TSEC- Valera..Arnal. La Presse Medicale 5

La Presse Medicale
L'association estrogènes et modulateurs sélectifs du récepteur des estrogènes: un renouveau du
traitement hormonal ?
Association of estrogenes and selective estrogenes receptors modulators: towards a renewal of
the hormonal treatment?
Marie-Cécile Valéra, Elodie Chantalat, Alexia Vinel, Thibaut Benoit, Xavier Game, Pierre Gourdy,
Florence Trémollières, Bernard Payrastre, Jean-François Arnal*
Inserm U1048- I2MC et Université Toulouse III, Toulouse et CHU de Toulouse (MCV et AV: Service
d’Odontologie, EC : Service de Chirurgie Gynécologique, TB et XG : Service d’Urologie, PG :
Service de Diabétologie, FT : Centre de la ménopause, BP: Laboratoire d’Hématologie, JFA : Service
d’Explorations Fonctionnelles Physiologiques), Toulouse
*Correspondance : Jean-Franç[email protected]
L'espérance de vie des femmes est passée de 48 ans à plus de 80 ans en un siècle. L'arrêt de la
production endogène d'estrogènes (en particulier la principale hormone physiologique circulante, le
17β-estradiol) à la ménopause (51 ans en moyenne) entraîne souvent un cortège de troubles
fonctionnels impactant la qualité de vie. La carence oestrogénique impacte différents tissus et aboutit à
une augmentation de différentes pathologies, telles l’ostéoporose ou les maladies cardio-vasculaires.
Le traitement hormonal de la ménopause est un défi récent, qui a connu des aléas à la suite de l'étude
Women Health Initiative réalisée chez des patientes âgées, à distance de la ménopause, dont nous
allons tenter de résumer les grandes lignes dans la première partie de cet article.
A l’Unité 1048 de l’INSERM, nous travaillons à comprendre les effets protecteurs des
estrogènes sur le développement de l'athérosclérose et du diabète de type II dans des modèles murins,
Nous nous sommes aussi attachés, ces dernières années, à modéliser l’impact des estrogènes dans des
modèles de thrombose, afin d’essayer de contribuer à clarifier les relations complexes qui existent
entre estrogènes et risque thrombotique veineux. Dans la deuxième partie de cet article, nous
exposerons une nouvelle stratégie de traitement hormonal de la ménopause, associant des estrogènes et
des modulateurs sélectifs du récepteur des estrogènes. Nous tenterons de faire le point sur ce qui
pourrait permettre un renouveau du traitement hormonal de la ménopause.
Les enseignements de l’étude Women Health Initiative
1/ Le risque coronaire
Il y a maintenant plus d’une décennie, deux études randomisées dans le cadre de la Women
Health Initiative (WHI, financées par le NIH, l’institut national de la santé aux USA) ont tenté
d’objectiver les bénéfices et les risques du traitement hormonal de la ménopause (THM). Cette étude
comportait deux bras.
Un premier bras a inclus environ 16 000 femmes ménopausées qui ont été randomisées pour
recevoir soit un traitement associant des estrogènes conjugués équins (ECE, Premarin®) à de l’acétate
de médroxyprogestérone (MPA), soit un placebo 1. L’association d’un progestatif chez des femmes
ayant leur utérus est nécessaire, car un traitement prolongé par des estrogènes seuls augmente le risque
de survenue du cancer de l’endomètre, tandis que ce sur-risque peut être effacé par l’action antiproliférative du progestatif. Après un suivi d’un peu plus de 5 ans, l’étude avait été arrêtée car elle ne
permettait pas de confirmer les bénéfices attendus notamment en termes de prévention du risque
d’accident coronaire. En effet, alors que les études d’observation suggéraient un effet athéroprotecteur
et une prévention du risque coronaire 2, cette étude randomisée faisait apparaître au contraire une
augmentation de ce risque dans le groupe des femmes qui, à l’inclusion, avait plus de 20 ans de
ménopause (Figure 1). Ces premiers résultats ont jeté durablement le discrédit sur le THM.
Le deuxième bras de cette étude s’est adressé à des femmes ménopausées hystérectomisées
recevant soit des ECE seuls, soit un placebo 3. Après un suivi moyen de pratiquement 7 ans, cette 2ème
étude n’a pas fait apparaître d’aggravation du risque coronaire lors d'une prise tardive mais au
contraire, une nette tendance à la protection coronaire chez les femmes étant ménopausées depuis
moins de 10 ans à l’inclusion (Figure 1 et 2).
Ainsi, les différentes analyses réalisées à la suite de la publication de ces deux études ont fait
apparaître non seulement une interaction majeure entre la survenue des événements coronaires et l’âge
des patientes en début de traitement, mais aussi un impact sur le risque coronaire de l’association ou
non des ECE à un progestatif 4, 5. Toutefois, les effectifs des sous-groupes manquent de puissance
statistique, même si ce résultat concorde avec les études d’observation antérieures.
