PrABELCET® (Amphotericin B Lipid Complex Injection)

Pr
ABELCET®
(Amphotericin B Lipid Complex Injection)
®
Pr
Table 3. Adverse Eventsa Incidence Rates ≥3% (N=556)
Adverse Event
I-100-41-CA-I
5 mg Amphotericin B/mL: 20 mL Vial Injectable Suspension
Therapeutic Classification: Antifungal
Action and Clinical Pharmacology: The active component in Amphotericin B Lipid Complex Injection is
amphotericin B which acts by binding to sterols in the cell membrane of susceptible fungi, with a resultant
change in permeability of the membrane. Mammalian cell membranes also contain sterols, and damage to
human cells is believed to occur through the same mechanism of action.
Pharmacokinetics: The pharmacokinetics of amphotericin B after the administration of ABELCET® are
nonlinear. Volume of distribution and clearance from blood increase with increasing dose of ABELCET®,
resulting in less than proportional increases in blood concentrations of amphotericin B over a dose range of
0.6-5 mg/kg/day. The pharmacokinetics of amphotericin B in whole blood after the administration of
ABELCET® and amphotericin B desoxycholate are shown in Table 1.
Table 1. Pharmacokinetic Parameters of Amphotericin B in Whole Blood
in Patients Administered Multiple Doses of ABELCET® or Amphotericin B Desoxycholate
ABELCET®
5 mg/kg/day for 5-7 days
Mean ⫾ SD
Pharmacokinetic Parameter
Peak Concentration (␮g/mL)
Concentration at End of Dosing Interval (␮g/mL)
Area Under Blood Concentration-Time Curve
(AUC0-24h) (␮g*h/mL)
Clearance (mL/h*kg)
Apparent Volume of Distribution (Vdarea) (L/kg)
Terminal Elimination Half-Life (h)
Amount Excreted in Urine Over 24 h
After Last Dose (% of dose)d
1.7 ⫾
0.6 ⫾
14.0
436.0
131.0
173.4
⫾ 7
⫾ 188.5
⫾ 57.7
⫾ 78
0.9 ⫾
Amphotericin B
0.6 mg/kg/day for 42 daysa
Mean ⫾ SD
1.1 ⫾ 0.2 (n=5)
0.4 ⫾ 0.2 (n=5)
0.8 (n=10)b
0.3 (n=10)b
(n=14)b,c
(n=14)b,c
(n=8)c
(n=8)c
17.1
38.0
5.0
91.1
⫾
⫾
⫾
⫾
5 (n=5)
15 (n=5)
2.8 (n=5)
40.9 (n=5)
9.6 ⫾ 2.5 (n=8)
0.4 (n=8)c
a
Data from patients with mucocutaneous leishmaniasis. Infusion rate was 0.25 mg/kg/h.
b Data from studies in patients with cytologically proven cancer being treated with chemotherapy or
neutropenic patients with presumed or proven fungal infection. Infusion rate was 2.5 mg/kg/h.
c Data from patients with mucocutaneous leishmaniasis. Infusion rate was 4 mg/kg/h.
d Percentage of dose excreted in 24 hours after last dose.
The large volume of distribution and high clearance value from the blood of amphotericin B after the
administration of ABELCET® probably reflect uptake by tissues. The long terminal elimination half-life probably
reflects a slow redistribution from tissues. Although amphotericin B is excreted slowly, there is little
accumulation in the blood after repeated dosing. AUC of amphotericin B increased approximately 34% from day
1 after the administration of Amphotericin B Lipid Complex Injection 5 mg/kg/day for 7 days. The effect of
gender or ethnicity on the pharmacokinetics of Amphotericin B Lipid Complex Injection has not been studied.
Tissue concentrations of amphotericin B were obtained at autopsy from one heart transplant patient who
received three doses of Amphotericin B Lipid Complex Injection at 5.3 mg/kg/day. The results are shown in
in Table 2.
Table 2. Amphotericin B Tissue Concentrations
Organ
Spleen
Lung
Liver
Lymph Node
Kidney
Heart
Brain
Amphotericin B
Tissue Concentration (␮g/g)
290.0
222.0
196.0
7.6
6.9
5.0
1.6
This pattern of distribution is consistent with that observed in preclinical studies in dogs in which greatest
concentrations of amphotericin B after ABELCET® administration were observed in the liver, spleen, and lung;
however, the relationship of tissue concentrations of amphotericin B to its biological activity when
administered as Amphotericin B Lipid Complex Injection is unknown.
INDICATIONS AND CLINICAL USE: ABELCET® (Amphotericin B Lipid Complex Injection) is indicated for the
treatment of invasive fungal infections in patients who are refractory to or intolerant of conventional
amphotericin B therapy. This is based on open-label treatment of patients judged by their physicians to be
intolerant to or failing conventional amphotericin B therapy. ABELCET® has been used in 162 patients who
had developed nephrotoxicity while receiving amphotericin B therapy and in a small number of patients who
had pre-existing renal insufficiency (See PRECAUTIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION).
