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C. Bösmüller et al.: Initiale Immunosuppression ohne Calcineurin-Antagonisten
C. Bösmüller, R. Öllinger, H. Bonatti,
W. Mark, R. Kafka, G. Brandacher,
St. Schneeberger, R. Margreiter
Transplantationsmedizin
2004, 16. Jahrg., S. 91
Initiale Immunosuppression ohne CalcineurinAntagonisten nach Nierentransplantation im
Rahmen des old-for-old-Programmes
Einleitung: Zur Vermeidung von Nephrotoxizität verabfolgten
wir unseren über 65-jährigen Empfängern von über 65-jährigen
Spendernieren eine initiale Immunosuppression ohne CalcineurinInhibitoren zugunsten der Kombination eines IL-2-Rezeptorantagonisten mit MMF und Cortison. Nach Stabilisierung der Transplantatfunktion wurden Calcineurin-Inhibitoren hinzugefügt.
Patienten und Methoden: Zwischen Juni 1999 und November
2003 wurden insgesamt 38 im Mittel 67,9 (65 – 80) -jährige Empfänger von im Mittel 69,3 (65 – 83) -jährigen lokalen Spenderorganen ohne initialen Calcineurin-Inhibitor immunosupprimiert unter Verwendung von Simulect (n = 30) oder Zenapax (n = 8), mit
MMF und Cortison. Cyclosporin A (n = 28, Ziel-C0-Spiegel 180 –
200 ng/ml) wurde im Mittel an Tag 8,2 (4 – 42) begonnen, bzw.
Tacrolimus (n = 10, Zielspiegel 8 – 10 ng/ml) an Tag 4,1 (1 – 6).
Bei eher schlechtem HLA-Mismatch mit MM-AB 2,6 (0 – 4) bzw.
MM-DR 1,3 (0 – 2) war die mittlere kalte Ischämiezeit mit 14:01
(05:04 – 22:50) relativ kurz.
Ergebnisse: Die initiale Nichtfunktionsrate mit 31,6% (12/38) war
reversibel, ebenso die insgesamt 10 Abstoßungsreaktionen
(26,3%), die mittels Steroidbolustherapie behandelt wurden. Abgesehen von einer Listerien-Meningitis mit konsekutiven neurologischen Komplikationen, waren alle Infektionen beherrschbar. Ein
Transplantatverlust im 6. Monat beruhte auf chronischer Abstoßungsreaktion. Je 1 Patient verstarb im 11. Monat an kardialer, im
17. Monat an neurologischer und am 27. Monat an onkologischer
Ursache. Das Einjahres-Patienten/Transplantatüberleben betrug
97,4/94,7%, das Zweijahres-Patienten/Transplantatüberleben je
92,1%. Der mittlere Serumkreatininwert in den Monaten 6/12/24
betrug 1,5/1,5/1,7 mg%.
Schlussfolgerung: Bei über 65-jährigen Empfängern von über 65jährigen Spendernieren können sehr gute Ergebnisse unter Calcineurin-Inhibitoren-freier initialer Immunosuppression unter Verabfolgung eines IL-2-Rezeptorantagonisten mit MMF und Cortison erzielt werden.
Klinische Abteilung für Allgemeine und
Transplantationschirurgie,
Universitätsklinik, Innsbruck, Österreich
Bösmüller C, Öllinger R, Bonatti H,
Mark W, Kafka R, Brandacher G,
Schneeberger St, Margreiter R (2004)
Initiale Immunosuppression ohne Calcineurin-Antagonisten nach Nierentransplantation im Rahmen des old-forold-Programmes. Tx Med 16: 91-95
Schlüsselwörter:
Nierentransplantation, old-for-old, Calcineurin-Antagonisten, IL2-Rezeptorantagonist
Initial Immunosuppression without Calcineurin Antagonists
after Renal Transplantation within the Old-for-Old Programme
Introduction: In order to avoid nephrotoxicity our > 65 year-old
receipients of >65 year-old donor kidneys were administered ini-
Transplantationsmedizin
2004, 16. Jahrg., S. 92
C. Bösmüller et al.: Initiale Immunosuppression ohne Calcineurin-Antagonisten
tial immunosuppression without calcineurin inhibitors in favour of
a combination of an IL-2 receptor antagonist together with MMF
and cortisone. After stabilisation of graft function, calcineurin inhibitors were added to the protocol.