En conclusion, du fait de ces deux études randomisées, la protection coronarienne de
l'hormonothérapie reste un sujet de controverse, bien qu’il soit actuellement admis que l’effet
« timing » d’une part, l’association d’un progestatif d’autre part, jouent un rôle important, voire
déterminant, dans l’absence de protection coronaire observée dans l’étude WHI. Il faut enfin
mentionner que ce résultat avait été prédit par les remarquables travaux de T Clarkson chez la gueunon
cynomolgus 6, 7. En effet, aussi bien l’effet « timing » que l’antagonisme de l’effet protecteur des
œstrogènes par le MPA sur l’athérome coronaire avaient été rapportés plusieurs années auparavant
chez des gueunons ovariectomisées, et recevant un régime enrichi en cholestérol… mais l’étude WHI
était alors déjà en route !
2/ Le risque thrombo-embolique
Un autre effet délétère connu des estrogènes est l’augmentation du risque de thrombose
veineuse et d’embolie pulmonaire. L’étude WHI a confirmé que l’association œstro-progestative par
voie orale augmente le risque d’accident thrombo-embolique veineux. De façon intéressante, une
tendance non significative à l’augmentation de ce risque était observée chez les femmes
hystérectomisées traitées par les ECE seuls 3. Un certain nombre de données semblent indiquer que la
voie d’administration orale des estrogènes serait un des déterminants majeurs de cette augmentation
des événements thrombotiques 8. La confirmation par une étude randomisée de l’effet neutre des
estrogènes donnés par voie non orale (patch transdermique, gel percutané) est néanmoins non
disponible.
Enfin, le risque d’accident vasculaire cérébral est augmenté aussi bien par les ECE seuls que
par l’association oestro-progestative. Les mécanismes physiopathologiques de l’augmentation du
risque de thrombose veineuse, comme du risque d’accident vasculaire cérébral, sont très mal connus et
mériteraient un effort de modélisation chez l’animal ; nous aurons l’occasion d’y revenir.
3/ Le risque de cancer du sein
L’étude WHI a apporté des informations cruciales sur les relations entre THM et risque de
cancer du sein. Tandis que le premier bras de l’étude WHI retrouve une augmentation du risque de
cancer du sein sous traitement oestro-progestatif 9, le deuxième bras de l’étude incluant uniquement
des femmes hystérectomisées fait apparaître que les ECE seuls n’augmentent pas le risque du cancer
du sein (avec un p tout juste significatif à 0,05) 3. Malheureusement, l'importance de cette information
a été minorée au moment de sa publication en raison du discrédit jeté sur le traitement hormonal par le
sur-risque coronaire observé dans l’étude WHI ECE+MPA parue en 2002.
4/ Les limites de l’étude WHI
− L'age des participantes :
La prescription d'un THM est motivée par la gêne occasionnée par les symptômes du climatère
(bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, insomnie, sécheresse vaginale…), ainsi que par une protection
osseuse avérée, avec une prévention de la perte osseuse et de la détérioration micro-architecturale
induite par la carence estrogénique et in fine une diminution du risque fracturaire. Ainsi, en pratique
habituelle, le traitement est proposé dès l'apparition des signes de carence estrogènique, en début de
ménopause. On peut alors se questionner concernant l'âge des participantes à l'étude WHI où près d'un
quart des femmes ont plus de 70 ans 4, 5. Deux raisons ont présidé à ce choix de critères d’inclusion: i)
d’une part, il est considéré comme non éthique de traiter par un placebo des femmes présentant des
symptômes du climatère, et ces symptômes faisaient même parti des critères d’exclusion (ce qui est
paradoxal d’un point de vue de la pratique clinique) ; ii) d’autre part, le risque d’accident coronaire à
l’âge de la ménopause est très faible, tandis qu’il augmente d’un facteur 10 environ au cours de la
décennie suivante; faisant privilégier l’inclusion de femme de plus de 60 ans 4, 5.
− L'utilisation d'ECE :
Tandis que l’estrogène utilisé en Europe est l’estradiol (E2, actuellement synthétisé à partir de
phyto-estrogènes), les américains utilisent le traitement « historique » de la ménopause, à savoir un
mélange d’estrogènes purifiés à partir de l’urine de juments gravides (d’où le nom commercial
Premarin®, issu de l’anglais pregnant mare, qui signifie jument gravide). Le Premarin® contient une
majorité de sulfate d’estrone, et seulement 3% d’estradiol. Les différents constituants du Premarin®
ont la potentialité de moduler le récepteur des œstrogènes (ER) de façon différente de celle induite par
l’hormone naturelle qu’est l’estradiol. Ainsi, les habitudes de prescription européenne étant
différentes, les résultats de ces grandes études ne peuvent être extrapolés à la population européenne.