CONTRAINDICATIONS: ABELCET ® (Amphotericin B Lipid Complex Injection) is contraindicated in patients
who have shown hypersensitivity to amphotericin B or any other component in the formulation.
WARNINGS: Anaphylaxis has been reported with amphotericin B desoxycholate and other amphotericin Bcontaining drugs. Anaphylaxis has been rarely reported with ABELCET® (Amphotericin B Lipid Complex
Injection) with an incidence of <0.1%. Facilities for cardiopulmonary resuscitation should be available during
administration due to the possibility of anaphylactoid reaction. If severe respiratory distress occurs, the
infusion should be immediately discontinued. The patient should not receive further infusions of ABELCET®.
PRECAUTIONS: General: As with any amphotericin B-containing product, during the initial dosing of
ABELCET®, the drug should be administered intravenously under close clinical observation by medically
trained personnel.
Acute reactions including fever and chills may occur 1 to 2 hours after starting an intravenous infusion of
ABELCET®. These reactions are usually more common with the first few doses of ABELCET® and generally
diminish with subsequent doses. Infusion has been rarely associated with hypotension, bronchospasm,
arrhythmias, and shock.
Renal toxicity of doses greater than 5 mg/kg/day of ABELCET® has not been formally studied. Despite
generally less nephrotoxicity of ABELCET® observed at a dose of 5 mg/kg/day compared with conventional
amphotericin B therapy at a dose range of 0.6-1 mg/kg/day, dose limiting renal toxicity may still be observed
with ABELCET®.
Use in the Elderly: Forty-nine elderly patients, age 65 years or over, have been treated with ABELCET® at
5 mg/kg/day in two open-label studies and one small, prospective, single-arm study. No serious drug related
adverse events have been reported that might not be expected from the general patient population.
Use in Children: One hundred eleven children (2 were enrolled twice and counted as separate patients) age
16 years and under, of whom 11 were less than 1 year, have been treated with ABELCET® at 5 mg/kg/day in
two open-label studies and one small, prospective, single-arm study. No serious drug related adverse events
have been reported that might not be expected from the general patient population.
Use in Pregnancy: There are no reports of pregnant women having been treated with ABELCET®.
Reproductive studies in rats and rabbits at doses of ABELCET® up to 0.64 times the human dose revealed no
harm to the fetus. Because animal reproductive studies are not always predictive of human response, and
adequate and well-controlled studies have not been conducted in pregnant women, ABELCET® should be
used during pregnancy only after taking into account the importance of the drug to the mother.
Nursing Mothers: It is not known whether ABELCET® is excreted in human milk. Because many drugs are
excreted in human milk, and because of the potential for serious adverse reactions in breast-fed infants from
ABELCET®, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into
account the importance of the drug to the mother.
Percentage (%) of Patients
Chills
Fever
Increased Serum Creatinine
Multiple Organ Failure
Nausea
Hypotension
Respiratory Failure
Vomiting
Dyspnea
Sepsis
Diarrhea
Headache
Cardiac Arrest
Hypertension
Hypokalemia
Infection
Kidney Failure
Pain
Thrombocytopenia
Abdominal Pain
Anemia
Hyperbilirubinemia
Gastrointestinal Hemorrhage
Leukopenia
Rash
Respiratory Disorder
Chest Pain
Nausea and Vomiting
18
14
11
11
9
8
8
8
7
7
6
6
6
5
5
5
5
5
5
4
4
4
4
4
4
4
3
3
The causal association between adverse events and ABELCET® is uncertain.
a
The following adverse events have also been reported in patients using ABELCET® in open-label, uncontrolled
clinical studies. The causal association between these adverse events and ABELCET® is uncertain:
Body as a whole: anorexia, malaise, weight loss, deafness, injection site reaction including inflammation
Allergic: bronchospasm, wheezing, asthma, anaphylactoid and other allergic reactions
Cardiopulmonary: cardiac failure, pulmonary edema, shock, myocardial infarction, hemoptysis, tachypnea,
thrombophlebitis, pulmonary embolus, cardiomyopathy, pleural effusion, arrhythmias including ventricular
fibrillation
Dermatological: maculopapular rash, pruritus, exfoliative dermatitis, erythema multiforme
Gastrointestinal: acute liver failure, hepatitis, jaundice, melena, anorexia, dyspepsia, cramping, epigastric
pain, veno-occlusive liver disease, diarrhea, hepatomegaly, cholangitis, cholecystitis
Hematologic: coagulation defects, leukocytosis, blood dyscrasias including eosinophilia
Musculoskeletal: myasthenia, including bone, muscle, and joint pains
Neurologic: convulsions, tinnitus, visual impairment, hearing loss, peripheral neuropathy, tremors, transient
vertigo, diplopia, encephalopathy, cerebral vascular accident, extrapyramidal syndrome and other neurologic
symptoms
Urogenital: oliguria, decreased renal function, anuria, renal tubular acidosis, impotence, dysuria
Altered Laboratory Findings:
Serum electrolyte abnormalities: hypomagnesemia, hyperkalemia, hypocalcemia, hypercalcemia
Liver function test abnormalities: increased AST, ALT, alkaline phosphatase, LDH
Renal function test abnormalities: increased BUN
Other test abnormalities: acidosis, hyperamylasemia, hypoglycemia, hyperglycemia, hyperuricemia,
hypophosphatemia
SYMPTOMS AND TREATMENT OF OVERDOSAGE: Amphotericin B desoxycholate overdose has been reported
to result in cardio-respiratory arrest. Twelve patients have been reported to have received two or more doses
of ABELCET® between 7-13 mg/kg. None of these patients had a serious acute reaction to ABELCET®. If an
overdose is suspected, discontinue therapy, monitor the patient’s clinical status, and administer supportive
therapy as required. ABELCET® IS NOT HEMODIALYZABLE.
