Methoden der Flüssigkeitszytologie

FORTBILDUNG + KONGRESS
IN DER DISKUSSION
Methoden der Flüssigkeitszytologie
Kommentar zum Beitrag „Technische Voraussetzungen
einer validierten Flüssigkeitszytologie“ in FRAUENARZT
5/2005, S. 402–405
S. Falk, H. Motherby, E. Bayer-Pietsch, H. Flenker
Nicht nur die Vor- und Nachteile der Flüssigkeitszytologie im
Vergleich zur konventionellen Zytologie, sondern auch die Unterschiede zwischen den einzelnen Verfahren der Flüssigkeitszytologie und ihre möglichen Auswirkungen auf das Untersuchungsergebnis sind immer wieder Gegenstand der Diskussion.
Im Folgenden werden in Ergänzung zum bereits erschienenen
Beitrag „Technische Voraussetzungen einer validierten Flüssigkeitszytologie“ zusätzliche Argumente vorgestellt und erörtert.
Mit Interesse und einigem Erstaunen
haben wir die o.a. Publikation im
FRAUENARZT gelesen. Interesse, weil
das Thema Flüssigkeitsbasierte Zytologie der wissenschaftlichen Bewertung bedarf, Erstaunen und Enttäuschung deshalb, weil der Artikel viele
sachliche Fehler enthält und seinem
im Titel selbst geäußerten Anspruch
nicht genügt. Wir teilen die vorgeblich fundierten Äußerungen der Autoren zu den auf Zytozentrifugation beruhenden Monolayer-Verfahren wie
ThinPrep und anderen nicht und begründen unsere Kritik nicht nur mit
Studien, sondern besonders mit eigenen langjährigen praktischen Erfahrungen an großen Fallzahlen von konventionellen, ThinPrep-, SurePathund PapSpin-Präparaten.
Das PapSpin-Verfahren
Zur Vermeidung von Missverständnissen bezüglich des PapSpin-Verfahrens
folgende kurze Testbeschreibung: Wie
bei ThinPrep und SurePath wird ein Zervixabstrich entnommen und der Bürstenkopf mitsamt dem Zellmaterial sofort in Fixationslösung überführt. Da
der Bürstenkopf im Transportgefäß verbleibt, stehen im Unterschied zu ThinPrep, bei dem der Bürstenkopf verworfen wird, 100% der Zellen zur Verfügung. Die Fixationsflüssigkeit eliminiert Schleim durch Mukolyse und
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FRAUENARZT „ 47 (2006) „ Nr. 2
lysiert Erythrozyten. Das bedeutet eine Entfernung von Schleim und Blut.
Die gesamte Probe wird dann mit hoher Frequenz und Intensität aufgeschüttelt (sog. Vortexen). Durch diese
beiden Schritte wird eine Reinigung
und Zelltrennung gewährleistet, diagnostisch relevante Zellen werden im
Verhältnis zu möglicherweise störenden zellulären Verunreinigungen wie
Erythrozyten angereichert. Danach wird
die Zellkonzentration in der Probe nephelometrisch in einem Messgerät
(Cytocheck) bestimmt. Dies steuert das
Volumen einer randomisiert entnommenen Probe, so dass die Zellkonzentration auf dem Objektträger über die
Ermittlung der Zelldichte im Probengefäß eingestellt wird. Die Morphologie von normalen und dysplastischen
Zellen unterscheidet sich – anders als
etwa beim ThinPrep-Verfahren – kaum
vom konventionellen Abstrich. Nach
unseren praktischen Erfahrungen mit
allen drei Systemen liefert das PapSpinVerfahren sehr gut beurteilbare, aussagekräftige Dünnschichtpräparate, die
bei korrekter Präparateherstellung den
ThinPrep- und Autocyte-Präparaten
gleichwertig sind.
Kritik am Beitrag
Folgende Punkte des Artikels der Herren Bollmann und Jordan müssen
sachlich richtig gestellt werden:
Es ist nicht korrekt, die Qualität der
verschiedenen Methoden zur flüssigkeitsbasierten Zytologie anhand ihrer Eignung für eine automatische
Auswertung zu beurteilen. Abgesehen davon, dass dieses Kriterium bislang keinen Eingang in kritische Methodenvergleiche (z.B. 1) gefunden
hat, ist es in der gegenwärtigen Versorgungsrealität in Deutschland bedeutungslos.
