spezielle aspekte des ischämie

TRANSPLANTLINC, HEFT 10 © PABST SCIENCE PUBLISHERS 2005
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P. SCHEMMER , A. MEHRABI , M.-M. GEBHARD , J. SCHMIDT , H. FRIESS , C. N. GUTT ,
1
1
E. KLAR , M. W. BÜCHLER
1
Chirurgische Klinik und 2Abt. für Experimentelle Chirurgie, Ruprecht-Karls-Universität
Heidelberg
SPEZIELLE ASPEKTE DES ISCHÄMIE-/
REPERFUSIONSSCHADENS BEI DER LEBER
Der
Ischämie-/Reperfusionsschaden
hat
durch seine starke Assoziation mit einer
schlechten initialen Transplantatfunktion bis
hin zum primären Transplantatversagen nach
wie vor eine große klinische Bedeutung. Eine
nahezu unüberschaubare Anzahl experimenteller und klinischer Untersuchungen beschreibt die Aktivierung der Kupfferzellen als
entscheidenden Mechanismus, der für die
Entwicklung dieses Phänomens eine zentrale
Rolle einnimmt. Störungen der intrahepatischen Mikrozirkulation mit Interaktionen
zwischen Thrombozyten, Leukozyten und
Endothelzellen sowie ausgeprägte Entzündungsreaktionen mit Freisetzung zahlreicher
proinflammatorischer Mediatoren, wie TNFα,
IL-1, Radikalen und Expression von Adhäsionsmolekülen, stellen weitere essentielle pathophysiologische Determinanten des Reperfusionsschadens dar. Diesbezüglich wird die
Transplantatqualität neben Spender-abhängigen Faktoren vor allem durch die Organentnahme und weniger durch die kalte Ischämie
in Konservierungslösung beeinflusst. Aufgrund neuerer Publikationen muss vermutet
werden, dass Kupfferzellen bereits durch das
unvermeidbare Explantationstrauma aktiviert
werden können. Der Pathomechanismus
wird durch die initiale chirurgische Organmanipulation und das anschließende Zusammenspiel von vegetativem Nervensystem,
intrahepatischer
Mikrozirkulationsstörung
sowie metabolischen Veränderungen bestimmt. Eine Vielzahl experimenteller Therapieansätze zur Verhinderung des Reperfusionsschadens wurde während der letzten Dekade entwickelt. Diese Konzepte müssen
nun in prospektiven klinischen Studien auf
ihre Wertigkeit überprüft werden.
32
TransplantLinc
Heft 10 - 2005
Schlüsselwörter: Kupfferzellen, Endothelzellen, Explantation, kalte Ischämie, Reperfusion, Steatose, Glycin, Mikrozirkulation
Special Aspects of Ischemia-/Reperfusion
Injury to Liver
The clinical relevance of ischemia-/reperfusion injury still remains evident due to its
strong association with both poor initial graft
function and primary nonfunction after liver
transplantation. Numerous experimental and
clinical studies revealed that activated Kupffer cells play a pivotal role for the development of this phenomenon; however, the exact underlying mechanism of reperfusion injury remains unclear. Disturbances of the hepatic microcirculation combined with cellular
interaction between platelets, leukocytes and
endothelial lining cells plus various Kupffer
cell-derived proinflammatory mediators, such
as TNFα, IL-1 and free radicals, and the expression of adhesion molecules are further
essential determinants of pathophysiological
changes during reperfusion injury. It has
been conclusively demonstrated that reperfusion injury rather than ischemic cell damage developing during cold storage predominates. Further, beside donor-dependent
factors, i.e. steatosis, surgical organ manipulation during harvest, which is inevitable with
standard harvesting techniques, can be detrimental for viability of the graft most likely
due to activation of Kupffer cells. Underlying
mechanisms include disturbances of the hepatic microcirculation, autonomous nerve
system and metabolic changes. During the
last decade a large variety of experimental
approaches have been developed to prevent
reperfusion injury. Today, clinical trials are
SPEZIELLE ASPEKTE DES ISCHÄMIE-/REPERFUSIONSSCHADENS BEI DER LEBER
warranted to confirm the most promising
therapeutic concepts.