DOSAGE AND ADMINISTRATION: The recommended daily dosage for adults and children (See
PRECAUTIONS) is 5 mg/kg given as a single infusion. ABELCET® (Amphotericin B Lipid Complex Injection)
should be administered by intravenous infusion at a rate of 2.5 mg/kg/h. If the infusion time exceeds 2 hours,
resuspend the contents by shaking the infusion bag every 2 hours. Facilities for cardiopulmonary
resuscitation should be available during administration due to the possibility of anaphylactoid reaction.
The median and mean duration of ABELCET® treatment was 22 days and 33 days, respectively. ABELCET®
has been administered for as long as 17 months, and cumulative doses have been as high as 56.6 g.
RENAL IMPAIRMENT: Renal toxicity of ABELCET®, as measured by serum creatinine levels, has been shown
to be dose dependent. There are no firm guidelines for dose adjustment based on laboratory test results and
decisions about dose adjustments should be made only after taking into account the overall clinical condition
of the patient (See PRECAUTIONS and SYMPTOMS AND TREATMENT OF OVERDOSAGE). Some patients
with elevated serum creatinine levels have improved renal function while on ABELCET® treatment.
HEPATIC IMPAIRMENT: No dose adjustment is required for patients with hepatic impairment.
PHARMACEUTICAL INFORMATION:
Drug Substance:
Proper Name: Amphotericin B
Chemical Name: [1R-(1R*, 3S*, 5R*, 6R*, 9R*, 11R*, 15S*, 16R*, 17R*, 18S*, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E,
29E, 31E, 33R*, 35S*, 36R*, 37S*)]-33-[(3-Amino-3, 6-dideoxy-␤-D-mannopyranosyl) oxy]1,3,5,6,9,11,17,37-octahydroxy-15,16,18-trimethyl-13-oxo-14,39-dioxabicyclo[33.3.1] nonatriaconta-19,
21, 23, 25, 27, 29, 31-heptaene-36-carboxylic acid
Structural Formula:
OH
H 3C
OH
O
HO
OH
OH
Renal Impairment: The effect of renal impairment on the disposition of ABELCET is not known. The effect
of dialysis on the elimination of ABELCET® has not been studied; however, amphotericin B is not removed by
hemodialysis when administered as amphotericin B desoxycholate.
Laboratory Tests: Serum creatinine should be monitored frequently during ABELCET® therapy. It is also
advisable to regularly monitor liver function, serum electrolytes (particularly magnesium and potassium), and
complete blood counts.
Dependence Liability: ABELCET® is not addictive.
Drug Interactions: No formal clinical studies of drug interactions have been conducted with ABELCET®.
However, when administered concomitantly, the following drugs are known to interact with amphotericin B;
therefore, the following drugs may interact with ABELCET®:
Antineoplastic agents: Concurrent use of antineoplastic agents and amphotericin B may enhance the
potential for renal toxicity, bronchospasm, and hypotension. Antineoplastic agents should be given
concomitantly with ABELCET® with great caution.
Corticosteroids and Corticotropin (ACTH): Concurrent use of corticosteroids and corticotropin (ACTH) with
amphotericin B may potentiate hypokalemia which could predispose the patient to cardiac dysfunction. If
used concomitantly with ABELCET®, serum electrolytes and cardiac function should be closely monitored.
Cyclosporin A: Data from a prospective study of prophylactic ABELCET® in 22 patients undergoing bone
marrow transplantation suggested that concurrent initiation of cyclosporin A and ABELCET® within several
days of bone marrow ablation may be associated with increased nephrotoxicity.
Digitalis glycosides: Concurrent use of amphotericin B may induce hypokalemia and may potentiate digitalis
toxicity. When administered concomitantly with ABELCET®, serum potassium levels should be closely monitored.
Flucytosine: Concurrent use of flucytosine with amphotericin B-containing preparations may increase the
toxicity of flucytosine by possibly increasing its cellular uptake and/or impairing its renal excretion.
Flucytosine should be given concomitantly with ABELCET® with caution.
Imidazoles (e.g., ketoconazole, miconazole, clotrimazole, fluconazole, etc.): Antagonism between amphotericin
B and imidazole derivatives such as miconazole and ketoconazole, which inhibit ergosterol synthesis, has
been reported in both in vitro and in vivo animal studies. The clinical significance of these findings has not
been determined.
