises (9). Cependant, ces 2 études comportent
relativement peu de femmes utilisatrices d’estro-
Figure 2. Risque de cancer du sein en fonction de la durée du traitement et du type
de traitement (estrogène seul ou traitement combiné) [d’après 5].
gènes par voie transdermique. Par ailleurs, l’impact
du progestatif associé a probablement une grande
importance. Récemment, l’étude italienne de Corrao
et al. met en évidence une différence significative
entre les 2 voies d’administration (10). Par ailleurs,
cette étude, qui croise plusieurs registres, ne tient
pas compte des principaux facteurs d’ajustement
de cancer du sein.
L’étude de cohorte française E3N apporte des informations importantes en raison du nombre relativement élevé de femmes exposées aux thérapeutiques
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Hormones avant et après cancer du sein
Tableau IV. Impact du THM sur le risque de cancer du sein en fonction de la voie d’administration
des estrogènes : résultats de 3 études épidémiologiques.
Études
Type de traitement
Nom commercial
Risque relatif
(IC95)
Doses employées
par jour*
Risque relatif (IC95)
Million Women Study
Tous types
1,32 (1,21-1,45)
1,24 (1,11-1,39)
Étude finlandaise
Estrogènes seuls
1,49 (1,25-1,75)
1,44 (0,88-2,22)
Étude italienne**
Tous types
2,14 (1,43-3,21)
1,27 (1,07-1,51)
E3N *
Estrogènes seuls
1,32 (0,76-2,29)
1,28 (0,98-1,69)
Estrogènes + (durée >
25 mois) dydrogestérone
0,77 (0,36-1,62)
1,18 (0,95-1,48)
Estrogènes +
médrogestone
2,74 (1,42-5,29)
2,03 (1,39-2,97)
Estrogènes + acétate de
chlormadinone
2,02 (1,00-4,06)
1,48 (1,05-2,09)
Estrogènes +
promégestone
1,62 (0,94-2,82)
1,52 (1,19-1,96)
Estrogènes + acétate de
nomégestrol
1,10 (0,55-2,21)
1,60 (1,28-2,01)
* Aucune différence de risque entre les 2 voies d’administration n’est significative quel que soit le progestatif associé. ** p = 0,009 entre les 2 voies d’administration.
estrogéniques transdermiques (8). Aucune différence
de risque n’est observée par ces auteurs entre la voie
orale et la voie transdermique. Cependant, l’impact des progestatifs paraît fondamental. Aucune
augmentation de risque n’est montrée avec les traitements associant 17-ß-estradiol et progestérone
micronisée (pour des durées courtes) tandis que
RR de cancer du sein
1,9
Délai
de ménopause
< 3 ans
> 3 ans
1,7
1,5
1,3
1,1
0,9
0,7
0,5
<2
2-5
5-10
> 10
RR de cancer du sein
2,1
Fenêtre d’intervention et THM
estrogène + progestérone
2,5
2,3
2,1
1,9
1,7
1,5
1,3
1,1
0,9
0,7
0,5
toutes les molécules synthétiques progestatives
sont associées à une augmentation significative du
risque de cancer du sein.
Il est bien sûr indispensable de confirmer ces résultats à l’aide d’études de niveaux de preuve plus
élevés.
Impact de la fenêtre d’intervention et
durée du traitement
L’utilisation d’un THM “tardivement” par rapport à
la date de la ménopause paraît fondamentale pour
minimiser le risque de cancer du sein. Deux études
ont apporté des informations précieuses dans ce
domaine. Il s’agit de l’essai WHI et de l’étude E3N.
Prentice et al. ont publié en 2009 les résultats
concernant les 2 types de traitement de l’essai WHI
en fonction du délai après la ménopause (11). En
prenant un délai de 5 ans, les auteurs ne montrent
pas de différence de risque pour le THM utilisant
un estrogène seul. Au contraire, pour le traitement associant ECE + MPA il existe une différence
de risque (que les femmes aient utilisé ou non un
THM avant l’inclusion dans l’étude) en fonction du
délai après la ménopause. Ainsi, pour les femmes
ayant utilisé un THM avant l’inclusion dans l’étude et
pour un délai inférieur à 5 ans depuis la ménopause,
le risque de cancer du sein est de 2,06 (1,30-3,27)
Fenêtre d’intervention et THM
estrogène + progestatifs
Délai
de ménopause
< 3 ans
> 3 ans
<2
Durée du THM
2-5
5-10
> 10
Durée du traitement
p tendance = 0,002 (durée de traitement associant estrogène et progestérone)
Figure 3. Impact de la fenêtre d’intervention en fonction des différents traitements de la ménopause (d’après 9).
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DOSSIER THÉMATIQUE
LETTRES
alors qu’il est de 1,30 (0,57-1,99) pour les femmes
l’ayant utilisé dans un délai supérieur à 5 ans après
la ménopause. La différence entre les 2 risques est
significative
Sous sommaire(p = 0,03).
largeur
105 mm
La
figure
3 résume les résultats de l’étude E3N
rapportant des résultats similaires pour un délai
de 3 ans après la ménopause (12). Ces résultats
soulignent l’importance du type de progestatif
associé et la durée d’utilisation du THM qui est
significative même pour une combinaison associant
estradiol et progestérone naturelle (pour des durées
supérieures à 5 ans).
Ces résultats sont importants et sont à rapprocher
très probablement des données soulignant le rôle de
la densité mammaire vis-à-vis du risque de cancer du
sein. Le fait d’utiliser un traitement une fois la ménopause bien installée ayant permis une modification
de la glande mammaire semble minimiser le risque
de cancer du sein comme rapporté notamment par
l’équipe de Russo. Cette notion intervient de façon
probablement fondamentale dans le processus de
carcinogenèse mammaire.
Interprétation et conclusion
Les données présentées sont biologiquement plausibles, et compatibles notamment avec les résultats
des études biologiques ou animales. Le traitement
hormonal de la ménopause favoriserait la survenue
du cancer du sein par un effet de promotion plutôt
que d’induction. Il est important de préciser qu’il s’agit
le plus souvent de cancers hormonodépendants et de
meilleur pronostic en termes de récidives, métastases
et survie globale. L’évaluation du risque de cancer du
sein doit cependant tenir compte de la balance globale
bénéfice/risque de ce traitement. Même si l’impact
de cette augmentation du niveau de risque en termes
de risque attribuable est relativement faible, sa place
dans la décision d’utiliser un THM est l’une des plus
importantes pour les femmes. Des questions restent
à déterminer, notamment celles portant sur l’impact
du progestatif associé. À court terme, le cancer du sein
ne semble pas être la pathologie la plus délétère dans
la balance bénéfice/risque, en regard notamment du
risque vasculaire.
■
Sous 2 colonnes
Références
largeur 140 mm bibliographiques
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Sous justif totale
largeur 182 mm
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