Patients and methods: From June 1999 to November 2003 a total
of 38 patients with a mean age of 67,9 (65 – 80 yrs) receiving local
organs of donors with a mean age of 69,3 (65 – 83 yrs) were administered immunosuppressive therapy without initial use of calcineurin inhibitors within a regimen consisting of Simulect (n =
30) or Zenapax (n = 8) together with MMF and cortisone. Cyclosporin A (n = 28, target C0-level 180 – 200 ng/ml) was started
on day 8,2 (4 – 42) and Tacrolimus (n = 10, target level 8 – 10
ng/ml) on day 4,1 (1 – 6), respectively. With a rather bad HLA
mismatch of MM-AB 2,6 (0 – 4) and MM-DR 1,3 (0 – 2), respectively, the mean cold ischemia time was relatively low at 14:01
(05:04 – 22:50).
Results: The initial rate of non-function of 31,6% (12/38) was reversible. The total of 10 rejection episodes (26,3%) treated with
steroid bolus therapy also were reversible. All infections except 1
Listeria meningitis with ensuing neurological complications were
treated successfully. 1 graft loss at month 6 was due to chronic rejection. One patient each died from cardiac cause at month 11,
from neurological problems at month 17 and from oncological
cause at month 27. The 1-year patient and graft survival was 97,4
and 94,7%, respectively, the 2-year patient and graft survival was
92,1% each. Mean serum creatinine value was 1,5, 1,5 and 1,7
mg% at months 6, 12 and 24, respectively.
Conclusions: In patients older than 65 years receiving kidneys
from donors older than 65 years, very good results can be achieved using an initial calcineurin inhibitor free immunosuppression
by administration of a IL-2 receptor antagonist together with
MMR and cortisone.
Key words:
renal transplantation, old-for-old, calcineurin antagonists, IL-2
receptor antagonist
Einleitung
Die steigende Zahl älterer Patienten auf
der Warteliste zur Nierentransplantation
und das Bestreben nach bestmöglicher
Nutzung von älteren Spenderorganen
führte zur Etablierung des old-for-oldProgrammes durch Eurotransplant (1 –
5). Dieses sieht die Übertragung von
Organen über 65-jähriger Spender auf
über 65-jährige Empfänger vor, wobei
die regionale Zuteilung zu einer möglichst kurzen kalten Ischämiezeit führen
soll. Um eine weitere Schädigung dieser oftmals sicherlich nicht optimalen
Spenderorgane zu vermeiden, ist man
bemüht, nach erfolgter Transplantation
potentiell nephrotoxische Pharmaka
möglichst zu vermeiden (5). Wir entschlossen uns deshalb, in dieser Situation die immunosuppressive Therapie
ohne Calcineurininhibitoren zu beginnen und erst nach Stabilisierung der
Transplantatfunktion auf Cyclosporin A
oder FK-506 zu erweitern. Die Erfahrungen mit diesem Konzept wurden anhand der prospektiv gesammelten Daten
analysiert und sollen hier mitgeteilt
werden.
Patienten und Methoden
Zwischen Juni 1999 und November
2003 wurden insgesamt 38 Empfänger
(je 19 Männer und Frauen) in einem
mittleren Alter von 67,9 (65 – 73) Jahren von im Mittel 69,3 (65 – 83) Jahre
alten lokalen Spenderorganen ohne initialen Calcineurin-Inhibitor immunosupprimiert. Insgesamt 30 Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit Basiliximab in einer Dosierung von 2x20
mg (Tag 0 + 4), und 8 Patienten Daclizumab (je 1 mg/kg Körpergewicht mit
geplanter maximaler 5-maliger Verabfolgung im 14-Tage-Abstand), kombiniert mit MMF 2x1 g und Prednisolon.