Leukocyte transfusions: Acute pulmonary toxicity has been reported in patients receiving intravenous
amphotericin B and leukocyte transfusions. Leukocyte transfusions and ABELCET® should not be given
concurrently.
Other nephrotoxic medications: Concurrent use of amphotericin B and agents such as aminoglycosides
and pentamidine may enhance the potential for drug-induced renal toxicity. Aminoglycosides and
pentamidine should be used concomitantly with ABELCET® only with great caution. Intensive monitoring of
renal function is recommended in patients requiring any combination of nephrotoxic medications.
Skeletal muscle relaxants: Amphotericin B-induced hypokalemia may enhance the curariform effect of
skeletal muscle relaxants (e.g., tubocurarine) due to hypokalemia. When administered concomitantly with
ABELCET®, serum potassium levels should be closely monitored.
Zidovudine: Increased myelotoxicity and nephrotoxicity were observed in dogs when either ABELCET® (at
doses 0.16 or 0.5 times the recommended human dose) or amphotericin B desoxycholate (at 0.5 times the
recommended human dose) were administered concomitantly with zidovudine for 30 days. If zidovudine is
used concomitantly with ABELCET®, renal and hematologic function should be closely monitored.
ADVERSE REACTIONS: The total safety data base is composed of 921 patients treated with ABELCET®
(Amphotericin B Lipid Complex Injection), (5 patients were enrolled twice and counted as separate patients),
of whom 775 were treated with 5 mg/kg/day. Of these 775 patients, 194 patients were treated in four
comparative studies, 25 were treated in open-label, non-comparative studies, and 556 patients were treated
in an open-label, emergency-use program. These 556 patients were treated for their invasive fungal
infections, and were refractory to or intolerant of conventional amphotericin B therapy. Most had underlying
hematologic neoplasms, and many were receiving multiple concomitant medications. Of the 556 patients
treated with ABELCET®, 9% of ABELCET® patients discontinued treatment due to adverse events, regardless
of presumed relationship to drug.
In general, the adverse events most commonly reported with ABELCET were transient chills and fever during
infusion of the drug. Table 3 lists the most frequently reported adverse events.
®
OH
O
OH
COOH
CH3
H
H 3C
CH3
O
O
Patients with Special Diseases or Conditions
Hepatic Impairment: The effect of hepatic impairment on the disposition of ABELCET® is not known. The
metabolic pathways of ABELCET® are not known.
®
OH
O
NH2 OH
Molecular Weight: 924.09
HO
Molecular Formula: C47H73NO17
Description: Amphotericin B is a polyene, antifungal antibiotic produced from a strain of Streptomyces
nodosus. Amphotericin B is effective against a broad variety of fungi and yeasts. Amphotericin B is a deep
yellow to golden-orange, granular powder which is described as odorless to practically odorless. There is no
evidence of melting in amphotericin B at temperatures up to 250°C, at which temperature it has already
decomposed. Amphotericin B is amphoteric with both polar and nonpolar portions. It dissolves poorly in most
pure solvents; exceptions are dimethyl sulfoxide (30 to 40 mg/mL) and dimethyl formamide (2 to 4 mg/mL).
Composition: Liposomal encapsulation or incorporation in a lipid complex can substantially affect a drug’s
functional properties relative to those of the unencapsulated or nonlipid-associated drug. In addition,
different liposomal or lipid-complexed products with a common active ingredient may vary from one another
in the chemical composition and physical form of the lipid component. Such differences may affect functional
properties of these drug products.
ABELCET® (Amphotericin B Lipid Complex Injection) is a sterile, pyrogen-free suspension for intravenous
infusion. While ABELCET® consists of amphotericin B combined with two phospholipids in roughly a 1:1
drug-to-lipid weight ratio, the stoichiometry of the molecular complex that forms between amphotericin B and
lipid is near a 1:1 drug-to-lipid molar ratio. ABELCET® is yellow and opaque in appearance, with a pH of 5-7.
ABELCET® is provided as a sterile, opaque suspension in 20 mL glass, single-use vials. Each 20 mL vial
contains 100 mg of amphotericin B, and each mL of ABELCET® contains:
Amphotericin B USP
L-␣-dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC)
L-␣-dimyristoylphosphatidylglycerol (DMPG)
Sodium Chloride USP
Water for Injection USP, q.s. 1 mL
5.0 mg
3.4 mg
1.5 mg
9.0 mg
Stability and Storage Conditions: Prior to admixture, ABELCET® should be stored at 2° to 8°C (36° to 46°F)
and protected from exposure to light. Do not freeze. ABELCET® should be retained in the carton until time
of use.
The admixed ABELCET® and 5% Dextrose Injection may be stored for up to 48 hours at 2° to 8°C (36° to 46°F)
and an additional 6 hours at room temperature. Do not freeze. Any unused material should be discarded.