Key words: Kupffer cells, endothelial lining
cells, organ harvest, cold ischemia, reperfusion, steatosis, glycine, microcirculation
EINLEITUNG
Während zu Beginn der Transplantationsära
chirurgisch-technische Schwierigkeiten und
die Organabstoßung als Probleme nach einer Lebertransplantation im Vordergrund
standen, werden diese nun vom wachsenden Mangel an Spenderorganen und dem
primären Transplantatversagen in ihrer Bedeutung abgelöst. Eine Verstärkung der
konventionellen Organspende könnte dem
Transplantatmangel entgegenwirken. Ein klinisch validiertes, vom Ansatz vergleichbar
einfaches Konzept fehlt jedoch, um eine optimale initiale Transplantatfunktion zu gewährleisten, nicht zuletzt, weil unser Verständnis der zugrunde liegenden komplexen
Pathomechanismen des frühen Transplantatschadens noch immer unvollständig ist.
Das primäre Transplantatversagen kann bei
5-15 % der Fälle nach Lebertransplantation
beobachtet werden, was mit beachtlicher
Morbidität und Mortalität einhergeht
(26;29;39). Klinisch ist hierbei ein metabolisches Leberversagen mit schnell steigenden
Serum-Transaminasen, mangelnder Galleproduktion und substitutionspflichtiger Koagulopathie gepaart mit rasch voranschreitender Enzephalopathie und renalem Versagen. Das Transplantatversagen geht allgemein mit raschem Verfall des Patienten einher. Neben der akuten und chronischen Rejektion ist dies mit 6% aller Fälle der zweit-
Faktor
Organspender
Organentnahme
Konservierung
Transplantation
Empfänger
häufigste Grund für eine Retransplantation
(26;29;39;62).
Generelle Anzeichen eines Reperfusionsschadens wie funktionelle als auch histologisch erkennbare Veränderungen können
jedoch auch in Transplantaten vorhanden
sein, die überleben. Häufig sind funktionelle
Cholestase und steigende Serum-Transaminasen bei vermindertem Gallefluss, erhöhtem Bilirubin im Serum und zentrolobulär
geschwollenen Hepatozyten mit beginnender zellulärer Degeneration ausgebildet. Eine initial schlechte Transplantatfunktion tritt
sogar 10-25% der lebertransplantierten Patienten auf (67). Bei diesen Patienten wird ein
häufigeres Auftreten von Rejektionen diskutiert (40;69). Die Inzidenz dieser Phänomene ist von zahlreichen Faktoren abhängig.
Von Bedeutung sind hierbei Organspender,
Organentnahme, Dauer der kalten Ischämie,
Besonderheiten bei der Transplantation
bzw. beim Empfänger (Tab. 1).
Intrahepatische Strikturen der Gallengänge,
die so genannten ischemic-type biliary lesions, können sich innerhalb weniger Wochen nach Transplantation manifestieren. Ihre Inzidenz steigt mit längeren Ischämiezeiten und schlechter Konservierung des Gallengangsystems (58;64;80).
Dieser Artikel bietet eine Übersicht über die
nach unserem heutigen Verständnis wichtigsten gesicherten Aspekte des Ischämie-/
Reperfusionsschadens nach Lebertransplantation unter besonderer Berücksichtigung
der Rolle der Kupfferzellen und aktueller,
auf dem Sprung zur klinischen Anwendung
befindlicher, therapeutischer Konzepte zur
Vermeidung solcher Transplantatschäden.