Nach Stabilisierung der Transplantatfunktion im Sinne einer Stundenharnmenge von über 60 ml/h mit täglichem
Rückgang der Retentionswerte wurde
mit Cyclosporin A bei 28 Patienten im
Mittel am Tag 8,2 (4 – 42) begonnen,
mit einem therapeutischen C0-Zielspiegel von 180 – 200 ng/ml. 10 Patienten erhielten Tacrolimus mit einem
Zielspiegel von 8 – 10 ng/ml, begonnen
im Mittel am Tag 4,1 (1 – 6), (Tabelle
2).
Bei einem eher schlechten HLA-Match
mit 2,6 (0 – 4) Mismatches im ABLocus und 1,3 (0 – 2) Mismatches im
DR-Locus konnte die mittlere kalte
Ischämiezeit mit 14:01 (05:04 – 22:50)
Stunden relativ kurz gehalten werden.
Die demographischen Daten und Begleiterkrankungen der Patienten sind in
Tabelle 1 dargestellt.
Alle Patienten wurden vor Aufnahme in
die Warteliste einer exakten kardiologischen Evaluierung mit einer Echocardio
grafie und Ergometrie/oder Belastungsmyocard-szintigraphie unterzogen bzw.
bei suspektem Befund oder entsprechender Symptomatik einer Koronarangiografie zugeführt.
Aufgrund der kardiovaskulären Risikosituation des Patientenkollektivs verabfolgten wir postoperativ eine low-doseHeparinisierung bzw. einen Thrombozytenaggregationshemmer. Bei den Patienten mit bekannter koronarer Herzerkrankung wurde die bereits ante
transplantationem begonnene koronare
vasodilatative Medikation postoperativ
fortgesetzt.
Statistische Methoden
Die Inzidenzen sind jeweils im Prozentanteil der Patienten angegeben und
C. Bösmüller et al.: Initiale Immunosuppression ohne Calcineurin-Antagonisten
die errechneten Werte als Mittelwerte
im Referenzbereich zwischen jeweils
angegebenem Minimum und Maximum
dargestellt.
Resultate
Die initiale Nichtfunktionsrate betrug
31,6% (12/38) und erwies sich in allen
Fällen als reversibel. Von insgesamt 10
akuten Abstoßungsreaktionen, wovon
insgesamt 8 im Monat 1 und je 1 in
Monat 4 und 22 auftraten, wurden je 5
klinisch bzw. bioptisch (Banff I n = 3,
Banff II n = 2) diagnostiziert und mittels 3x500 mg Methylprednisolon behandelt. Je 1 Fall von steroidresistenter
Abstoßung wurde mit Antithymozytenglobulin bzw. extensivem Plasmaaustausch bei klinisch-dopplersonografischem Verdacht auf eine akute
vaskuläre Abstoßungsreaktion erfolgreich behandelt. Vier Patienten wurden
von Cyclosporin A auf FK-506 konvertiert: 1 Patient wegen steroidresistenter
Abstoßung, 3 Patienten wegen vorausgegangener Banff I-Abstoßung nach
vermuteter
unterdosierter
Basisimmunosuppression. Insgesamt konnten
alle Abstoßungen erfolgreich behandelt
werden (Tabelle 3).
Ein Transplantat ging im 6. p. o. Monat
aufgrund einer chronischen Abstoßungsreaktion verloren. In diesem Fall
waren eine initiale Nichtfunktion mit
über 4-wöchiger Oligurie und Dialysepflicht und eine bioptisch verifizierte
akute Abstoßungsreaktion Banf 1 in der
2. p. o. Woche vorausgegangen.
Die infektiösen Komplikationen sind in
Tabelle 3 zusammengefasst. Abgesehen
von einem Fall von Listerien-Meningitis mit letalem Ausgang, konnten alle
Infektionen erfolgreich therapiert werden.