Preparation of Admixture for Infusion: Shake the vial gently until there is no evidence of any yellow sediment
at the bottom. Withdraw the appropriate dose of ABELCET® from the required number of vials into one or
more sterile syringes using an 18-gauge needle. Remove the needle from each syringe filled with ABELCET®
and replace with the 5-micron filter needle supplied with each vial. Each filter needle may be used to filter the
contents of up to four 100 mg vials. Insert the filter needle of the syringe into an IV bag containing 5%
Dextrose Injection USP, and empty the contents of the syringe into the bag. The final infusion concentration
should be 1 to 2 mg/mL. Do not use the admixture after dilution with 5% Dextrose Injection if there is any
evidence of foreign matter. Vials are for single use. Unused material should be discarded. Aseptic technique
must be strictly observed throughout handling of ABELCET® since no bacteriostatic agent or preservative is
present.
DO NOT DILUTE WITH SALINE SOLUTIONS OR MIX WITH OTHER DRUGS OR ELECTROLYTES as the
compatibility of ABELCET® with these materials has not been established. An existing intravenous line should
be flushed with 5% Dextrose Injection before infusion of ABELCET®, or a separate infusion line should be
used. DO NOT USE AN IN-LINE FILTER.
The diluted ready-for-use admixture is stable for up to 48 hours at 2° to 8°C (36° to 46°F) and an additional
6 hours at room temperature.
AVAILABILITY OF DOSAGE FORMS: Single-use vials along with 5-micron filter needles are individually
packaged.
100 mg of ABELCET® in 20 mL of suspension
Canadian Patent Nos. 1,337,273; 1,338,701; 1,338,736
Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc.
Scarborough, Ontario M1H 2W4
06/07/13
®
Pr
Pr
ABELCET®
(Amphotéricine B en complexe lipidique injectable)
Tableau 3.
Événements indésirablesa avec un taux d’incidence de ≥ 3% (N=556)
Événement indésirable
I-100-41-CA-I
5 mg d’amphotéricine B/mL : flacon de 20 mL Suspension à diluer pour perfusion
CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE: Antifongique
ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE: L’agent actif dans l’amphotéricine B en complexe lipidique injectable est
l’amphotéricine B qui agit par liaison aux stérols de la membrane de la cellule fongique sensible, entraînant ainsi une modification
de la perméabilité de la membrane. Les membranes cellulaires mammaliennes contiennent également des stérols, et on pense
que les lésions aux membranes cellulaires humaines se produisent par le même mécanisme d’action.
Propriétés pharmacocinétiques: Les propriétés pharmacocinétiques de l’amphotéricine B après l’administration d’ABELCET®
sont non linéaires. Le volume de distribution et la clairance sanguine s’accroissent proportionnellement à l’augmentation des
doses d’ABELCET®, se traduisant par des augmentations disproportionnées de concentrations sanguines d’amphotéricine B dans
une marge posologique de 0,6 à 5 mg/kg/j. Les paramètres pharmacocinétiques de l’amphotéricine B dans le sang total après
l’administration d’ABELCET® et de désoxycholate d’amphotéricine B sont présentés au Tableau 1.
Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques de l'amphotéricine B dans le sang total chez des patients
ayant reçu plusieurs doses d'ABELCET® ou de désoxycholate d'amphotéricine B
Paramètre pharmacocinétique
Concentration de pointe (µg/mL)
Concentration à la fin de
l'espacement des doses (␮g/mL)
Aire sous la courbe (ASC 0-24h)
(␮g*h/mL)
ABELCET ®
5 mg/kg/j pendant
5-7 jours
Moyenne ± écart-type
0,8 (n = 10)b
1,1
±
0,2 (n = 5)
0,6 ±
0,3 (n = 10)b
0,4
±
0,2 (n = 5)
17,1
±
5 (n = 5)
38
5
91,1
± 15 (n = 5)
± 2,8 (n = 5)
± 40,9 (n = 5)
14
Clairance (␮L/h*kg)
Volume de distribution décelable (Vdaire) (L/kg)
D.V. d'élimination terminale (h)
Quantité excréter dans l’urine plus de 24 heures
après la dernière dose (% de dose)d
Amphotericin B
0,6 mg/kg/j pendant
42 joursa
Moyenne ± écart-type
1,7 ±
±
7 (n = 14)b,c
436 ± 188.5 (n = 14)b,c
131 ± 57,7 (n = 8)c
173,4 ± 78 (n = 8)c
a
0,9 ±
0,4 (n = 8)c
9,6
±
2,5 (n = 8)
a
Données provenant de patients atteints de leishmaniose cutanéomuqueuse. Le débit de perfusion était de 0,25 mg/kg/h.
b
Données provenant d’études chez des patients présentant un cancer démontré par cytologie, sous chimiothérapie, ou atteints
de neutropénie avec infection fongique soupçonnée ou démontrée. Le débit de perfusion était de 2,5 mg/kg/h.
c
Données provenant de patients atteints de leishmaniose cutanéomuqueuse. Le débit de perfusion était de 4 mg/kg/h.
d
Pourcentage de dose excrété en 24 heures après la dernière dose.