Die Entstehung des Reperfusionsschadens
ist im Wesentlichen neben Spender-abhängigen Faktoren durch die Organentnahme
und die Phase der Reperfusion und weniger
durch die kalte Ischämie in Konservierungslösung beeinflusst. Die überwiegende Mehr-
Parameter
Alter, Steatose, intensivmedizinische Behandlungsdauer, Hypernatriämie, Infektionen, Hypotension, Reanimation
chirurgische Organmanipulation, kreislaufinstabiler Spender, technische
Probleme
Ischämiezeit, Konservierungslösung, Perfusionsdruck
warme Ischämie, Dauer der Operation, Transfusion, zentralvenöser
Blutdruck, technische Probleme
Allgemeinzustand
TABELLE 1:
Faktoren, die zur initial
schlechten Transplantatfunktion prädisponieren.
33
TransplantLinc
Heft 10 - 2005
Während der kalten Ischämie imponieren Schwellung
der Hepatozyten mit Bildung von Protrusionen und
Abrundung der Endothelund Kupfferzellen. Während
sich die Hepatozyten nach
Reperfusion zunächst erholen, setzen aktivierte Kupfferzellen zahlreiche proinflammatorische Mediatoren
frei. Endothelzellen verlieren
ihre Vitalität.
H
E
TransplantLinc
Heft 10 - 2005
TNFα
NO
O2•
IL-1
Proteasen
K
H: Hepatozyt
E: Endothelzelle
K: Kupfferzelle
zahl der Studien, die sich mit diesem Phänomen beschäftigten, haben vor allem die
Phase der kalten Ischämie und die der Reperfusion untersucht. Die hierbei gewonnenen Daten zeigen eindeutig, dass aktivierte
Kupfferzellen während der Reperfusion eine
zentrale Rolle für die Entwicklung des häufig
mit einer primären Transplantatfunktionsstörung einhergehenden Reperfusionsschadens
spielen.
STRUKTURELLE UND FUNKTIONELLE
VERÄNDERUNGEN IN LEBERN WÄHREND
KALTER ISCHÄMIE UND NACH
REPERFUSION
34
PGE2
Re
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rfu
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n
ABBILDUNG 1:
Entwicklung des Ischämie-/ Reperfusionsschadens nach kalter Ischämie einer Leber.
ka
lte
Isc
hä
m
ie
P. SCHEMMER ET AL.
Seitdem im Eurotransplantbereich eine Organallokation mit streng patientenbezogener
Organzuteilung eingeführt wurde, beträgt
die kalte Ischämie für Lebern im Median 9
Stunden (62). Basierend auf den Daten der
Collaborative Transplant Study kann bei dieser Ischämiezeit ein ebenfalls optimales 3Jahresüberleben von 70% im Vergleich zu
72% bei Ischämiezeiten von ≤ 6 Stunden
angenommen werden (62). Die Untersuchungen der letzten Jahre zeigen außerdem,
dass der Reperfusionsschaden das Schlüsselereignis für die Entstehung des primären
Transplantatversagen
darstellt. Obwohl
strukturelle Veränderungen, wie Schwellung
mit Bildung von Protrusionen (blebs) der
Hepatozyten, bereits während der kalten
Ischämie zu beobachten sind (48), ist der
Kupfferzell-abhängige Untergang der Endothelzellen während der Reperfusion für das
konsekutive Transplantatversagen entscheidend (3;8;9;27;38;54-56). Da der Ischämie/Reperfusionsschaden zellspezifische Kom-
ponenten aufweist, werden die Veränderungen der unterschiedlichen Zelltypen der Leber im Folgenden separat beschrieben (Abb.
1).
Hepatozyten
Während der kalten Ischämie kommt es zur
Schwellung der Hepatozyten und zum Vorwölben von Hepatozytenbestandteilen im
Sinne von Protrusionen, den so genannten
„ Blebs“. Diese können von der subsinusoidalen Zelloberfläche durch Fenestrierungen
des Endothels bis in die sinusoidalen Gefäße
hineinreichen. Gleichzeitig kommt es zu einer an Größe und Anzahl deutlichen Reduzierung der Mikrovilli, was deren Umwandlung in Blebs vermuten lässt (48). Die Folge
der Zellschwellung und Bleb-Bildung ist im
Extremfall eine Verlegung des Gefäßlumens.
Diese morphologischen Veränderungen
entwickeln sich unter Bedingungen der
warmen Ischämie ungleich schneller (48).