Treize ans après la publication du premier bras de l’étude WHI, quelle liste peut-on
raisonnablement établir des actions bénéfiques des estrogènes après la ménopause? Tout d’abord, il
est indiscutable que le traitement estrogénique est de loin le plus efficace sur les symptômes du
climatère, et est bénéfique pour la protection osseuse. Un autre enseignement révélé par WHI est un
effet de prévention du diabète de type 2, qui est très significatif dans les deux bras de cette étude.
Cependant, l'utilisation d'estrogènes par voie orale est limitée par les principaux effets néfastes
suivants : 1) une augmentation de l'incidence du cancer de l'endomètre (en l’absence d'un progestatif);
2) une augmentation de l'incidence du cancer du sein (en l’absence d’un progestatif); 3) une
augmentation de la fréquence des événements thrombo-emboliques.
Et maintenant, que peut-on faire ?
Les œstrogènes, en particulier, les ECE en association avec le MPA, favorisent la survenue du
cancer du sein, et ce risque n’est pas acceptable tant que les bénéfices de cette hormonothérapie
n’équilibrent pas la balance thérapeutique. A l'inverse, les médicaments qui bloquent l'activité des
récepteurs des œstrogènes alpha (ERa), tels que les Modulateurs Sélectifs des Récepteurs des
Estrogènes (SERMs, comme le tamoxifène ou le raloxifène), ou les inhibiteurs de l'aromatase ont
démontré leur efficacité dans le traitement des cancers du sein exprimant les récepteurs des estrogènes,
et préviennent de manière très significative le risque de récidive 10.
Le THM idéal serait celui qui maintiendrait les avantages des oestrogènes (symptômes
climatériques et prévention de l'ostéoporose) et éviterait leurs effets stimulants sur la prolifération
épithéliale des organes cibles: utérus et sein. Cet objectif pourrait être atteint par une nouvelle
génération de molécules appelée TSEC pour Tissu Sélective Estrogen Complex 11 qui associe un
SERM à un ou plusieurs estrogènes. Dans ce contexte, Pfizer a développé l'association du
Bazedoxifene (BZA) avec le Premarin® 12. Ce traitement est commercialisé aux USA depuis un an
sous le nom de Duavee®, et il a aussi obtenu l’agrément de l’EMA
(http://www.ema.europa.eu/ema/index.jspcurl=pages/medicines/human/medicines/002314/smops/Posi
tive/human_smop_000743.jsp&mid=WC0b01ac058001d127), mais n’est pas encore commercialisé en
Europe.
Notons enfin que le Bazedoxifene n’est pas seulement un SERM, mais induit aussi la dégradation
rapide de l'ERa dans certains organes (utérus et sein) 13.
Quels sont les effets bénéfices démontrés de ce TSEC, et quels sont ses bénéfices et risques potentiels
(Figure 3) ?
Effets bénéfiques démontrés du TSEC 8.
Plusieurs études cliniques préparatoires ont permis de définir les doses auxquelles le
Premarin® agit sur les bouffées de chaleur, tandis que le Bazedoxifene bloque les effets indésirables
des oestrogènes sur les cibles sexuelles.
Des études cliniques en double insu ont permis de montrer que le traitement par cette
association, comparé au placebo, entraine une amélioration significative des symptômes de la
ménopause, y compris les bouffées de chaleur, l’atrophie et la sècheresse vaginale ainsi la qualité de
vie. Il permet de s’opposer aux effets de la carence estrogénique sur la résorption osseuse avec une
réduction des marqueurs de remodelage osseux et une prévention de la perte osseuse. Les résultats de
ces études sont détaillés dans 11.
Enfin, au bout de deux années de traitement, la densité mammographique n'est pas modifiée 14 15.
Effets bénéfiques potentiels du TSEC.
Rappelons que, tandis que la combinaison oestro-progestative augmente le risque de cancer
du sein dans l’étude WHI 2002, les femmes hystérectomisées traitées par ECE seuls (sans progestatif)
ont développé moins de cancer du sein que les femmes recevant un placebo.
Tous les SERMs actuellement disponibles (Tamoxifene, Raloxifene) diminuent le risque de cancer du
sein en prévention primaire ou secondaire. De plus, les études sur des cellules du cancer du sein en
culture 16, et dans des modèles animaux de cancer du sein 17, suggèrent toutes une protection de
l'association ECE+BAZ et témoignent d’un blocage efficace de l’effet prolifératif du Premarin® par le
bazedoxifene. On peut donc raisonnablement espérer que l’association ECE+BZA n’augmente pas le
risque de cancer du sein. Néanmoins, la démonstration directe n’a pas été faite dans le cadre d’une
étude randomisée.