Le volume de distribution important et la valeur de clairance sanguine élevée de l’amphotéricine B après l’administration
d’ABELCET® reflète probablement la fixation du produit dans les tissus. La longue demi-vie de l’élimination terminale reflète
probablement une lente redistribution des tissus. Bien que l’excrétion de l’amphotéricine B soit lente, il n’a pas été observé
d’accumulation notable dans le sang après des doses répétées. L’aire sous la courbe de l’amphotéricine B a augmenté d’environ
34% à partir du jour 1 après l’administration d’une perfusion d’un complexe lipidique d’amphotéricine B de 5 mg/kg/j pendant
7 jours. L’effet du sexe ou de l’ethnicité sur la pharmacocinétique de perfusions d’amphotéricine B sous forme de complexe
lipidique n’a pas été étudié.
Des concentrations tissulaires d’amphotéricine B ont été mesurées sur prélèvements nécropsiques chez un patient ayant subi
une transplantation cardiaque puis ayant été traité par trois perfusions de complexe lipidique d’amphotéricine B à la dose de 5,3
mg/kg/j avant de décéder. Le Tableau 2 présente les résultats.
Tableau 2. Concentrations tissulaires d'amphotéricine B
Organe
Rate
Poumon
Foie
Ganglion lymphatique
Rein
Cœur
Cerveau
Concentration tissulaire
d'amphotéricine B (µg/g)
290
222
196
7,6
6,9
5,0
1,6
La forme de cette distribution correspond à celle qui avait été observée chez le chien au cours d’études précliniques où l’on avait
observé des concentrations plus élevées d’amphotéricine B après l’administration d’ABELCET® dans le foie, la rate et le poumon;
toutefois, la relation entre les concentrations tissulaires d’amphotéricine B et son activité biologique lorsqu’elle est administrée
sous forme de perfusion de complexe lipidique d’amphotéricine B n’est pas connue.
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE: ABELCET ® (amphotéricine B en complexe lipidique injectable) est indiqué dans le cadre du
traitement d’infections fongiques envahissantes chez des patients présentant une résistance ou une intolérance au traitement par
l’amphotéricine B conventionnelle. Cette conclusion se base sur une étude ouverte chez des patients considérés par leur médecin
comme ayant présenté une intolérance ou une absence de réaction au traitement par l’amphotéricine B conventionnelle
(voir la section PHARMACOLOGIE: Études cliniques). ABELCET ® a été utilisé chez 162 patients qui avaient développé une
néphrotoxicité sous amphotéricine B et chez un petit nombre de patients atteints d’une insuffisance rénale préexistante (voir les
sections PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).
CONTRE-INDICATIONS: ABELCET ® (amphotéricine B en complexe lipidique injectable) est contre-indiqué chez les patients ayant
démontré une hypersensibilité à l’amphotéricine B ou à d’autres constituants de cette préparation.
Pourcentage (%) de patients
Frissons
Fièvre
Élévation de la créatinine sérique
Défaillance polyviscérale
Nausées
Hypotension
Insuffisance respiratoire
Vomissements
Dyspnée
Septicémie
Diarrhée
Céphalées
Arrêt cardiaque
Hypertension
Hypokaliémie
Infection
Insuffisance rénale
Douleurs
Thrombocytopénie
Douleurs abdominales
Anémie
Hyperbilirubinémie
Hémorragie gastro-intestinale
Leucopénie
Éruption cutanée
Troubles respiratoires
Douleurs thoraciques
Nausées et vomissements
18
14
11
11
9
8
8
8
7
7
6
6
6
5
5
5
5
5
5
4
4
4
4
4
4
4
3
3
L’association causale entre les événements indésirables et ABELCET® n’est pas certaine.
Les événements indésirables suivants ont également été observés chez des patients recevant de l’ABELCET® au cours d’études
cliniques ouvertes non contrôlées. L’association causale entre ces événements indésirables et ABELCET® n’est pas certaine:
Corps entier: anorexie, malaise, perte pondérale, surdité, réaction au site d’injection dont une inflammation
Allergies: bronchospasmes, respiration sifflante, asthme, réactions anaphylactoïdes et autres réactions allergiques
Troubles cardio-pulmonaires: insuffisance cardiaque, œdème pulmonaire, choc, infarctus du myocarde, hémoptysie, tachypnée,
thrombophlébite, embolie pulmonaire, cardiomyopathie, épanchement pleural, arythmies y compris fibrillation ventriculaire
Réactions cutanées: éruption maculo-papuleuse, prurit, dermatite exfoliative, érythème polymorphe
Troubles gastro-intestinaux: insuffisance hépatique aiguë, hépatite, jaunisse, méléna, anorexie, dyspepsie, crampes, douleurs
épigastriques, maladie veino-occlusive du foie, diarrhée, hépatomégalie, cholangite, cholécystite
Troubles hématologiques: troubles de la coagulation, leucocytose, dyscrasies y compris éosinophilie
Troubles musculo-squelettiques: myasthénie, y compris douleurs osseuses, musculaires et articulaires
Troubles neurologiques: convulsions, bourdonnements d’oreille, troubles de la vision, perte d’audition, neuropathie
périphérique, tremblements, vertiges passagers, diplopie, encéphalopathie, accident vasculaire cérébral, syndrome
extrapyramidal et autres symptômes neurologiques
Troubles génito-urinaires: oligurie, diminution de la fonction rénale, anurie, acidose rénale hyperchlorémique, impuissance,
dysurie
Altérations des résultats de laboratoire:
Anomalies des électrolytes sériques: hypomagnésémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hypercalcémie
Anomalies des tests de la fonction hépatique: élévation de AST, ALT, phosphatase alcaline, LDH
Anomalies des tests de la fonction rénale: élévation des taux d’azote uréique du sang
Anomalies indiquées par d’autres tests: acidose, hyperamylasémie, hypoglycémie, hyperglycémie, hyperuricémie,
hypophosphatémie
SYMPTÔMES ET TRAITEMENT D’UN SURDOSAGE: On a constaté des arrêts cardio-respiratoires associés à un surdosage de
désoxycholate d’amphotéricine B. Il a été rapporté que 12 patients avaient reçu deux doses ou plus d’ABELCET® entre 7 et 13
mg/kg. Aucun de ces patients n’a présenté de réaction aiguë grave à ABELCET®. Si l’on soupçonne une surdose, interrompre le
traitement, surveiller l’état clinique du patient, et administrer un traitement de soutien selon les besoins. ABELCET® N’EST PAS
HÉMODIALYSABLE.
POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION: La dose quotidienne recommandée pour les adultes et les enfants (voir les
PRÉCAUTIONS) est de 5 mg/kg administrée en une seule perfusion. ABELCET® (amphotéricine B en complexe lipidique
injectable) doit être administré par perfusion intraveineuse à un débit de 2,5 mg/kg/h. Si la durée de perfusion dépasse 2 heures,
remettre le contenu en suspension en agitant la poche de perfusion toutes les 2 heures. Il est recommandé de conserver un
matériel de réanimation cardio-respiratoire à disposition lors de l’administration en raison des risques de réactions
anaphylactoïdes.
Les durées médiane et moyenne du traitement par ABELCET® ont été respectivement de 22 et 33 jours. ABELCET® a été
administré pendant des périodes aussi longues que 17 mois et les doses cumulatives ont atteint 56,6 g.
INSUFFISANCE RÉNALE: Il a été démontré que la toxicité rénale d’ABELCET®, telle qu’elle est mesurée par les taux de créatinine
sérique, est proportionnelle aux doses administrées. Il n’existe pas de directives solides quant à l’adaptation de la posologie en
se basant sur les résultats des tests en laboratoire. Pour aboutir aux décisions sur l’adaptation posologique on doit donc tenir
compte de l’état clinique général du patient (voir les sections PRÉCAUTIONS et SYMPTÔMES ET TRAITEMENT D’UN
SURDOSAGE). Certains patients présentant des taux de créatinine sérique élevés ont amélioré leur fonction rénale alors qu’ils
étaient sous ABELCET®.
MISES EN GARDE: On a constaté des réactions anaphylactiques consécutives au désoxycholate d’amphotéricine B et à d’autres
médicaments contenant de l’amphotéricine B. De telles réactions ont rarement été observées avec ABELCET ® (amphotéricine B
en complexe lipidique injectable) avec une incidence de < 0,1%. Il est recommandé de conserver un matériel de réanimation
cardio-respiratoire à disposition lors de l’administration en raison des risques de choc anaphylactoïde. En cas de détresse
respiratoire grave, arrêter immédiatement la perfusion. Le patient ne doit plus recevoir d’autres perfusions d’ABELCET ®.
INSUFFISANCE HÉPATIQUE: Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique.
PRÉCAUTIONS: Précautions générales: Comme tout autre produit contenant de l’amphotéricine B, les premières doses
d’ABELCET ® doivent être administrées par voie intraveineuse sous l’observation clinique constante d’un personnel ayant reçu
une formation médicale.
Des réactions aiguës telles que fièvre et frissons peuvent se manifester une heure ou deux après le démarrage d’une
perfusion intraveineuse d’ABELCET®. Ces réactions sont plus fréquemment observées après les quelques premières doses et
tendent à diminuer lors des administrations ultérieures. Les perfusions ont rarement été associées à de l’hypotension, des
bronchospasmes, des arythmies et un choc.
La toxicité rénale à des doses d’ABELCET® supérieures à 5 mg/kg/j n’a pas été étudiée systématiquement. Bien que l’on ait
observé une néphrotoxicité généralement moindre lorsqu’ABELCET® est administré à une dose de 5 mg/kg/j comparé à un
traitement par l’amphotéricine B conventionnelle dans une marge posologique de 0,6 à 1 mg/kg/j, on constate encore une toxicité
rénale associée à l’ABELCET®, limitant les doses thérapeutiques.
Utilisation chez les personnes âgées: Un groupe de 49 patients âgés de 65 ans ou plus, a reçu un traitement par ABELCET®
à une dose de 5 mg/kg/j dans deux études ouvertes et une petite étude prospective d’un seul groupe. Aucun effet indésirable
grave relatif au médicament n’a été constaté auquel on ne puisse s’attendre dans une population générale de patients.