Ein Patient verstarb an einem zerebralen B-Zell-Lymphom, das 19 Monate
nach der Transplantation aufgetreten
war. Weiters traten 2 Fälle von Pankreaskarzinom 26 bzw. 12 Monate nach
Transplantation auf, ein spinozelluläres
Hautkarzinom im Monat 12 und ein
Prostatakarzinom am Ende des 1. p. o.
Jahres. Die Immunosuppression dieser
Patienten wurde nach Diagnose des
Malignoms deutlich reduziert und vorzugsweise auf Rapamycin konvertiert.
Abgesehen vom ZNS-Lymphom, das
einer Strahlentherapie zugeführt wurde,
wurden die anderen Malignome mit ku-
Transplantationsmedizin
2004, 16. Jahrg., S. 93
Tab. 1: Demographische Daten
Männer/Frauen
1. Transplantation
2. Transplantation
Alter (Jahre)
HLA-Antikörper negativ
HLA-Antikorper positiv (6%)
Dialysedauer (Monate)
19/19
37
1
67,9 (65–73)
37
1
31,6 (8-65)
Grunderkrankungen
Chronische Glomerulonephritis
Polyzystische Nierenerkrankung
Chronische Pyelonephritis
Nephrosklerose
Diabetische Nephropathie
Wegener’sche Granulomatose
Balkan Nephropathie
Hypernephrom links, stumme Niere
rechts
Leichtkettengammopathie
unbekannt
Begleiterkrankungen
Arterielle Hypertonie
KHK
Osteoporose
Malignom
Spenderalter (Jahre)
MMAB
MMDR
KIZ (Stunden)
Anastomosenzeit (Minuten)
13
6
5
4
4
2
1
1
1
1
30 (mittl. Bedarf 2,1 Antihypertensiva)
11 (PTCA: 5, ACB: 1)
5
3 (> 5 Jahre rezidivfrei)
69,3 (65-83)
2,6 (1-4)
1,3 (0-2)
14:01 (05:04 – 22:50)
30,9
Tab. 2: Immunosuppression
Initial
Simulect + P + MMF
Zenapax + P + MMF
Simulect + P + MMF + FK (re-TX)
29
8
1
Gabe von Calcineurin-Antagonisten nach Stabilisierung der Nierenfunktion:
CYA (n = 28)
FK (n = 10)
Beginn
Tag 8,2 (4-42)
Tag 4,1 (1-6)
rativem Ansatz chirurgisch therapiert
(Tabelle 3).
Eine Patientin verstarb im 11. p. o. Monat an Herzversagen, wobei bereits
anamnestisch eine diffuse koronare
Herzerkrankung bekannt war. Insgesamt trat beim gesamten Patientenkollektiv perioperativ kein Myocardinfarkt
auf. Eine Angina pectoris im 1. p. o.
Monat erforderte eine koronare vasodi-
Zielspiegel
180-200 ng/ml
8-10 ng/ml
latative Medikation. Bei 2 Patienten mit
Mitralinsuffizienz Grad II bzw. IV
wurde ein Mitralklappenersatz durchgeführt, wobei in beiden Fällen ein rezidivierendes Vorhofflimmern vorausgegangen war, und bei einem Patienten
zusätzlich eine Vorhofablation mittels
Radiofrequenztechnik
durchgeführt
wurde. Bei einem Patienten mit kardialer Dekompensation als Folge eines zu
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2004, 16. Jahrg., S. 94
C. Bösmüller et al.: Initiale Immunosuppression ohne Calcineurin-Antagonisten
Tab. 3: Ergebnisse I
ATN
Akute Abstoßung
Komplikationen:
1. Infektiös
Bakteriell:
12/38 (31,6%)
10 (alle reversibel)
Harnwegsinfekt
Sepsis
Pankreatitis
Gastritis
Enteritis
Pneumonie
Pleuritis
Bronchitis
Sinusitis
Erysipel
Phlebitis
Meningitis
Parotitis
Lidphlegmone
19
4
2
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Herpes labialis
CMV
Herpes zoster
Herpes analis
Herpes lingualis
Grippe
13
4
1
1
1
1
2. Kardial
Herzversagen
Angina pectoris
Kardiale Dekompens.