Bollmann und Jordan qualifizieren
ein vielfach erprobtes Verfahrensprinzip als „einfache Zytozentrifugation“ ab. Das PapSpin- und die anderen Verfahren sind Modifikationen
einer seit ca. 40 Jahren erfolgreich
angewandten Methode zur Isolierung
und Aufreinigung von Zellen. Für den
Anwender/die Patientin ist es aufgrund der unmittelbar kontrollierbaren Präparatequalität gleichgültig,
ob eine sog. „einfache“ Zytozentrifugation (PapSpin), ein kompliziertes „Membranfiltrationsverfahren“
(ThinPrep) oder eine aufwändige
Dichtegradientenzentrifugation (Sure
Path) angewandt wurde. Allein entscheidend ist, ob Präparate entstehen, mit denen in der Praxis – und
nicht theoretisch – eine Verbesserung der Beurteilbarkeit und der Findungsrate von Dysplasien gegenüber
der konventionellen Zytologie erreicht wird. Vergleichende Studien
zwischen den einzelnen Verfahren,
also etwa ThinPrep vs. SurePath oder
ThinPrep vs. PapSpin, gibt es unseres Wissens nicht, so dass die Überlegenheit eines Verfahrens nicht belegt ist.
Allerdings müssen sich die Advokaten des ThinPrep-Systems vorhalten
lassen, dass hier der Bürstenkopf lediglich in Flüssigkeit gespült wird
und nur etwa 63% des Zellmaterials
überhaupt zur Untersuchung kommen
können (2). Somit erfüllt dieses Verfahren selbst nicht die von Bollmann
Konventioneller Abstrich
PapSpin-Präparat
Abb. 1: Vergleich von PapSpin- und konventionellem Abstrich. Links der konventionelle Abstrich, rechts das PapSpin-Präparat.
Split Sample; gleiche Patientin und gleicher Entnahmezeitpunkt.
und Jordan postulierte Voraussetzung für Dünnschichtzytologie „Rekrutierung des gesamten exfoliierten
Materials für die zytologische Untersuchung“. Gerade der Verzicht auf die
Untersuchung des dem Bürstenkopf
anhaftenden Zellmaterials bei ThinPrep-Präparation erinnert an das Verdikt der Autoren über PapSpin: „Der
immanente Mangel … den überwiegenden Teil des Exfoliats zu verwerfen
…, wird durch den unkontrollierten
Materialtransfer verstärkt“.
Zur „zentralen Frage: wie gut sind Zelltrennung und Reinigung?“ bemerken
Bollmann und Jordan zum PapSpinSystem apodiktisch: „eine Randomisierung der Zellkollektion erfolgt nicht,
und es wird nur eine Zufallskollektion
auf den Objektträger übertragen“. Es
ist uns unverständlich, wie die Autoren den Unterschied zwischen Randomisierung und Zufallskollektion definieren. Außerdem ist die Aussage
falsch, denn durch die Vortexierung
bei PapSpin werden alle Zellen randomisiert in der Flüssigkeit verteilt.
Da alle Zellen die gleiche Wahrscheinlichkeit besitzen, der Analyse
zugeführt zu werden, handelt es sich
um eine repräsentative Probe.
Bollmann und Jordan weiter: „Das
Präparat enthält somit wegen der
fehlenden Zelltrennung neben den
epithelialen Diagnosezellen außerdem weiterhin Entzündungszellen,
Blut, Fibrin und Detritus…“ Leider
zeigt diese für den Nicht-Zytologen
extrem negative Aussage, dass die
Autoren offensichtlich nur auf begrenzte eigene Erfahrungen mit dem
PapSpin-Verfahren zurückgreifen. In
der Praxis verhält es sich so, dass
PapSpin-Präparate beeindruckend
aufgereinigt werden (vgl. Abb. 1).
Wichtig ist die Elimination von
durch ein Gemisch aus Schleim, Blut
und Leukozyten überlagerten Zellhaufen, in denen sich dysplastische
oder neoplastische Zellen befinden
können, aber nicht diagnostiziert
werden können.
