Inter Medical Report

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Neue Daten aus einer Extensionsstudie zu Denosumab
Auch nach fünf Jahren: Gute Wirkung und
gutes Verträglichkeitsprofil wird bestätigt
zuführen. «Dabei interessierte vor
allem die Sicherheit und Aufrechterhaltung der Wirksamkeit von
Denosumab», erklärte der StudienProfessor Dr.
Socrates
Papapoulos
Die FREEDOM-Studie
im Überblick
In der FREEDOM-Studie1 wurde die
Wirksamkeit und Sicherheit von Denosumab hinsichtlich der Reduktion
des Frakturrisikos bei postmenopausalen Frauen untersucht. Eingeschlossen wurden 7 868 Frauen im Alter
zwischen 60 und 90 Jahren, die einen
Knochenmineraldichte-T Score zwischen –2,5 und –4,0 an der Lendenwirbelssäule oder total an der Hüfte
aufwiesen. Die Patientinnen wurden
randomisiert und erhielten über die
36-monatige Studiendauer entweder
60 mg Denosumab subcutan alle
sechs Monate oder Placebo.
Denosumab reduzierte das Risiko für
neue Wirbelfrakturen signifikant mit
einer kumulativen Inzidenz von 2,3
vs. 7,2 % unter Placebo (p<0,001,
primärer Endpunkt), eine relative
Reduktion um 68 %. Hüftfrakturen
traten unter Denosumab mit einer
kumulativen Inzidenz von 0,7 %
auf, in der Placebo-Gruppe waren
es 1,2 % (p=0,04), was eine relative
Risikoreduktion um 40 % bedeutet.
Denosumab reduzierte auch das
Risiko, nicht-vertebrale Frakturen zu
erleiden, mit einer Inzidenz von 6,5
vs. 8,0 % unter Placebo (p=0,01),
entsprechend einer 20 %igen Risikoreduktion. Des Weiteren konnte an
allen Messpunkten gegenüber Placebo eine Zunahme der Knochenmineraldichte verzeichnet werden. Unter
Denosumab gab es keine Erhöhung
des Krebsrisikos, des Infektionsrisikos,
des Risikos für
kardiovaskuläre Erkrankungen, verzögerter Frakturheilung oder
Hypokalzämie.
14
*
12
*
10
13,7 %
*
8
*
6
*
4
2 *
0
1
2
3
4
Denosumab Exposition (Jahre)
* p<0,002 gegen Placebo und Ausgangswert
+ Signifikanter BMD Anstieg von Jahr zu Jahr
autor Professor Dr. Socrates Papapoulos, Leiden University Medical
Center, NL, an einem Media Workshop von Amgen im Rahmen des
European Congress on Clinical and
Economic aspects of Osteoporosis and
Osteoarthritis (ECCEO 2011), wo
nun die Resultate nach insgesamt
fünf Jahren präsentiert wurden.3
4 550 FREEDOM-Teilnehmerinnen nahmen an dieser Extensionsstudie teil. 2 343 der Frauen erhielten
über die zweijährige Extension weiterhin Denosumab, was bis dahin
eine Einnahmedauer von fünf Jahren ergibt. 2 207 Frauen, die in der
FREEDOM-Studie über drei Jahre
Placebo erhalten hatten, erhielten
nun ebenfalls den RANK-LigandInhibitor.
Wirksamkeit bleibt
erhalten
«Bei den Frauen unter fünfjähriger Denosumab-Behandlung
konnten wir eine kontinuierliche
Zunahme der Knochenmineraldichte, sowohl an den Wirbelkörpern als auch an der Hüfte
beobachten. Nach fünf Jahren ist
somit eine Zunahme von 13,7 %
an den Wirbeln und 7 % an der
Hüfte zu verzeichnen», sagte Prof.
Papapoulos (siehe Abbildung).
«Das Medikament hat somit eine
kontinuierlich positive Wirkung
auf das Knochengewebe. Während
der Extensionsphase konnten die
Wirbelfrakturraten auf dem tiefen Niveau der FREEDOM-Studie
gehalten werden. Die Effektivität
lässt sich also aufrecht erhalten»,
erklärte der Experte, was auch mit
gleichbleibend tiefen nicht-vertebralen Frakturraten demonstriert
werden könne.