Mitralinsuffizienz
1 (letal) Monat 11
1
1
2
3. Chirurgisch
Lymphocele
Ileus
Ureternekrose
Hämatom
2
2
2
2
4. Ossär
Traum. Fingerteilamputation
Traum. Fraktur Symphyse
Femurkopf
Nasenbein
1
1
1
1
5. Onkologisch
Prostata-Ca
Pankreas-Ca
Pankreas-Ca
Haut-Ca
ZNS-B-Lymphom
1
Viral:
großen arteriovenösen Shuntvolumens
wurde der Shunt ligiert und dadurch
Rekompensation erzielt (Tabelle 3).
An chirurgischen Komplikationen sind
insgesamt je 2 Fälle von Lymphocele,
Ureternekrose, Ureterstenose und Bridenileus sowie Hämatom im Transplantatbereich (wohl begünstigt durch die
oben erwähnte Antikoagulantientherapie) zu erwähnen (Tabelle 3).
Anlage eines femoro-populären Bypasses im 1. p. o. Jahr zu nennen.
An neurologischen Komplikationen
sind neben der letalen ListerienMeningitis im 6. p. o. Monat eine Leukencephalopathie mit Gangataxie im 6.
Monat zu erwähnen, die auf Cyclosporin A zurückgeführt wurde und sich
nach Absetzen des Medikaments deutlich besserte.
Das 1-Jahres/2-Jahrespatientenüberleben betrug 94,7%/92,1%. Die 1-Jahres/2-Jahrestransplantatüberlebensrate
betrug 94,7%/92,1%. Je ein Patient verstarb im 11. Monat an kardialer, im 17.
Monat an neurologischer und am 27.
Monat an onkologischer Ursache, alle
mit funktionierendem Transplantat (Tabelle 4).
Der mittlere Serumkreatininwert in den
Monaten 6/12/24 betrug 1,5/1,5/1,7
mg% (Tabelle 5).
Diskussion
Monat 7
Monat 12
Monat 26
Monat 12
Monat 19
An ossären Problemen traten bei anamnestisch bekannter Osteoporose je eine
traumatische Symphysen-, Nasen- und
Femurkopffraktur (je Monat 1 und 5)
auf, weiters musste bei einem Patienten
eine traumatische Fingerteilamputation
versorgt werden (Tabelle 3).
An vaskulären Komplikationen sind je
1 Vena saphena Thrombose und periphere arterielle Verschlusskrankheit mit
Wenn auch Daten der CTS-Studie zu
belegen scheinen, dass Nieren von älteren Spendern auf ältere Empfänger
übertragen schlechte Ergebnisse bringen (6), muss wohl die Initiierung des
old-for-old-Programmes durch Eurotransplant als grundsätzlich sinnvoll bezeichnet werden, da gerade eine für ältere Patienten so wichtige kurze Wartezeit erwartet werden durfte (2 – 4). Zudem sollte bei älteren Empfängern mit
ihrer limitierten Lebenserwartung mit
Nieren von älteren Spendern mit einer
reduzierten Nephronmasse das Auslangen gefunden werden können.
Wesentlich erscheinen uns für den Erfolg dieses Programmes zwei Punkte:
Einmal die sorgfältige Empfängerauswahl unter ganz besonderer Berücksichtigung deren Comorbidität und hier
wieder vor allem der kardiovaskulären
Risikosituation (3, 7, 8). Zum anderen
erschien uns eine möglichst nicht oder
wenig nephrotoxische Immunosuppression sowie Begleitmedikation von besonderer Wichtigkeit zu sein (5). Aus
diesem Grund haben wir uns dazu entschlossen, die Immunosuppression älterer Empfänger von älteren Spenderorganen ohne Calcineurin-Inhibitoren zu
beginnen und diese erst nach Stabilisierung der Nierenfunktion einzusetzen.