Insgesamt sind Hepatozyten nicht sehr kältesensibel, so dass sie selbst nach einer 20stündigen kalten Ischämie ihre Vitalität nicht
verlieren. Nach der Reperfusion erweist sich
die Schwellung der Hepatozyten wie auch
deren Protrusionen als schnell reversibel
(11). Sowohl der Sauerstoffverbrauch als
auch der Kohlenhydratstoffwechsel, als Zeichen des hepatozellulären Metabolismus,
sind nach der Reperfusion im Normbereich
(9;11;55).
Endothelzellen
Sinusoidale Endothelzellen bilden durch Fenestrierungen eine siebförmige Fläche, die
SPEZIELLE ASPEKTE DES ISCHÄMIE-/REPERFUSIONSSCHADENS BEI DER LEBER
ABBILDUNG 2:
Vitalitätsverlust der Endothelzellen nach Explantationstrauma, kalter Ischämie und Reperfusion.
Abbildung des durch Organmanipulation während
der Organentnahme verursachten Explantationsschadens, der sich im Sinne eines Reperfusionsschadens mit komplettem Vitalitätsverlust der Endothelzellen (24 Stunden kalte Lagerung in UW-Lösung,
15-minütiger Reperfusion) nach Reperfusion mit oxygeniertem, warmen Krebs-Henseleit-Puffer manifestiert. Die markierten dunkelblauen Zellkerne
(Trypan Blau) entsprechen denen von Endothelzellen, die ihre Vitalität verloren haben.
den Intravasalraum vom subsinusoidalen
Raum (Dissé’scher Raum) trennt. Während
kalter Ischämie kommt es zur Destruktion
bzw. Desquamation des Endothels und damit zur Denudierung des Dissé’schen
Raums. Die warme Reperfusion bewirkt eine
fulminante Progredienz dieser Schädigung.
Ursächlich wird eine starke Kältesensibilität
von Zytoplasmafortsätzen angenommen,
wodurch initial ein Detachement von darunter liegenden Hepatozyten mit Zellabrundung zustande kommt (65). Nach Reperfusion von Lebern, die einer kurzen Periode
kalter Ischämie unterzogen wurden, sind
diese morphologischen Veränderungen zumindest teilweise reversibel. Nach einer Periode kalter Ischämie, die mit primärem
Transplantatversagen einhergeht, tritt nach
Reperfusion ein nahezu kompletter Vitalitätsverlust der Endothelzellen auf (Abb. 2)
(9-11;46;48;55;56;59;60). Dieser Zellschaden wird auch durch die Freisetzung des BBIsoenzyms der Kreatininkinase, einem Enzym, das in hepatischen Endothelzellen lokalisiert ist, oder durch Thrombomodulin, welches in seiner löslichen Form aus Endothelzellmembranen freigesetzt wird, angezeigt
(81;93). In portal- und zentralvenösen Arealen behalten Kupfferzellen, Endothelzellen
und das Gallengangsepithel ihre Vitalität unter Bedingungen, bei denen sinusoidale Endothelzellen bereits vollständig denudiert
sind (61). Das Gleiche gilt im Wesentlichen
auch für Ito-Zellen (61).
Kupfferzellen
Kupfferzellen sind die gewebeständigen
Makrophagen in der Leber und stellen die
größte Population gewebeständiger Makrophagen im menschlichen Körper dar. Sie
spielen eine Hauptrolle bei der Entwicklung
des Reperfusionsschadens (8). Im Gegensatz
zur kalten Ischämie, während der die Kupfferzellen durch Abrundung nur relativ gering
strukturell verändert erscheinen, kommt es
bei Reperfusion der Leber zur Kupfferzellaktivierung (9;10;46). Innerhalb weniger Minuten entsteht eine starke Vakuolisierung und
Aufrauung der Zell-Oberfläche. Die Kupfferzellen degranulieren und steigern ihre Phagozytoserate. Zusätzlich setzen aktivierte
Kupfferzellen eine große Anzahl proinflammatorischer Mediatoren, freier Radikale
(8;14;21;35;72;73), TNFα, Interleukine (IL-1,
IL-6), Prostaglandine und Stickstoffmonoxid
(NO) frei (21;73). Es wird angenommen,
dass diese Mediatoren sowohl den Reperfusionsschaden als auch das „ systemic inflammatory response syndrome“ (SIRS) auslösen.