Auch nach fünf Jahren:
Sicherheit bestätigt
«Auch nach fünfjähriger Studiendauer gibt es absolut keine Beden-
+
+
5
BMD Gesamthüfte
8
*
BL
Fortführung der
FREEDOM-Studie
Basierend auf den positiven
Resultaten der FREEDOM-Studie2
(siehe Kasten) wurde beschlossen,
die Studie bis zu zehn Jahre weiter-
BMD Lendenwirbelsäule
Prozentuale Änderung,
Mittel (95 % CI)
Chronische Krankheiten wie die
Osteoporose erfordern Langzeitbehandlungen. Gerade deshalb ist es
wichtig, dass ein Medikament wirksam und sicher ist, denn es sollte ja
jahrelang, wenn nicht sogar lebenslänglich eingenommen werden.
Auf dieser Grundlage erfolgte die
Entwicklung des humanen monoklonalen Antikörpers und RANKLigand-Inhibitor Denosumab.
Entwicklung der Knochendichte nach fünf Jahren (n=2207)
Prozentuale Änderung,
Mittel (95 % CI)
VALENCIA – Denosumab hat sich nun auch in Langzeitstudien1-4 zur
Behandlung der Osteoporose bewährt. Der humane monoklonale Antikörper senkt anhaltend das Frakturrisiko, steigert die Knochendichte
und hat ein gutes Nebenwirkungsprofil.
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6
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*
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4
+
+
7%
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*
2
0
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BL
1
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3
4
Denosumab Exposition (Jahre)
Denosumab
Quelle: nach Senn et al.4
5
Placebo
MT-Grafik
Grafik: Auch in der zweijährigen FREEDOM-Extension-Studie steigerte die Einnahme von Denosumab die Knochendichte kontinuierlich weiter.
Sie stieg signifikant auf insgesamt 13,7 % an der Lendenwirbelsäule (li.) und 7 % an der Gesamthüfte (re.). (BL = Baseline; Ausgangswert)
ken bezüglich der Sicherheit von
Denosumab, es zeigte sich keine
Akkumulation von Nebenwirkungen über die Zeit. Schauen wir
uns alle Nebenwirkungen an, blieben die Raten während der Extensionsphase sowohl bei denjenigen
Patientinnen unter fünfjähriger
Therapie als auch bei den über
zwei Jahre Behandelten, sehr niedrig. Die Rate an Infektionen ist nach
fünf Jahren ganz ähnlich wie in der
ursprünglichen Studie und mit Placebo vergleichbar», erläuterte Prof.
Papapoulos die Ergebnisse zur Verträglichkeit.
«Cellulitis trat in der FREEDOMStudie bei zwölf Patientinnen aus
der Denosumab-Gruppe auf. Wir
hatten nach fünf Jahren nur drei
Fälle in der fünfjährigen und einen
Fall in der zweijährigen Behand-
lungsgruppe. Beim vermehrten Auftreten von Cellulitis in der FREEDOM-Studie könnte es sich somit
um einen Zufallsbefund gehandelt
haben», meinte Prof. Papapoulos.
In der Gruppe derer, die nach drei
Jahren aus dem Placebo-Arm in die
zweijährige Denosumab-Therapie
wechselten, traten zwei Fälle von
Kieferosteonekrose auf. Diese waren
jedoch gut therapierbar, eine Frau
unterbrach dabei die DenosumabBehandlung nicht.
Die Knochendichte nimmt
kontinuierlich zu
«Es lässt sich zusammenfassend
sagen, dass unter Therapie mit
Denosumab über fünf Jahre die
tiefe Inzidenz neuer vertebraler und
nicht-vertebraler Frakturen erhalten
werden konnte, die Knochenmine-
raldichte an allen gemessenen Punkten kontinuierlich und signifikant
zugenommen hat und das Nebenwirkunsgprofil sich nicht von dem
der FREEDOM-Studie unterscheidet,» so Prof. Papapoulos abschliessend.
Referenzen:
1
Miller P et al. Effect of Denosumab on Bone
Mineral Density and Biochemical Markers of
Bone Turnover: Six-Year Results of a Phase
2 Clinical Trial. J Clin Endocrin Metab 2011;
96(2): 394–402
2
Cummings SR et al., Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women
with osteoporosis, N Engl J Med. 2009 Aug
20; 361(8): 756–765.
