Osteoporose Update 2010

04.10.2010
Osteoporose Update 2010
Diagnostik und Therapie
Marius Kraenzlin
Endokrinologische Praxis & Labor, Basel
und
Klinik für Endokrinologie, Diabetes und klin. Ernährung
Universitätsspital Basel
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Frakturrisiko zu Lebzeiten
bei Frauen und Männern >50 Jahre
Frauen (%)
Männer (%)
USA
39.7
13.1
Schweden
46.4
22.4
Australien
56.0
29.0
Schweiz
51.3
20.2
Jede 2. Frau
Melton et al, J Bone Miner Res 1992, 7: 1005
Jones et al, Osteoporos Int 1994, 4: 277
J.Kanis et al, Osteoporos Int 2000, 11: 669
K.Lippuner et al. Osteoporos Int. 2008:epub
R.Rizzoli et al. Swiss Med. Forum 2008;8(Suppl.45): 1-12
Jeder 5. Mann
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1
04.10.2010
Relative Risiko für Fraktur
Beziehung zwischen BMD und Frakturisiko
35
32x
Osteopenie
Osteoporose
30
Normal
25
16x
20
15
10
2xRR
5
8x
-1SD
4x
2x
1x
0
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
BMD T-score
BMD = kontinuierlicher Risikofaktor
Prävalente Fraktur = dichotomer Risikofaktor
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Bone Mineral Density and Fractures
Fractures per 1,000 person-years
50
40
Number of fractures
Fracture rate
Women with fractures
400
BMD distribution
300
30
200
20
100
10
0
1.0
0.5
0.0
-0.5 -1.0 -1.5 -2.0
-2.5 -3.0 -3.5
0
T-score
E.Siris et al. Arch Intern Med. 2004; 164:1108-1112
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2
04.10.2010
Inzidenz Hüftfraktur
4,000
3,000
2,000
~ 11-facher Anstieg
1 000
1,000
35
55
Tatsächlich
IInzidenz / 100.000 PerssY
IInzidenz / 100.000 PerssY
Auf Basis physiolog.
BMD-Abnahme
4,000
~ 30-facher Anstieg
3,000
2,000
1 000
1,000
75
35
55
Alter (J.)
75
Alter (J.)
Kanis J et al, Osteoporos Int 2008
Cooper C et al, Trends Endocrinol Metab 1992
Hui SL et al, J Clin Invest 1988
De Laet et al, Br Med J 1997
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Knochendichte – der Problemfall
„ ... bone densityy measurement
can
predict risk of fracture
but cannot
identify people who will have a fracture ...“
Marshall D et al; BMJ 1996
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3
04.10.2010
Case-Finding Strategie
Indikation zur Diagnostik - Densitometrie
Frauen
Männer
Wirbelfraktur(en)
Orale Glukokortikoide >5.0 mg Prednisolonäquivalent > 3 Mt
Cushing-Syndrom
Cushing
Syndrom
Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT)
Hypogonadismus (auch vorzeitige Menopause <42 Jahre)
Therapie mit Glitazonen bei Frauen
Nichtvertebrale Fraktur(en) nach dem 50. Lebensjahr
Therapie mit Aromatasehemmerrn
Antiandrogene Therapie
Rheumatoide Arthritis
Proximale Femurfraktur eines Elternteils
Untergewicht (BMI <20)
Nikotinkonsum*
Multiple Stürze (mehr als 1x in letzten 12 Monaten)
Immobilität (kann ohne fremde Hilfe nicht ins Freie)
Diabetes mellitus Typ 1
TSH-Werte <0,3 mU/l
<50 Jahre
<60 Jahre
+ (D)
+ (A)
+ (B)
+ (B)
+ (B)
50-60 Jahre
60-70 Jahre
+ (A)
+ (A)
+ (B)
+ (B)
+ (B)
+ (D)
**
**
**
**
>60 Jahre
>70 Jahre
+ (A)
+ (A)
+ (A)
+ (B)
+ (B)
+ (A)
+ (A)
+ (A)
+ (A)
+ (A)
+ (B)
+ (A)
+ (A)
+ (A)
+ (A-B)
+ (A)
+ (B)
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Evaluation absolutes
Frakturrisiko
www.SVGO.ch
www.shef.ac.uk/FRAX
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4
04.10.2010
Assessment of Fracture Risk (FRAX)
►
►
No screening
Case finding strategy based on:
– Previous fragility fracture
– Presence of significant risk factors
-
Age
Sex
Low body mass index
Parental history of hip fracture
Current smoking
Alcohol intake 3 or more units daily
S
Secondary
d
causes off osteoporosis
t
i
–
-
Glucocorticoid treatment (>5mg prednisolone daily or equivalent for ≥3 mts)
Hypogonadism
Prolonged immobility
etc
J.Kanis et al. Osteoporos Int. 2008;epub
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Alter-Adjustiertes Relatives Frakturrisiko
(ohne Knochendichte)
Risiko Faktor
RR
(95% CI)
Erlittene Fraktur (nach 5 J)
Glucocorticoid-Therapie
p
Fraktur prox. Femur
bei Vater oder Mutter
Rauchen
Alkohol > 2 units/d
Rheumatoide Arthritis
Body Mass Index
20 vs 25 kg/m2
30 vs 25 kg/m2
1.85* (1.58-2.10)
2.31* ((1.67-3.20))
2.27* (1.47-3.49)
1.84* (1.52-2.22)
1.68* (1.19-2.36)
1.95* (1.11-3.42)
1.95 † (1.71-2.22)
0.83 (0.69-0.99)
* Effekt persistiert nach BMD Adjustierung (= unabhängig von BMD)
† Kein Effekt mehr nach BMD Adjustierung
J. Kanis et al. Osteoporos Int. 2005;16:581
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5
04.10.2010
Probability of Osteoporotic Fracture* at Age 65 Years
*Hip, spine, humerus, forearm
Men
10-Ye
ear Probability (%)
Women
None
Prior fracture
+Glucocorticoids
+Family history
70
60
50
40
30
20
10
0
0
-1
US Caucasian, no CRF, BMI=24
-2
-3
0
-1
-2
-3
T-score
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10-Jahres Frakturrisiko im Ländervergleich
(bei identischen klinischen Risikofaktoren)
66-jährige Patientin:
T-score -2.5
BMI 23.4 (kg/m2)
Any Fx:
Hip Fx:
11%
2.9%
11%
2.1%
13%
1.7%
5.2%
1.4%
4.2%
1.1%
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6
04.10.2010
7
04.10.2010
Country: Switzerland
Name / ID:
Q
Questionnaire:
1. Age (between 40-90 years) or Date of birth
Age
61
Date of birth
Y:
M:
2. Sex
Male
3. Weight (kg)
4. Height (cm)
D:
N.N.
About the risk factors
10. Secondary osteoporosis
No
Yes
11. Alcohol 3 more units per day
No
Yes
i
12. Femoral neck BMD (g/cm2)
Select DXA
Female
53
167
Clear
Calculate
BMI 21
21.6
6
5. Previous fracture
No
Yes
6. Parent fractured hip
No
Yes
7. Current smoking
No
Yes
8. Glucocorticoids
No
Yes
9. Rheumatoid arthritis
No
Yes
The ten year probability of fracture (%)
with BMD
Major osteoporotic
8.7
Hip fracture
1.4
Vorhersagekraft / Frakturrisiko
Wenn ausschließlich auf KMD-Basis:
- problematische Sensitivität bzw
bzw. positiver Vorhersagewert
(ungeeignete Screening-Methode)
Wenn zusätzliche Risikofaktoren berücksichtigt:
- welche das Frakturrisiko zusätzlich oder unabhängig von
der KMD beeinflussen
Verbesserung der Sensitivität für jede gegebene Spezifität
Kanis J et al; Osteoporos Int 2008
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8
04.10.2010
Empfehlungen SVGO 2010
Indikation – Medikamentöse Intervention
A. Bereits erlittene Fraktur
–
–
Wirbelfraktur oder Fraktur proximaler Femur
→ spezifische medikamentöse Therapie
Periphere Fraktur nach Bagatelltrauma
→ Evaluation Frakturrisko mit FRAX und Intervention
basierend auf absolutem Frakturrisiko
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Mögliche Interventionsschwellen
B. Ohne Frakturen
►
►
►
►
Fixierte Interventionsschwelle:
– Absolutes
Ab l t 10-Jahresfrakturrisiko:
10 J h f kt i ik >15-20%
15 20%
Altersadaptierte Interventionsschwelle:
– Absolutes 10-Jahresfrakturrisiko, welches dem absoluten