Auch etwa beim ThinPrep-Verfahren
sind Einschränkungen hinzunehmen,
speziell bei extrem blutigen Proben.
Hier treten nicht selten Probleme
durch Blut- und Zellverklumpungen
auf (eigene Beobachtungen), und es
müssen ein Lyse-Schritt mit Essigsäure, Vortexen und zusätzliche Zentrifugation vorgenommen werden.
Erst danach kann die Probe gemäß
dem Standardprotokoll aufgearbeitet
werden (3).
Die zentrale Behauptung: „… In dieser Konstellation stellt eine unquali-
fizierte Flüssigkeitszytologie keine
System- oder Qualitätsverbesserung
dar, auch weil das so erzeugte Präparat die gleiche zelluläre und nichtzelluläre Zusammensetzung aufweist
wie das abgestrichene Ursprungsmaterial und der Ausstrich zudem im Gegensatz zum konventionellen Ausstrichpräparat auf die Mitte des Objektträgers begrenzt wird. Hier stellt
sich die Frage, warum der Umweg
über Flüssigkeitsmedium und anschließende Zentrifugation erfolgt,
wenn der Effekt annähernd der gleiche ist wie beim konventionellen Präparat…“ wird von den Erfahrungen
aus der Praxis nicht gedeckt; sie ist
in ihren Einzelheiten und in ihrer Gesamtaussage falsch. Die Autoren
stellen lediglich unter Beweis, dass
sie mit PapSpin und/oder den anderen Zytozentrifugationsverfahren
keine hinreichende technische und
morphologische Erfahrung besitzen,
wie der Vergleich des abgebildeten
„Split Samples“, also eines geteilten, einmal konventionell und einmal mit PapSpin aufgearbeiteten Abstrichs einer Patientin, auch für
Nicht-Zytologen nachvollziehbar
macht. Es ist unmittelbar offensichtlich und entspricht der praktischen Erfahrung, dass PapSpin-Präparate eine erhebliche System- und
Qualitätsverbesserung darstellen.
FRAUENARZT „ 47 (2006) „ Nr. 2
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Zytologische Präparate im Vergleich
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Wir empfehlen den angesprochenen
Frauenärztinnen und Frauenärzten,
sich unter Würdigung der dargestellten Fakten eine eigene Meinung zu
den auch wirtschaftlich konkurrierenden Verfahren zu bilden. Aus unserer Sicht sollte sich der Methodenvergleich jedoch nicht an theoretischen Überlegungen, sondern an
Literatur
1. Siebert U, Muth C, Sroczynski G: Dünnschichtpräparation und computergestützte Untersuchungen von Zervixabstrichen im Rahmen der Krebsfrüherkennung. HTA 35. Asgard-Verlag, St. Augustin, 2003.
„ PD Dr. Stephan Falk, FRCPath, FIAC
Facharzt für Pathologie, Frankfurt/Main
„ PD Dr. Helma Motherby, FIAC
Fachärztin für Pathologie, Frankfurt/Main
„ Dr. Ehrentraut Bayer-Pietsch, MIAC
Fachärztin für Labormedizin, Siegen
„ Prof. Dr. Hellmut Flenker, FIAC
Facharzt für Pathologie, Bremerhaven
Stellungnahme
Trotz aller Polemik liefern Falk et al.
keine wissenschaftlichen Fakten
oder Studienergebnisse zur Untermauerung ihrer Aussagen. Ihre Formulierung: „Zur Vermeidung von
Missverständnissen…“ suggeriert eine wissenschaftlich begründete
Klarstellung, bezieht sich jedoch
allein auf verfahrenstechnische
Schritte. Durch eine vordergründige
Negativbewertung der beiden einzigen von der FDA akzeptierten Präparations-Verfahren (ThinPrep-PapTest und SurePath-Test) wird eine
positive Bewertung für das von den
Kommentatoren favorisierte Produkt
(PapSpin) versucht. Allein der Rückgriff auf wissenschaftliche Studien
zum PapSpin-Verfahren hätte den
Leser von der Kritik überzeugen können. Literaturangaben zu diesem
Test fehlen jedoch im gesamten
Kommentar.
FRAUENARZT „ 47 (2006) „ Nr. 2
2. Bigras G, Rieder MA, Lambercy JM et al.:
Keeping collecting device in liquid medium is mandatory to ensure optimized liquid-based cervical cytologic sampling. J
Low Genit Tract Dis 7 (2003) 168–174.
