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Nierentransplantation
Oliver Witzke
Stuttgart 06.02.2010
Akute
Abstoßungen
Subklinische
Abstoßungen
Viren
Hypertension
CNI-Toxizität
Diabetes
Histologische Veränderungen
Interstitielle Fibrose / tubuläre Atrophie
Folie 2
Titel
Fibrose plus Inflammation:
Hohes Risiko für Transplantatverlust
No fibrosis or inflammation
Fibrosis only
Fibrosis and mild inflammation
Fibrosis and moderate to severe inflammation
Folie 3
Titel
Cosio et al. AJT 2005; 5: 2464-72
Symphony Studien Design
150-300 ng/ml for 3 months
100-200 ng/ml thereafter
A
Normal dose CsA
MMF
Steroids
50-100 ng/ml
B
αIL-2R-AK
Low dose CsA
MMF
Steroids
3-7 ng/ml
C
MMF
Steroids
4-8 ng/ml
D
Folie 4
αIL-2R-AK
Low dose TAC
αIL-2R-AK
Low dose SRL
MMF
Steroids
Tx
Titel
6 mo
Ekberg et al. N Engl J Med 2007; 357: 2562-75
Ekberg et al. Am J Transplant 2009; 9: 1876-85
Symphony
-Transplantat-Überleben nach 12 und 36 Monaten-
Graft survival (%)
p = 0.01
p = 0.01
100
p = 0.035
93
90
89
94
89
87
89
90
85
80
70
36 Months
12 Months
Standard-CsA
Folie 5
Titel
Low-CsA
Low-Tac
Low-SRL
Ekberg H et al. N Engl J Med 2007; 357:2562-75
Ekberg H et al. Am J Transplant 2009; 9: 1876-85
BPAR (ITT, excl. borderline)
(% of patients)
Symphony
-BPAR nach 12 und 36 Monaten-
p < 0.001
50
40
p < 0.001
p < 0.001
30
26
p < 0.0001
37
p < 0.0001
27
24
20
39
27
14
12
10
0
12 Months
Standard-CsA
Folie 6
p < 0.0001
Titel
Low-CsA
36 Months
Low-Tac
Low-SRL
Ekberg H et al. N Engl J Med 2007; 357:2562-75
Ekberg H et al. Am J Transplant 2009; 9: 1876-85
Calculated GFR (Cockcroft Gault)
(ml/min)
Symphony
-GFR nach 12 und 36 Monatenp = 0.001
100
p = 0.0386
p < 0.001
80
60
57
59
65
65
64
69
65
57
40
20
0
12 Months
Standard-CsA
Folie 7
p < 0.001
Titel
Low-CsA
36 Months
Low-Tac
Low-SRL
Ekberg H et al. N Engl J Med 2007; 357:2562-75
Ekberg H et al. Am
J Transplant
1876-85
Ekberg
H et al. N2009;
Engl 9:
J Med
2007; 357:2562-75.
Tacrolimus Exposition und CellCept Dosis:
-Korrelation mit der Nierenfunktion 1 Jahr nach Nierentransplantation-
Pooled data from Symphony, FDCC
and Opticept
Lower Tac levels and higher
CellCept doses are associated with
significantly better renal function
Folie 8
Titel
Ekberg H et al. presented at ESOT 2009, Abstr
Symphony
Zuwachs
in den Jahren 1-3 (%)
Kaplan-Meier-Inzidenz
nach 3 Jahren (%)
-New Onset Diabetes nach Transplantation-
14
12
10
8
6
4
2
0
1,5
1
0,5
0
Unterschiede zw. Gruppen:
p=0,014
Standard-CsA
Folie 9
Titel
Low-CsA
Low-Tac
Low-SRL
Ekberg H et al. N Engl J Med 2007; 357:2562-75
Ekberg H et al. Am J Transplant 2009; 9: 1876-85
Fragen in der Post-Symphony – Ära
Langzeittherapie?
αIL-2R-AK
Low dose TAC
MMF
Steroids
Folie 10
Titel
Können CNIs durch Sirolimus ersetzt werden ?