Das Rationale für dieses Vorgehen liegt
wohl in der Tatsache begründet, dass
ischämisch geschädigte Organe beson-
C. Bösmüller et al.: Initiale Immunosuppression ohne Calcineurin-Antagonisten
Tab. 4: Ergebnisse II
Transplantatverlust
n=1
Monat 6:
Verstorben
n=2
Monat 11:
Monat 17:
Monat 27:
97,4% / 92,1%
94,7% / 92,1 %
1-Jahres/2-Jahres-Patientenüberleben
1 Jahres/2-Jahres-Transplantatüberleben
chronische Abstoßung
Herzversagen
Meningitis
Lymphom
Tab. 5: Ergebnisse III
Transplantationsmedizin
2004, 16. Jahrg., S. 95
plikationsrate ist aufgrund der Comorbidität älterer Patienten gegenüber einem jüngeren Patientenkollektiv deutlich erhöht.
Literatur
1.
2.
Mittleres Serum-Kreatinin (mg/dl)
Monat 6:
Monat 12:
Monat 24:
1,5 (0,7-2,2)
1,5 (1,0-2,3)
1,7 (0,7-3,1)
3.
4.
ders empfindlich auf CalcineurinInhibitoren reagieren. Statt des Calcineurin-Inhibitors wurde eine Induktionstherapie mit einem IL-2-RezeptorAntagonisten und die prophylaktische
Immunosuppression mit MMF und Steroiden durchgeführt. Und so hat es sich
gezeigt, dass sowohl Cyclosporin A als
auch Tacrolimus bei sorgfältiger Dosierung und zu einem späteren Zeitpunkt
bei stabiler Transplantatfunktion eingesetzt, von diesen älteren Organen recht
gut toleriert werden. So lagen die Serum-Kreatininwerte nur wenig über denen von Empfängern jüngerer Organe.
Zudem konnten in keiner der Biopsate
Zeichen für Cyclosporin- bzw. Tacrolimustoxizität gefunden werden. Durch
entsprechende präoperative Abklärung
sowie behutsame postoperative Führung konnte die cardiovaskuläre Komplikationsrate relativ gering gehalten
werden. Bei insgesamt 5 Abstoßungsreaktionen bei 38 Patienten und damit einer Abstoßungsinzidenz von 13 % kam
die prophylaktische Immunosuppressi-
on wohl als ausreichend bezeichnet
werden. Während die Inzidenz schwerer infektiöser Komplikationen in diesem relativ kleinen Kollektiv niedrig
gehalten werden konnte, fallen doch die
insgesamt fünf Malignome bei 38 Patienten auf, wobei sicherlich dem Alter
der Empfänger eine entscheidende Bedeutung zukommt (6). Durch Reduktion
der Immunosuppression bzw. Konversion auf Rapamycin in Kombination
mit einer tumorgerechten Therapie sind
vier der fünf Patienten zurzeit tumorfrei.
Schlussfolgerung
Bei über 65-jährigen Empfängern von
über 65-jährigen Spendernieren können
sehr gute Ergebnisse unter CalcineurinInhibitoren-freier initialer Immunosuppression unter Verabfolgung eines
IL-2-Rezeptorantagonisten mit MMF
und Cortison erzielt werden. Die Kom-
5.
6.
7.
8.
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Dr. Claudia Bösmüller
Allgemeine und
Transplantationschirurgie
Universitätsklinik
Anichstr. 35
A-6020 Innsbruck
Österreich
E-mail:
[email protected]
Y. Erim, K.-H. Schulz (Hrsg.)
Beiträge der Psychosomatik zur Transplantationsmedizin
184 Seiten, ISBN 3-89967-012-4
Preis: 15,- Euro
Pabst Science Publishers
Eichengrund 28, D-49525 Lengerich, Tel. ++ 49 (0) 5484-308, Fax ++ 49 (0) 5484-550,
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