3. Song LH, Goh EST, Phang LC et al.: Technical aspect of Thin Prep. Sing J Med 41
(2000) 575–578.
Für die Autoren
Autoren
Die von Falk et al. bemühte „eigene
langjährige praktische Erfahrung“ ist
bei der Bewertung medizinischer
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den Resultaten in der Praxis orientieren.
Die Autoren dieses Kommentars versichern, dass
kein Interessenkonflikt im
Sinne der Richtlinien des
International Committee
of Medical Journal Editors
besteht.
PD Dr. Stephan Falk,
FRCPath, FIAC
Gemeinschaftspraxis für
Pathologie – Kompetenzzentrum
Zytologie
Ginnheimer Landstraße 94
D-60487 Frankfurt/Main
von Prof. Dr. Reinhard Bollmann, Prof. Dr. Alfred Böcking,
PD Dr. Hans Ikenberg und Dr. Bodo Jordan
Techniken wenig hilfreich. Die Europarat-Empfehlung zur Methodik medizinischer Leitlinien bewertet solche „Expertenmeinungen“ mit dem
niedrigsten Grad der Evidenz (Grad
IV), während randomisierten kontrollierten Studien die höchste Wertigkeit zugesprochen wird (Grad Ia
und Ib) (1).
Während für das PapSpin-Verfahren
nur eine Publikation in peer-reviewed
(d.h. qualitätskontrollierten) wissenschaftlichen Zeitschriften vorliegt, die
sich allerdings ausschließlich mit der
Beschreibung der Methode, nicht aber
mit der Bewertung ihrer diagnostischen Ergebnisse befasst (16), liegen
zum ThinPrep-Verfahren über 140 (2,
3, 5, 6, 10, 11, 12, 13) und zur SurePath-Technik über 40 Publikationen
(7, 8) vor, darunter drei umfassende
Metaanalysen (zwei davon ausschließlich zu ThinPrep) (2, 6, 11).
Diese bescheinigen dem ThinPrepVerfahren eine höhere Sensitivität
für die Erkennung höhergradiger
präneoplastischer Läsionen. Eine
Metaanalyse fand auch eine höhere
Rate beurteilbarer Abstriche (6).
Dies gilt auch für glanduläre Läsionen (3). Auf Grund dieser Datenlage bescheinigte die FDA den beiden
Verfahren ThinPrep- und SurePathTest 1996 bzw. 2003 eine Überlegenheit gegenüber der konventionellen Zytologie. Dies umfasst beim
ThinPrep Pap-Test auch die Möglichkeit der parallelen und ReflexTestung auf HPV und andere Agenzien (s.a. Empfehlung der Consensus-Leitlinien der American Society
for Colposcopy and Cervical Pathology, 17). Auch die DNA-zytometrische Untersuchung ist aus derselben
Probe ohne erneute Einbestellung
der Patientin möglich.
Im Gegensatz zur Behauptung von
Falk et al. gibt es somit sehr wohl
vergleichende Studien zwischen den
beiden von der FDA zugelassenen
Verfahren der Flüssigkeitszytologie
konventionell
ThinPrep
Abb. 2: Vergleich von ThinPrep- und konventionellem Pap-Abstrich. Links jeweils der konventionelle Abstrich, rechts daneben das gleiche
Präparat mit ThinPrep aufbereitet. Gezeigt sind unauffällige Zellbilder bei 10facher Vergrößerung.
(ThinPrep/SurePath-Test), dagegen
keine Studie unter Einbeziehung des
PapSpin-Verfahrens. Daraus erklärt
sich, dass Falk et al. entgegen ihrer
Behauptung nur mit subjektiven Eindrücken argumentieren und nicht eine einzige wissenschaftliche Veröffentlichung zum PapSpin-Verfahren
aufführen. Es gibt sie nämlich nicht.
Der subjektive Erfahrungsbericht von
Bayer-Pietsch und Flenker (4) wird
hier wohl aus gutem Grund nicht erwähnt.