Prerandomisation
CellCept
+ CNI
Patient
screening and
enrolment
Folie 11
Titel
Post-randomisation
Week
CellCept + CNI
12
Steroid
withdrawal
P
O
S
T
CellCept + SRL
at month 8
T
X
1 year
Lebranchu et al. Am J Transplant 2009; 9: 1115-23
Concept-Studie
- Transplantatfunktion im Verlauf-
Folie 12
Titel
Lebranchu et al. Am J Transplant 2009; 9: 1115-23
Concept-Studie
- Akute Transplantat-Abstoßungen-
Folie 13
Titel
Lebranchu et al. Am J Transplant 2009; 9: 1115-23
Immunsuppressive Therapie
Eine initiale Quadrupeltherapie mit niedrig-dosiertem CNI,
Mycophenolsäure, Prednison und anti-IL2R Ak ist der Standard
nach Nierentransplantation
Die Umstellung auf eine mTOR-basierte Therapie mit
Mycophenolsäure nach Transplantation verbessert signifikant
die Nierenfunktion gegenüber Standard-Dosis CsA
Bei der Umstellung auf eine mTOR-basierte Therapie muss ein
leicht erhöhtes Risiko für akute Abstoßungen in Kauf
genommen werden
Folie 14
Titel
BKV-Nephropathie
BKV-Nephropathie reduziert das Transplantatüberleben
Folie 15
Titel
Hariharan, Kidney Int. 2006; 69, 655–662
Vermeidung einer BKV-Nephropathie
Höhere Inzidenz von Polyomavirus-assoziierter Nephropathie bei höheren Tac-Spiegeln
Hoch Tac
Niedrig Tac
log rank P<0.0007
Folie 16
Titel
Cosio et al, Transplantation 2007 83: 411-416
Vermeidung einer BKV-Nephropathie
Signifikante lineare Korrelation zwischen BKV-spezifischen T-Zellen und Tacrolimus-Talspiegeln
BKV-LT spezifische T-Zellen
(SFU/Mio PBMC)
Keine Korrelation mit:
Folie 17
Immunsuppressions-Score
R²=0,006, p=0,68
MMF
R²=0,06, p=0,20
Prednison
R²=0,09, p=0,11
Titel
Egli et al, Transplantation 2009 88: 1161-1168
Therapie einer BKV-Nephropathie
Retrospektive Studie an 24 Patienten mit BK-Virämie
16 Patienten mit BKV-Nephritis;
8 Patienten mit Virämie ohne Anzeichen einer Nephritis
Beobachtungszeit 43,5 Monate (26-66 Monate)
Behandlung
Immunsuppression: MMF + CNI (Tac 21 Pat; CyA 1 Pat) oder Sir (1 Pat) + Steroide
Reduktion aller Immunsuppressiva um ca. 50%
ohne anti-virale Therapie
Folie 18
Titel
Saad et al, Transplantation 2008; 85: 850–854
Therapie einer BKV-Nephropathie
Serum Kreatinin (mg/dl)
Virämie nach 5.8 Monaten (1-9.5 Mo) nicht mehr nachweisbar
3 zelluläre Abstoßungen; mit Steroidstoß erfolgreich behandelt
96% Transplantatüberleben; 100% Patientenüberleben
1 Transplantatverlust bei BKV-Rekurrenz in Schwangerschaft
Stabilisierung oder
Verbesserung der
Nierenfunktion
bei 71% der Patienten
Folie 19
Titel
Saad et al, Transplantation 2008; 85: 850–854
CMV Infektion - Nomenklatur
CMV IgG
Antikörper
CMVViruslast
Unspezifische
Symptomatik,
z.B. Fieber,
Leukopenie etc.
Latente
CMV- Infektion
X
Aktive
CMV-Infektion
X
X
CMV-Syndrom
X
X
X
CMV-Erkrankung
X
X
X
Folie 20
Titel
Invasive CMVManifestation mit
Organschädigung
X
CMV Infektion - Therapieoptionen
Prophylaxe
Vorbeugende Gabe von Virostatika in der Frühphase
nach Transplantation
Präemptive Therapie
Therapiebeginn nach positivem Test
Therapieende nach negativem Test
Sekundärprophylaxe nach erfolgreicher präemptiver
Therapie
Folie 21
Titel
Vorteile der CMV Prophylaxe
Folie 22
Titel
Hodson et al. Lancet 2005 Cochrane Analyse
Präemptive Therapie – kein Schutz vor indirekten CMV Effekten
Meta-Analysen von Studien mit Prophylaxe und präemptiver
Therapie zeigen:
Prophylaxe und präemptive Therapie sind gleich effektiv in der
Prävention einer CMV-Erkrankung
Aber: Im Gegensatz zur Prophylaxe reduziert die präemptive
Therapie nicht die Inzidenz von opportunistischen Infektionen
oder die Mortalität
TitelMed 2005; Snydman DR et al. Clin Infect Dis 2005
Kalil Folie
AC 23
et al. Ann Intern
Pathophysiologie der CMV Infektion
Transplantatabstoßung
Infektion
Antilymphozyten
Antikörper
Entzündung
(Zytokine, Wachstumsfaktoren,
Signaltransduktoren, NF-κB)
Latente CMV Infektion
Prophylaxe
Präemptive Therapie
Aktive CMV Infektion
(Virämie)
Zelluläre Effekte;
Antigen- und ZytokinExpression
CMV- Erkrankung
Grippe- und
Mononukleoseartige
Syndrome
Folie 24
Nephritis,
Hepatitis,
Karditis,
Pneumonie,
Pankreatitis,
Kolitis,
Retinitis
Transplantatschäden
Akut
EBV-assoziierte
PTLD
Transplantatabstoßung
Chronisch
Akut
Arteriosklerose,
Bronchiolitis obliterans,
Vanishing-bile-duct Syndrom
Chronische Transplantatnephropathie
Titel
Modifiziert nach Fishman et al. N Engl J Med 1998
Systemische
Immunsuppression
Opportunistische
Infektionen
Schlußfolgerungen
Niedrige CNI Spiegel schützen vor CNI-Toxizität und BK
Virusnephropathien
Eine Umstellung auf eine mTOR basierte Immunsuppression
bei einer „Idealpopulation“ könnte nach der Initialphase einer
Verbesserung der Transplantatfunktion erbringen
Eine Prophylaxe gegen CMV Infektionen über 100 Tage ist für
Patienten mit hohem und mittlerem Risiko Therapiestandard
Folie 25
Titel