Der Zusatz von Nisoldipin, einem KalziumKanal-Blocker aus der Gruppe der Dihydropyridine, zur Konservierungslösung vermindert die Kupfferzellaktivierung und verbessert das Transplantatüberleben (86), eine
Beobachtung, die zur Entdeckung von potentialabhängigen Kalziumkanälen vom LTyp in der Zellmembran von Kupfferzellen
führte (33). Es stellte sich heraus, dass die
Aktivierung von Kupfferzellen eine Folge
von steigender Konzentration intrazellulärer
35
TransplantLinc
Heft 10 - 2005
P. SCHEMMER ET AL.
Kalzium-Ionen ([Ca2+]i) ist (36). Der Nachweis, dass sowohl Endothelschädigung als
auch Kupfferzellaktivierung die entscheidenden Phänomene der Reperfusion sind,
stammt von Untersuchungen, in denen
durch Änderung der Konditionen zum Zeitpunkt der Reperfusion die Transplantatschädigung minimiert werden konnte. Des Weiteren stellte sich heraus, dass neutrophile
Granulozyten zwar bei der Entwicklung des
Reperfusionsschadens in der Leber beteiligt
sind, jedoch eine im Vergleich zu Kupfferzellen untergeordnete Rolle spielen, da der
Reperfusionsschaden durch Depletion der
Kupfferzellen in mit zellfreiem Puffer perfundierten Lebern verhindert werden konnte
(8;38;102). Die Endothelschädigung oder
Aktivierung von Kupfferzellen konnte u.a.
durch den Zusatz von Glycin (22;70;72;
102), Allopurinol (17), Adenosin (17),
Prostaglandin E1 (29) und Glutathion (7;25)
reduziert werden. Ähnlichen Erfolg hat die
Spenderbehandlung mit Gadoliniumchlorid
(GdCl3) (8;72). Dieses Salz eines seltenen
Erdmetalls wirkt toxisch auf Kupfferzellen
(30). Aufgrund seiner Toxizität wurden jedoch bislang keine klinischen Studien
durchgeführt. Leberparenchymzellen weisen
auch nach langer Konservierungs- und
Ischämiezeit keine bleibende primäre Schädigung auf (9-11;56).
Gallengänge
36
TransplantLinc
Heft 10 - 2005
Galleabflussprobleme treten nach Transplantation bei funktioneller Störung der Papilla
vateri, technisch bedingten Anastomosenstenosen, externer Kompression z.B.
durch eine Mukozele des Ductus cysticus
oder ischämischer Schädigung der Gallengänge bei Patienten mit Gefäßkomplikationen auf. Hiervon abgesehen entwickeln sich
bei 2-20% der Patienten nach Transplantation so genannte ischemic-type biliary lesions
(ITBL) proximal der Gallengangsanastomose,
deren genaue Ursache unbekannt ist. Eine
Häufung dieser Gallengangsveränderungen
lässt sich jedoch vor allem nach prolongierter kalter Ischämie und nach verzögerter
Rearterialisierung beobachten, so dass Konservierungs- bzw. Ischämie-/Reperfusionsschäden eine mögliche Erklärung bieten
(58;64;80). ITBL können durch eine optimierte arterielle Druckperfusion mit Konser-
vierungslösung unmittelbar nach der Spenderoperation vermieden werden (58).