Der präparatorische Ausschluss von
Zelldebris und die Reduktion des Anteils von Entzündungszellen zugunsten der diagnostisch relevanten
Epithelzellen sind von entscheidender Bedeutung für die Qualität des
Ausstrichs (9). Wenn ohne vorherige Reinigungsschritte lediglich die
Konzentration aller Zellen ein-
schließlich der Entzündungszellen
(mittels Nephelometrie) geschätzt
wird wie beim PapSpin-Verfahren,
kommt es bei entzündlichen Abstrichen häufig vor, dass die auf den
Objektträger aufgetragenen Zellen
überwiegend diagnostisch irrelevante Granulozyten sind. Dadurch muss
die diagnostische Treffsicherheit
sinken.
Die Äußerung von Falk et al.: „Die
Morphologie von normalen und dysplastischen Zellen unterscheidet sich
– anders als beim ThinPrep-Verfahren
– kaum vom konventionellen Abstrich“ trifft sachlich nicht zu. Auch
die Morphologie der Zellen im ThinPrep- und SurePath-Test unterscheidet sich nur minimal von der in einem konventionellen Präparat. Diese
Variationen sind allen Dünnschichtverfahren gemeinsam. Sie stellen kei-
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Zytologische Präparate im Vergleich
nen Nachteil der Methoden dar, da sie
nur geringfügig sind und nach einer
Lernphase dem Zytologen keine
Schwierigkeiten bieten.
Zu unserem Hinweis auf die Eignung
flüssigkeitsbasierter Dünnschichtpräparate für die Verwendung zur
computergestützten Zytodiagnostik,
welche die Kommentatoren für irrelevant halten, sei angemerkt, dass
heute bereits mehrere Institute in
Deutschland solche interaktiven apparativen Verfahren nutzen. Diese
Techniken sind zudem im Begriff, in
den USA Standard bei der Auswertung von gynäkozytologischen Präparaten zu werden – eine Entwicklung, die nicht nur unter Qualitätssicherungsaspekten sinnvoll ist,
sondern auch dem zunehmenden
Mangel an ZytologieassistentInnen
Rechnung trägt.
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gescreenten Präparate als mit hoher Wahrscheinlichkeit unauffällig
mit „No Further Review“. Zulassung für konventionelle sowie
Dünnschicht-Präparate (1998 bzw.
2001).
Abb. 3: ThinPrep: CIN 1 mit Koilozytose 40x.
Abb. 4: ThinPrep: CIN 3 40x.
Der gemeinsame Bundesausschuss
von Ärzten und Krankenkassen
(G-BA) verlangt zu Recht vor der
Einführung von neuen Methoden
in die Krebsvorsorgezytologie in
Deutschland den wissenschaftlichen
Nachweis von deren Gleichwertigkeit oder Überlegenheit bezüglich
der diagnostischen Resultate im
Vergleich zu den bisher durch herkömmliche Abstrichtechniken erzielten. Hierzu liegen Studien für
das ThinPrep- und das SurePath-Verfahren, nicht aber für die PapSpinTechnik vor. Im Gegenteil hat die
FDA kürzlich den Zulassungsantrag
für das PapSpin-Verfahren abgelehnt.
Für den ThinPrep-Test gilt laut FDA:
„ zugelassen als Ersatz für den konventionellen Abstrich (1996);
„ zugelassen als signifikant effektiver in der Detektion von niedrigund höhergradigen Läsionen im
Vergleich zum konventionellen
Verfahren (1996);
„ zugelassen als „Probenqualität ist
signifikant verbessert im Vergleich
zum konventionellen Präparat“
(1996);
„ zugelassen als signifikant effektiver (+59,7%) in der Detektion von
hochgradigen Läsionen im Vergleich zum konventionellen Präparat (2003);
„ zugelassen für die weitere Testung
aus der PreserveCyt-Lösung auf
HPV mittels Hybrid-Capture-Verfahren (2002);
„ zugelassen für die weitere Testung
aus der PreserveCyt-Lösung auf
Chlamydien mittels PCR (2003);
„ zugelassen für eine erhöhte Findungsrate bei abnormalen Drüsenzellen (2005);
„ ThinPrep Imaging System: zugelassen als Computerunterstützung
für das Primärscreening für das
Zervixkarzinom an ThinPrep-Objektträgern (2003).