3
Papapoulos S et al., Five-year denosumab
treatment of postmenopausal women with
osteoporosis: Results from the first two years
of the FREEDOM trial extension, OC25, Osteoporos Int 2011, 22 (Suppl 1): 107–108
4
Senn C, Lippuner K, Osteoporosetherapie
durch monoklonale Antikörper – Neue klinische Daten; Journal für Mineralstoffwechsel,
2011; 18 (Sonderheft 2) 12–20
In der Hausarztpraxis
Wahl der Osteoporose-Therapie
Ein Antikörper wie Denosumab,
der nicht über die Niere ausgeschieden wird, bietet für die Hausarztpraxis grosse Vorteile. Die im
Alter zunehmend eingeschränkte
Nierenfunktion kann eine Herausforderung darstellen, welche im
Praxisalltag nicht einfach zu lösen
ist.
Um zu eruieren, inwieweit die
Einschränkung der Nierentätigkeit
das Resultat einer Behandlung mit
Denosumab beeinflusst, wurden
die Patientinnen (Durchschnittsalter 72,3 Jahre) in einer retrospektiven Analyse der FREEDOM-Stu-
die nach dem Grad ihrer renalen
Funktion (Kreatininclearance) in
vier Gruppen stratifiziert. Dabei
lag die Kreatininclearance von
2817 (36,1 %) der insgesamt 7 393
Studienteilnehmerinnen zwischen
30 und 59 ml, bei 4 069 Patientinnen (52,2 %) zwischen 60 und
89 ml.1
Die Analyse der Ergebnisse,
abhängig von der Nierenfunktion
ergab, dass die Reduktion der vertebralen Frakturen, der mittlere
prozentuale Anstieg der Knochenmineraldichte sowie die Nebenwirkungsrate in allen vier Subgruppen
unabhängig vom Nierenstatus und
vergleichbar mit der Gesamtpopulation der Studie war.1
Im Gegenstatz zu i.v. Bisphosphonaten kann Denosumab unabhängig vom Schweregrad der Niereninsuffizienz in derselben Dosierung
eingesetzt werden. Dies ist nebst der
halbjährlichen subkutanen Applikation ein weiterer Vorteil für die
Hausarztpraxis, mit dem Ziel, vertebrale, aber auch Hüftfrakturen zu
verhindern.2
Referenzen:
1
Jamal SA et al., Effects of Denosumab on
Effects of denosumab on fracture and bone
mineral density by level of kidney function.
JBMR 2011; 26: 1829–1835
2
Arzneimittelkompendium der Schweiz 2011
Prolia® (Denosumab): Mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellter humaner monoklonaler IgG2-Antikörper. Indikation: Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen zur Verhinderung vertebraler und nichtvertebraler Frakturen. Begleitbehandlung bei Frauen mit Brustkrebs unter adjuvanter Behandlung mit Aromatasehemmern
und bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie, wenn ein erhöhtes Frakturrisiko vorliegt. Dosierung/Anwendung: 60 mg einmal alle 6 Monate, als einzelne subkutane Injektion. Patienten müssen eine ausreichende Kalzium- und Vitamin D-Supplementation erhalten. Kontraindikationen: Hypokalzämie. Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten sollte wegen des erhöhten Hypokalzämie-Risikos der Kalziumspiegel überwacht werden. Gelegentlich wurde über Hautinfektionen
(hauptsächlich bakterielle Entzündungen des Unterhautgewebes) berichtet. Selten wurde über Osteonekrose im Kieferbereich berichtet, mehrheitlich bei Patienten mit Krebs. Deshalb ist während der Behandlung mit Prolia auf eine gute Mundhygiene zu achten. Patienten mit seltener hereditärer Fructoseintoleranz sollten Prolia nicht anwenden. Interaktionen: keine bekannt. Unerwünschte Wirkungen: Häufig: Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, Ischias, Katarakt (bei Patienten mit Prostatakrebs unter Hormonablation), Hautausschlag, Gliederschmerzen, Verstopfung. Packungen: Einzelpackungen à 1 Fertigspritze mit 60 mg Denosumab in 1 ml Lösung. Ausführliche Angaben entnehmen
Sie bitte dem Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® unter www.kompendium.ch. Stand der Information: Februar 2010.Verkaufskategorie: B. ®Eingetragenes Warenzeichen. Amgen (Switzerland) AG, Zug.
Version #260710
IMPRESSUM | Idee und Konzeption: INTER MEDICAL, Grosspeterstrasse 23, Postfach, 4002 Basel · Information: Amgen Switzerland AG · Objektleitung: Dr. med. Christine Mücke · Redaktion: Dr. med. Nadja Pecinska, Winfried Powollik · Layout: Patrik Brunner,
Michael Köb · Produktion: Patrik Brunner · © Nachdruck – auch auszugsweise – nur mit schriftlicher Genehmigung des Verlages · MT 36/2011