Mikrozirkulation
Gemeinsam mit der Schädigung des Endothels verursachen diese von Kupfferzellen
stammenden Mediatoren eine intrahepatische Mikrozirkulationsstörung, die bei
Transplantatlebern beobachtet wird. Diese
Veränderungen beinhalten auch die ICAM1-vermittelte Adhäsion von Leukozyten
(16;94) und wahrscheinlich P-Selektin-abhängigen Thrombozyten (57;98), verminderten
portalen Blutfluss und eine Ausdehnung des
ischämischen Geschehens (18;19;85). Die
Folge ist schließlich der Untergang von Leberparenchymzellen und die Funktionsstörung des Organs (18;19;38;82;85).
Zusammenfassend kommt es durch prolongierte endothelschädigende Ischämie beim
hepatischen Ischämie-/Reperfusionsschaden
zum azinären und sinusoidalen no-reflowPhänomen. Durch das so genannten reflowparadox kommt es hingegen durch Kupfferzell-abhängige entzündliche Veränderungen,
die durch proinflammatorische Mediatoren
und Rekrutierung von Leukozyten vermittelt
werden, zur Beeinträchtigung von funktioneller und struktureller Integrität der Leber.
Da die Mikrozirkulationsstörung ein zentraler Bestandteil des Reperfusionsschadens ist,
kann bereits unmittelbar nach Reperfusion
einer Transplantatleber durch die klinisch validierte, kontinuierliche Quantifizierung der
hepatischen Mikrozirkulation mittels Thermodiffusionssonde das Ausmaß der Transplantatschädigung abgeschätzt werden
(41;42). Zahlreiche Versuche wurden daher
unternommen, die Mikrozirkulation zur Reduktion des Reperfusionsschadens zu optimieren (5; 6; 44; 45; 51; 68; 70-72; 76-78;
89;95;99;100;102).
MARGINALE SPENDERORGANE
Unter „ marginalen Organen“ versteht man
heute nur eingeschränkt oder mit deutlich
erhöhtem Risiko zur Transplantation geeignete Organe. Neben Spender-spezifischen
Gegebenheiten, wie dem Verfettungsgrad
der Leber, können Transplantations- und
Empfänger-spezifische Faktoren potentiell
SPEZIELLE ASPEKTE DES ISCHÄMIE-/REPERFUSIONSSCHADENS BEI DER LEBER
zur Marginalität eines Transplantates beitragen (Tab. 1). Eine detaillierte Aufstellung aller Faktoren, die mit einer erhöhten Rate an
Ischämie-/Reperfusionsschäden und konsekutivem Transplantatversagen assoziiert
sind, würde außerhalb des Fokus dieser
Übersichtsarbeit liegen; es wird daher auf
aktuelle Übersichtsarbeiten verwiesen (91).
Exemplarisch wird in diesem Zusammenhang jedoch aufgrund ihrer Bedeutung auf
die Steatose eingegangen: Lebern mit ausgeprägter Steatose werden wegen der Häufigkeit von primärem Organversagen nicht
zur Transplantation verwendet (67;90). Hingegen wird die Eignung zur Transplantation
von marginal verfetteten Organen aufgrund
unterschiedlicher Erfolgsraten kontrovers
diskutiert und klinisch unterschiedlich umgesetzt (67;90).
Mehr als 35% der potentiellen Organspender weisen eine Leberverfettung unterschiedlichen Ausmaßes auf (2;34;63;92).
Bisherige klinische und experimentelle Studien haben frühes Transplantatversagen mit
intrahepatischem Fett und Alkoholkonsum
verbunden (90); dennoch bleiben die Mechanismen vom Versagen verfetteter Organe unklar (1;53;84;90). Das Versagen steatotischer Lebern ist im Transplantationsmodell mit Störungen in der hepatischen Mikrozirkulation und gesteigerter Leuko- und
Thrombozyten-Interaktion mit dem Endothel
verbunden (31;47;88). Zusätzlich kommt es
zur Kupfferzell-abhängigen Bildung freier
Radikale, die gegen Antioxidantien unsensibel reagieren (28;101). Im Falle einer alkoholtoxischen Leberverfettung sind das Transplantatüberleben und das Ausmaß des Reperfusionsschadens nicht vom tatsächlichen
Verfettungsgrad, sondern vom Einfluss des
Alkohols per se abhängig (77;101;103). Dies
kann dadurch erklärt werden, dass Kupfferzellen durch Alkohol auf aus dem Darm
stammendes Endotoxin sensibilisiert und
schließlich aktiviert werden (23). Alkohol
kann sowohl Glutathion, das für die Zytoprotektion gegen reaktive Sauerstoffspezies essentiell ist (49), als auch hepatische
Glykogenreserven abbauen, die während
der Anoxie eine bedeutende Energiequelle
darstellen (13). Hierdurch kann eine Sensibilisierung gegenüber oxidativem Stress bei
der Reperfusion verursacht werden, was den
gesteigerten Kupfferzell-abhängigen Reper-
fusionsschaden in mit Alkohol induzierten
Fettlebern zur Folge hat.