L'étude WHI a révélé une tendance nette à la protection vis-à-vis de la maladie coronaire par
les CEE seuls. L’interaction entre le Premarin et le bazedoxifène n’est pas aisée à prédire, mais,
d’après les données actuelles, on peut au moins escompter une protection ou une neutralité, les
modélisation chez le primate non humain apparaissant bien corrélée à la clinique concernant 6, 7.
Risques potentiels du TSEC.
Contrairement à la protection conférée par les estrogènes sur le versant artériel (sous réserve
que ceux ci soient administrés précocemment après le début de la ménopause), il est clair que les
œstrogènes par voie orale (que ce soit l’E2, l'éthinyl-estradiol des pilules contraceptives, ou les ECE
en association ou non avec un progestatif ainsi que les SERMs) augmentent le risque de thrombose
veineuse (TV) et sa complication potentiellement mortelle: l'embolie pulmonaire (EP), représentant,
avec le risque de cancer du sein, un frein à la prescription des traitements oestrogéniques.
Dans un essai randomisé comparant ECE+BZA et placebo sur environ 2 000 femmes
ménopausées, aucune différence dans le risque de TV/EP n’a été observée, mais la puissance de cet
essai n’était pas suffisante pour évaluer correctement ce risque, les accidents TV étant un accident rare
en début de ménopause 18. De plus, la surveillance de femmes prenant actuellement le TSEC
Duavee® aux USA ne fait pas apparaître pour l'instant une augmentation de la fréquence des accidents
thrombotiques. Enfin, les paramètres de la coagulation sont faiblement modifiés, et ne font pas
apparaître de potentialisation des effets hépatiques de l’association Premarin/bazedoxifène par rapport
à l’administration isolée de chacun de ces deux traitements dans l’essai randomisé mentionné cidessus 18.
Afin de progresser dans la physiopathologie de la relation estrogènes - risque thrombotique,
nous avons, ces dernières années, évalué l’impact du traitement oestrogénique (E2) à l’aide de
différents modèles de thrombose chez la souris ovariectomisée (afin de supprimer l’influence des
hormones endogènes) 19. Des différences tenant à la spécificité d’espèce ne permettent pas d’étudier
l’impact des oestrogènes sur les facteurs de la coagulation hépatique chez la souris. En revanche, ces
différents modèles de thromboses ont révélé, de façon tout à fait inattendue, un effet anti-thrombotique
des œstrogènes. Cet effet est médié par le REa présent dans le système hématopoïétique. En effet, la
protection vis a vis de la thrombose induite disparaît si l’on inactive le récepteur des œstrogènes dans
le compartiment hématopoïétique de ces animaux 19.
L’ensemble de ces données nous amène à reconsidérer la modulation du risque thrombotique
chez la femme imprégnée par les œstrogènes en suggérant une balance entre i) d’une part des effets
prothrombotiques «classiques» via une augmentation des facteurs de la coagulation d’origine
hépatique (et expliquant que les oestrogènes par voie orale augmentent davantage le risque de
thrombose que la voie transcutanée) 20 et ii) d’autre part des effets anti-thrombotiques qui, via des
effets hématopoïétique et antiagrégant plaquettaire, atténue le risque thrombotique.
Conclusion.
L'étude WHI n’a pas totalement permis de répondre à la question de la protection coronaire
par les estrogènes, en raison notamment d’une fenêtre thérapeutique discutable. Toutefois, ces études
ont mis en lumière l’effet délétère du MPA non seulement sur le risque coronaire mais aussi sur le
risque de cancer du sein. Cet enseignement a conduit au développement d'une stratégie thérapeutique
alternative évitant l’association œstro-progestative délétére : les TSECs associent un SERM à un ou
plusieurs estrogènes et maintiennent les avantages des oestrogènes (symptômes climatériques et
protection osseuse) tout en évitant leurs effets prolifératifs sur l'utérus et le sein. Ainsi, si les résultats
pré-cliniques étaient confirmés, l’association Premarin et Basedoxifene serait le premier traitement de
la ménopause à ne pas augmenter le risque de cancer du sein. Quant au risque thrombotique, plus
complexe à modéliser ex vivo, il demande à être précisé à l’aide de nouveaux travaux expérimentaux.
Au total, ce TSEC pourrait permettre la «renaissance» du traitement hormonal de la ménopause, dont
la pénétrance était de 50% avant l’étude WHI et qui est tombé moins de 10% des femmes à l'âge de la
ménopause.
Conflit d’intérêt : Jean-Francois Arnal a un contrat de recherche pré-clinique avec les Laboratoires
Pfizer afin d’étudier les mécanismes d’action du TSEC dans les modèles expérimentaux de thrombose.
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