Risiko einer Person gleichen Alters mit prävalenter Fraktur
entspricht
Interventionsschwelle basierend auf DXA:
– Densitometrische Osteoporose (T-Score -2.5)
Interventionsschwelle basierend auf nachgewiesener
Kosteneffizienz einer Interventionsschwelle
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9
04.10.2010
Major fracture
10 y
year fracture probab
bility (%)
FRAX - WHO Fracture Risk Assessment Tool
Possible Interventionthreshold
40
Alters-adaptierte
Interventionsschwelle
(NOGG UK)
Consider treatment
30
Fixierte
Interventionsschwelle
20
(National Osteoporosis
Foundation - NOF USA)
10
No treatment
0
40
50
60
70
80
90
Age (years)
National Osteoporosis Guidelines Group UK 2009
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Empfehlungen SVGO 2010
Indikation – Medikamentöse Intervention
B. Ohne Frakturen
►
absolute 10-Jahresrisiko für eine osteoporotische Fraktur welches
dem absoluten Risiko einer Person gleichen Alters mit prävalenter
Fraktur entspricht (Daten CH):
10-Jahre
es Frakturrisiko (%)
50
45
40
Alter
50 Jahre
60 Jahre
70 Jahre
80 Jahre
35
30
25
20
15
CH-FRAX©
≥ 10%
≥ 15%
≥ 30%
≥ 40%
10
5
0
45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
Alter (Jahre)
www.endonet.ch
10
04.10.2010
Zusammenfassung
►
Entscheidung einer diagnostischen Intervention sollte auf
Vorliegen von “starken” Risikofaktoren (RR>1.5) basieren
–
►
Therapieentscheidung sollte auf absolutem Frakturrisiko
basieren
–
►
Haupt Risikofaktoren: Alter
Haupt-Risikofaktoren:
Alter, vorbestehende Frakturen
Frakturen,
Untergewicht, Frakturen bei 1°Verwandten, Steroidtherapie
Kombination BMD und anderer Risikofaktoren erlaubt
g und damit g
gezieltere
bessere Risikobeurteilung
Therapieentscheidung
FRAX® validiertes Hilfmittel zur Beurteilung des absoluten
Frakturrisikos (www.svgo.ch)
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Osteoporose - Therapie
RR für neue Wirbelfraktur
RR für neue nicht-vertebrale Fx
RLX 60 (MORE)
RLX 60 (MORE)
RLX 120 (MORE)
ALN 5/10 (FIT1)
ALN 5/10 (FIT2)
ALN 5/10 ((FIT1))
ALN 5/10 (FIT2)
RIS 5 (VERT-NA)
RIS 5 (VERT-MN)
RIS 2.5/5 (Hip study)
RIS 5 (VERT-NA)
RIS 5 (VERT-MN)
IBN 2 (BONE)
IBN 20 (BONE)
IBN 2 (BONE: T <-3)
IBN 20 (BONE: T <-3)
ZLN 5 (Horizon)
ZLN 5 (Horizon)
CT 200 (PROOF)
CT 200 (PROOF)
Denosumab
Denosumab
Teriparatid 20 μg
Teriparatid 20 μg
SR-Ranelat (SOTI)
SR-Ranelat (SOTI)
SR-Ranelat
(TROPOS)
SR-Ranelat
(SOTI+TROPOS)
0.2
0.6
1.0
0.2
0.6
1.0
Adapted from: Rizzoli R, Atlas of Postmenopausal Osteoporosis and P.Delmas Lancet 2002;359:2018
www.endonet.ch
11
04.10.2010
Bo
one remodeling ↓
Bisphosphonates
Mechanism of Antifracture Efficacy
Refilling
Remodeling space
Mineralization ↑
Remodeling balance
positive
Increase BMD
• trabecular + to ++
• cortical 0 to +
Fracture risk ↓
Prevents microstructural damage
• trabecular plate perforation
• loss of trabeculae
• resorption „stress risers“
Preservation of
architecture
B.L.Riggs and M.Parfitt J Bone Miner Res. 2005;20:177
www.endonet.ch
Osteoporose - Behandlung
Bisphosphonattherapie - Bedenken
►
►
►
Optimale Dauer der Behandlung = nicht bekannt
Langzeitbehandlung = sicher ?
– Persistiernde Frakturrisiko Reduktion ?
– Verlust des Nutzen nach Absetzen der Behandlung ?
Bisphosphonate akkumulieren im Knochen
– excessive Suppression des Knochenumbaus ?
– Verminderung der Reparatur-Mechanismen ?
– Ungewöhnliche Frakturen ?
– Schlechte Frakturheilung ?