ORGANENTNAHME
Des Weiteren gibt es Hinweise auf eine Beeinflussung des Transplantatüberlebens
durch die Spenderoperation (15; 20; 37; 43;
50; 67; 83). Sowohl klinisch als auch experimentell konnte beobachtet werden, dass
ausgedehnte in situ Dissektion der Leber
während der Spenderoperation die Qualität
des Transplantates durch Störung von intrahepatischer Mikrozirkulation und portalvenösen Blutfluss beeinträchtigt (20;43). Die
Serum-Transaminasen steigen nach intensiver in situ Dissektion von Lebern, die zusammen mit dem Pankreas explantiert werden (37). Bereits nach großen abdominalchirurgischen Eingriffen sind Zeichen einer Leberschädigung zu beobachten (32;50).
Neuere Publikationen scheinen dies zu bestätigen. Es muss vermutet werden, dass
Kupfferzellen allein durch das Explantationstrauma aktiviert werden können. Der Pathomechanismus wird durch die während
Standardverfahren der Organentnahme unvermeidbare chirurgische Organmanipulation und das konsekutive Zusammenspiel von
vegetativem Nervensystem, intrahepatischer
Mikrozirkulationsstörung sowie metabolischen Veränderungen bestimmt. Tierexperimentell konnten entsprechend nerval mediierte intrahepatische Mikrozirkulationsstörungen und Hypoxie, gefolgt von Kupfferzellaktivierung demonstriert werden (70;71;73;
74). Tatsächlich kann das Explantationstrauma das Transplantatüberleben durch Steigerung des Kupfferzell-abhängigen Ischämie/Reperfusionsschadens (Abb. 2) beträchtlich
reduzieren (72;77;78). Der Einfluss von
Steatose auf die Transplantatfunktion ist im
Vergleich zum beschriebenen Einfluss der
Spenderoperation eher gering (77).
GLYCIN
Bisherige Studien haben gezeigt, dass der
Zusatz von Aminosäuren bei der Perfusion
von Nieren die tubuläre Integrität schützt
und die Nierenfunktion verlängert (24).
Weinberg et al. waren die ersten, die diesen
schützenden Effekt mit der Aminosäure Gly-
37
TransplantLinc
Heft 10 - 2005
P. SCHEMMER ET AL.
Kanälen erschwert, sich zu öffnen. Hierdurch kann Glycin einen Anstieg des intrazellulären Kalziums [Ca2+]i und damit die Aktivierung der Kupfferzellen und der Kalziumabhängigen Proteasen verhindern (36).
Ozaki et al. (66) konnten demonstrieren,
dass Glycin Lebern in situ vor Reperfusionsschaden durch Minderung der Lipidperoxidation schützt (66). Schilling et al. (79)
fanden, dass Glycin die Zellmembran durch
Inihibition der Phospholipase A2 stabilisiert,
was wiederum die Arachidonsäure und Eicosanoide reduziert, die die hepatische Mikrozirkulation beeinflussen. Dies wird indirekt
durch die Tatsache bestätigt, dass GdCl3 den
Reperfusionsschaden indirekt über die Verbesserung der Mikrozirkulation mindert (78).