Auch die Bundesärztekammer hat in
ihrem Kommentar zur GOÄ im Hinblick auf die Abrechnung der Flüssigkeitszytologie Stellung genommen
(s. Kommentar der BÄK zur GOÄ, 8.
Erg.Lief. v. 1.1.2002, S. 1125). Der
PapSpin-Test findet weder in der Gebührenordnung GOÄ noch in analogen Bewertungen Erwähnung.
Wertung der FDA-zugelassenen Präparations-Verfahren
In Deutschland herrscht in der Medizin sog. „Methodenfreiheit“, überzeichnet heißt das: jeder Arzt kann
machen, was er will, er muss nur für
sein Handeln gerade stehen. Dies bedeutet aber nicht Narrenfreiheit. Zum
Glück stehen Ethik und evidenzbasiertes ärztliches Handeln meist noch
vor dem Kommerz. Fehlende Zulassungskriterien in Deutschland werden deshalb sinnvollerweise durch
Bezug auf internationale Standards
kompensiert.
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FRAUENARZT „ 47 (2006) „ Nr. 2
Für den SurePath-Test gilt laut FDA:
„ zugelassen als Ersatz für den konventionellen Pap-Test (1999);
„ zugelassen als signifikant effektiver (+64,4%) in der Detektion von
hochgradigen Läsionen im Vergleich zum konventionellen Abstrich (2003);
„ Focalpoint System: zugelassen für
das Primärscreening von zytologischen Präparaten. Focalpoint
identifiziert 25% der erfolgreich
Vergleichbare Zulassungszertifikate
gibt es nach Kenntnis der Unterzeichner für das PapSpin- oder andere
Dünnschichtzytologie-Verfahren nicht.
Anwendungen im Ausland
Es sei darauf hingewiesen, dass die
Flüssigkeitszytologie in den USA bereits etwa 90% aller gynäkozytologischen Untersuchungen ausmacht, in
England (14) und Schottland (15) als
Methode der Wahl bei der Krebsfrüherkennung des Zervixkarzinoms gesetzlich verankert ist, in Frankreich
der Test vor seiner Einführung steht
und ThinPrep-Pap-Test sowie SurePath-Test seit 1.7.2005 leistungspflichtig in der Schweiz sind.
Zusammenfassung
Der ThinPrep-Pap-Test und das SurePath-Verfahren haben ihre diagnostische Validität mit einer signifikant
höheren Findungsrate atypischer Zellen in vielen internationalen Studien
nachgewiesen. Dies ist für das PapSpin Verfahren bisher nicht der Fall.
In Deutschland sollten zukünftig in
der Krebsvorsorge-Zytologie nur wissenschaftlich validierte und zertifizierte Verfahren zur Anwendung kommen. Im Interesse ihrer Patientinnen, aber auch im wohlverstandenen
Eigeninteresse sollten Frauenärztinnen und Frauenärzte dies berücksichtigen.
Literatur
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www.leitlinien.de/informationen/pdf/europaratmethdt.pdf
2. Abulafia O, Pezzullo J, Sherer D: Performance of ThinPrep liquid-based cervical
Autoren
„ Prof. Dr. med. Reinhard Bollmann, MIAC, Arzt für Pathologie,
Institut für Pathologie BonnDuisdorf
„ Prof. Dr. med. Alfred Böcking,
FIAC, Arzt für Pathologie,
Direktor des Instituts für
Cytopathologie, Heinrich-HeineUniversität Düsseldorf
„ PD Dr. med. Hans Ikenberg, Arzt
für Gynäkologie, Zytologisches
und Molekularbiologisches Labor,
Frankfurt
„ Dr. med. Bodo Jordan, MIAC,
Arzt für Gynäkologie, Zentrum
für Pathologie und Zytodiagnostik Köln
Die Unterzeichner dieser Stellungnahme versichern, dass
ihre Entscheidung zur Verwendung der von ihnen verwendeten DünnschichtzytologieVerfahren nach sorgfältiger
Prüfung der wissenschaftlichen
Datenlage und ohne Einflussnahme oder Vorteilsgewährung
von Produktanbietern erfolgte.
FORTBILDUNG + KONGRESS
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Für die Autoren
Prof. Dr. med.
Reinhard Bollmann
Heilsbachstraße 15
D-53123 Bonn
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