– Hypermineralisation der Knochenmatrix ?
Verschlechterung der intrinsischen mechanischen Eigenschaften
des Knochens? Î Frakturrisiko ↑ ?
www.endonet.ch
12
04.10.2010
Lum
mbar spine BMD chan
nge
fro
om FIT baseline (mean
n%)
Effect of Bisphosphonate Discontinuation
on Lumbar Spine BMD after 5 Years of
Treatment
16
12
ALN (n=662)
16
FIT
12
8
FLEX
8
PBO (n=437)
p<0.001
ALN
4
4
0
0
0
1
2
3
0
4
Time (yrs)
1
2
3
4
5
Time (yrs)
Pmp women, n=1099
FLEX baseline age, 73 yrs
FLEX baseline BMD Tscore FN, -2.2
Prevalent VFx 34%, prevalent clinical Fx 60%
Black et al, JAMA 2006, 296: 2927
www.endonet.ch
FLEX –Fracture Assessment
Double blind placebo-controlled 5 yr follow-up of FIT patients
treated with alendronate for 5yr
25
Placebo n=437
Alendronate (5mg n=329 / 10mg n=333)
ns
Incidence%
20
15
ns
55%
10
(16%-77%)
5
0
morphometric
vertebral fractures
clinical
vertebral fractures
non-vertebral
fractures
hip
fractures
Black et al, JAMA 2006, 296: 2927
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13
04.10.2010
Subtrochanteric Insufficiency Fractures in
Patients on Bisphosphonate therapy
S.Goh et al. J Bone Joint Surg. 2007;89:349
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Unusual Fractures under Alendronate Therapy
1. Odvina, JCEM 2005 -> 9 Spontanenous Non-vertebral Fractures
2. Schneider, Geriatrics -> 1 Case of 2 Spontaneous Fractures Preceded
by Pain and X-ray abnormalities
3. Lee, J Endocr Invest 2006 -> 1 Case with Bilateral Stress Fractures
4. Goh, JBJS, 2007 -> 13 Cases of Subtrochanteric Fractures, 9 on
Alendronate, 5 with Prodromal Pain
5. Kwek, Injury, 2008 -> 17 (9 New Ones) Cases of Subtrochanteric
Fractures following 4.8 Yrs Alendronate
- Transverse Fracture
- Cortical Thickening
- Prodromal Pain (73%)
- Bilateral Stress Fractures (53%)
6. Lenart, NEJM 2008 -> 15 Cases Femoral Shaft Fractures (5.4 Yrs ALN)
7. Neviaser, J Orthop Trauma, 2008 -> 60 Cases
-Transverse Fracture, Cortical Thickening, ALN 6.9 Yrs
www.endonet.ch
14
04.10.2010
Bisphosphonat Assoziierte Kieferosteonekrose
Definition:
länger als 8 Wochen freiliegenden Kieferknochen der Mandibula und/oder
der Maxilla ohne vorgängige Strahlentherapie oder vorbestehende
Kieferknochenmetastasen.
R.Rizzoli et al. Bone 2008;epub
Robertson et al. Schweiz Med Forum 2007, 7: 408
SVGO aktuell 2-2007 (www.svgo.ch)
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Bisphosphonat Assoziierte Kieferosteonekrose
►
►
►
95% hochdosierter i.v. BIS
85% Patienten mit malignen Tumoren (Myeloma,
metastasierender Tumor)
S lt bei
Selten
b iP
Patienten
ti t mit
it BIS Therapie
Th
i für
fü Osteoporose
O t
(~1:100‘000)
►
Prädisposierende Faktoren
–
–
–
–
–
–
Dental-chiriurgische Eingriff mit Knochenexposition
Chemotherapie
Radiotherapie
Gl
Glucocorticoid
ti id B
Behandlung
h dl
Schlechte Dentalhygiene
Höhere Doses von BIS und längerer Therapiedauer
R.Rizzoli et al. Bone 2008;epub
www.endonet.ch
15
04.10.2010
Kieferosteonekrose – Prävention und Behandlung
►
Tumor-Patienten
-
►
Mundhygiene und dentale Kontrolle (alle 6-12 Monate)
Infekt-Foci sucher vor Beginn der BIS-Therapie
Multidisciplinäre Behandlung
Patienten mit Osteoporose