Die ersten klinischen Ergebnisse sind viel
versprechend (Abb. 3) (75), so dass eine
prospektive, plazebokontrollierte Multicenterstudie zzt. zur Validierung der vorläufigen
Ergebnisse durchgeführt wird.
cin verbanden (96). Glycin schützt in vitro
gegen Gewebeschäden durch proinflammatorische Mediatoren, Hypoxie, Reperfusion
oder Toxine in verschiedenen Tierspezies
(52;96;97;102;104). Außerdem kann Carolina rinse solution mit Glycin den Reperfusionsschaden nach Transplantation von Lebern sowohl im Tierexperiment als auch
beim Menschen verhindern (4). Auch die intravenöse Glycin-Gabe kann den Kupfferzellabhängigen Reperfusionsschaden verhindern (70;76). Glycin inhibiert nonlysosomale
Kalzium-abhängige Proteasen und schützt
Hepatozyten vor anoxischer Schädigung.
Auch Proteolyse trägt zur Transplantatschädigung bei (12), was durch Proteaseinhibitoren verhindert werden kann (78;87). Außerdem aktiviert Glycin einen spezifischen
Chlorid-Kanal in der Kupfferzellmembran
(36). Der Influx von Chlorid-Ionen hyperpolarisiert die Membran, was es spannungsabhängig funktionierenden Kalzium-Ionen-
ABBILDUNG 3:
1000
Kontrolle
Glycin
Erste klinische Ergebnisse mit Glycin nach Lebertransplantation.
800
GOT [U/l]
Postoperativer Transaminasenverlauf (GOT / GPT) der
ersten Woche nach Lebertransplantation. Eine historische Kontrollgruppe (n=222) steht im Vergleich zu Patienten, denen Glycin vor Reperfusion appliziert wurde (n=7).
600
400
200
0
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GPT [U/l]
800
600
400
200
0
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24
48
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96
Zeit [Stunden]
120
144
168
SPEZIELLE ASPEKTE DES ISCHÄMIE-/REPERFUSIONSSCHADENS BEI DER LEBER
SCHLUSSFOLGERUNG
Das Thema Ischämie-/Reperfusionsschaden
(I/R) scheint vor allem im Bewusstsein der
klinischen Transplantationsmedizin aus dem
Fokus des Interesses gerückt zu sein und ist
daher bei der Planung klinischer Studien
nach Lebertransplantation unterrepräsentiert. Forschungsergebnisse zeigen jedoch
sehr deutlich, dass der I/R eine enorme Bedeutung für den frühen Organschaden, aber
auch für die Langzeitprognose eines Transplantates hat. Die klinische Umsetzung der
überwiegend exzellenten experimentellen
Konzepte ist bislang nicht zuletzt wegen der
finanziell schwierigen Umsetzung klinischer
Studien zu diesem Thema rudimentär. Die
Nutzung von Foren, die sich speziell mit der
klinischen Umsetzung experimenteller Arbeiten zum Thema I/R beschäftigen, wie z.B.
die Organ-übergreifende klinische Studiengruppe Ischämie / Reperfusion der Deutschen Transplantationsgesellschaft (DTG),
die sich während der DTG-Jahrestagungen
seit 2001 trifft, erscheint diesbezüglich besonders wertvoll.
DANKSAGUNG
Dieser Review ist Ronald Glenn Thurman,
Ph.D. (* 1941 - † 2001), Professor of Pharmacology, Director of the Laboratory of
Hepatobiology and Toxicology, University
of North Carolina, USA gewidmet. Sein
plötzliches und völlig unerwartetes Ableben
am 14.07.2001 ist für die Wissenschaftsgemeinschaft, insbesondere für alle, die ihn
persönlich kannten, ein immenser Verlust.
Professor Thurman wird uns jedoch durch
sein außergewöhnliches Werk und durch
die Arbeit der zahlreichen von ihm ausgebildeten Wissenschaftler, die seine Tradition
der exzellenten und innovativen Wissenschaft fortführen, immer begleiten.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
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DR. PETER SCHEMMER
Chirurgische Universitätsklinik
Im Neuenheimer Feld 110
D-69120 Heidelberg
E-mail:
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