O
-
-
Patient informieren dass Komplikation exisiert
Keine spezielle Massnahmen vor Beginn der BIS-Behandlung ausser
anhalten für regelmässige zahnärztliche Kontrollen
Dentalhygiene
Vor eineem Zahnchirurgischen oder Kieferchirurgischen Eingriff
- Information des Zahnarztes/Chirurgen
- Infekte vermeiden
- Keine i.v. BIS 2 vor und 4-6 Wochen nach Zeitpunkt des Eingriffes
- Bei Vorliegen von Risikofaktoren wie Diabetes oder
Glukokortikoidtherapie
- Engmaschigere Kontrollen
- Antibiotische Abschirmung erwägen
R.Rizzoli et al. Bone 2008;epub
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RANK-Ligand Inhibition: Denosumab
aktivierte dendritische Zelle
Stromazelle/Osteoblast
Aktivierte T-Zelle
Tumorzelle
RANKL
Denosumab (RANKL-Ab)
M-CSF
OPG
c-Fms
hämatopoetische
Stammzell
RANK
Osteoklast Vorläufer
Osteoklast
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16
04.10.2010
Percen
nt change (serum CTx med
dian + SE)
Effect of Denosumab on BMD and Bone Turnover
48-Months results
Lumbar spine BMD
Peercent change (LS Mean + SE)
14
Discontinued
treatment
12
10
Retreatment
60 mg QSM
*
8.8
9
8
6
4
2
1
*
0
-2
-1.3
13
-4
-1.8
18
-2.4
Serum CTx
100
*p<0.05
80
Discontinued Retreatment
treatment
60 mg QSM
60
*
40
20
0
-20
-40
*
-60
-80
-100
-6
0 3 6
12
18
24
36
Months
48
Placebo
0
12
24
36
48
Months
Denosumab 30 mg
ASBMR 2007 – From Miller P et al., Lakewood, USA, abstract 1205, updated
www.endonet.ch
Effects of Denosumab on Vertebral, Nonvertebral and Hip
Fracture in Women with Osteoporosis (FREEDOM* Trial)
* Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months
Decrease in Vertebral Fracture Incidence over 3 Years: 68%
78 %
p < 0.0001
3.5
Incidence (%)
3
2.5
61 %
p < 0.0001
3.1 %
65 %
p < 0.0001
3.1 %
Placebo
Denosumab
2.2 %
2
1.5
1
0.9 %
1.1 %
0.7 %
0.5
0
Year 1
0-1
Year 2
1-2
Year 3
2-3
S.Cummings et al. N Engl J Med 361:756–765
www.endonet.ch
17
04.10.2010
Effects of Denosumab on Vertebral, Nonvertebral and Hip
Fracture in Women with Osteoporosis (FREEDOM* Trial)
* Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months
Cumulative Incidence (%)
Hip Fracture
Non Vertebral Fracture
Hip fractures n = 69
p = 0.036
Non Vertebral Fractures n = 531
p = 0.011
10
2.0
RRR
1.0
-40 %
05
0.5
0
8
1.2 %
1.5
8.0 %
RRR
-20 %
6
6.5 %
4
2
0.7 %
0
6
12
18 24
Months
30
36
0
0
6
12
18 24
Months
30
S.Cummings et al. N Engl J Med 361:756–765
36
Placebo
Denosumab
www.endonet.ch
Osteoporose - Therapie
RR für neue Wirbelfraktur
RR für neue nicht-vertebrale Fx
RLX 60 (MORE)
RLX 60 (MORE)
RLX 120 (MORE)
ALN 5/10 (FIT1)
ALN 5/10 (FIT2)
ALN 5/10 ((FIT1))
ALN 5/10 (FIT2)
RIS 5 (VERT-NA)
RIS 5 (VERT-MN)
RIS 2.5/5 (Hip study)
RIS 5 (VERT-NA)
RIS 5 (VERT-MN)
IBN 2 (BONE)
IBN 20 (BONE)
IBN 2 (BONE: T <-3)
IBN 20 (BONE: T <-3)
ZLN 5 (Horizon)
ZLN 5 (Horizon)
CT 200 (PROOF)
CT 200 (PROOF)
Denosumab
Denosumab
Teriparatid 20 μg
Teriparatid 20 μg
SR-Ranelat (SOTI)
SR-Ranelat (SOTI)
SR-Ranelat
(TROPOS)
SR-Ranelat
(SOTI+TROPOS)
0.2
0.6
1.0
0.2
0.6
1.0
Adapted from: Rizzoli R, Atlas of Postmenopausal Osteoporosis and P.Delmas Lancet 2002;359:2018
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