Utilisation chez les enfants: Un groupe de 111 enfants (2 d’entre eux avaient été inclus deux fois et comptés comme 2
patients différents) âgés de 16 ans maximum, parmi lesquels 11 avaient moins d’un an, a reçu un traitement par ABELCET® à
une dose de 5 mg/kg/j dans deux études ouvertes et une petite étude prospective d’un seul groupe. Aucun effet indésirable grave
relatif au médicament n’a été constaté auquel on ne puisse s’attendre dans une population générale de patients.
Utilisation en cas de grossesse: Il n’existe pas d’études de femmes enceintes ayant reçu un traitement par ABELCET®. Des
études de reproduction chez le rat et le lapin à des doses d’ABELCET® jusqu’à 0,64 fois supérieures à la dose humaine
administrée n’ont pas révélé d’effets nocifs pour le fœtus. Les études de reproduction chez l’animal n’étant pas toujours en
mesure de prédire une réaction humaine, et en l’absence d’études adéquates et contrôlées sur des femmes enceintes, il convient
de tenir compte de l’importance du médicament pour la santé de la mère avant de prescrire ABELCET® lors d’une grossesse.
Utilisation chez les femmes allaitantes: On ignore si ABELCET® est excrété dans le lait humain. Toutefois, de nombreux
médicaments étant excrétés dans le lait humain, et en raison des risques de réactions indésirables graves à l’ABELCET® chez les
nouveau-nés allaités, dans un tel cas, on devra choisir d’interrompre l’allaitement ou le médicament, en tenant compte de
l’importance du médicament pour la santé de la mère.
Patients présentant des pathologies ou des états particuliers
Insuffisance hépatique: L’effet d’une insuffisance hépatique sur le devenir d’ABELCET® n’est pas connu. Les voies
métaboliques d’ABELCET® ne sont pas connues.
Insuffisance rénale: L’effet d’une insuffisance rénale sur le devenir d’ABELCET® n’est pas connu. L’effet de la dialyse sur
l’élimination d’ABELCET® n’a pas été étudié; toutefois, l’amphotéricine B n’est pas éliminée par hémodialyse lorsqu’elle est
administrée sous forme de désoxycholate d’amphotéricine B.
Nom propre: Amphotéricine B
Tests de laboratoire: Les taux de créatinine sérique doivent être fréquemment surveillés lors d’un traitement par ABELCET®. Il
est également recommandé de surveiller régulièrement la fonction hépatique, les électrolytes sériques (particulièrement le
magnésium et le potassium), et de réaliser des hémogrammes.
Risques de dépendance: ABELCET® n’engendre pas de dépendance.
Interactions médicamenteuses: Aucune étude clinique systématique d’interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec
ABELCET®. Toutefois, lorsque les médicaments suivants sont administrés conjointement, on sait qu’ils interagissent avec
l’amphotéricine B ; ils peuvent donc également interagir avec ABELCET®:
Agents antinéoplastiques: L’utilisation concomitante d’agents antinéoplastiques et d’amphotéricine B peut accroître les
risques de toxicité rénale, de bronchospasmes et d’hypotension. Une grande prudence s’impose si l’on envisage l’administration
simultanée d’agents antinéoplasiques et d’ABELCET®.
Corticostéroïdes et corticotropine (ACTH): L’utilisation concomitante de corticostéroïdes et de corticotropine (ACTH) avec
l’amphotéricine B risque de potentialiser une hypokaliémie susceptible de prédisposer le patient à un dysfonctionnement
cardiaque. Si ces produits sont prescrits en même temps qu’ABELCET®, il convient de surveiller de près les électrolytes sériques
et la fonction cardiaque.
Cyclosporine A: D’après des données provenant d’une étude prospective d’un traitement prophylactique par ABELCET® chez
22 patients ayant subi une greffe de moelle osseuse, il semble que la prise concomitante de cyclosporine A et d’ABELCET® dans
les jours qui suivent une ablation de la moelle osseuse peut entraîner une augmentation de la néphrotoxicité.
Glucoside digitalique: L’utilisation concomitante de ce produit avec l’amphotéricine B peut induire une hypokaliémie et
potentialiser la toxicité de la digitale. Si ce produit est administré en même temps qu’ABELCET®, les taux de potassium sérique
doivent être surveillés de près.
Flucytosine: L’utilisation simultanée de flucytosine avec des préparations contenant de l’amphotéricine B peut augmenter la
toxicité de la flucytosine peut-être par l’accroissement de la fixation cellulaire et/ou par l’empêchement de son excrétion rénale.
La flucytosine ne doit être administrée en même temps que l’ABELCET® qu’avec grande prudence.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique:
Appellation chimique: [1R-(1R*, 3S*, 5R*, 6R*, 9R*, 11R*, 15S*, 16R*, 17R*, 18S*, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E, 29E, 31E,
33R*, 35S*, 36R*, 37S*)]-33-[(3-Amino-3, 6-dideoxy-b-D-mannopyranosyl) oxy]-1,3,5,6,9,11,17,37-octahydroxy-15,16,18triméthyl-13-oxo-14,39-dioxabicyclo[33.3.1] nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36- acide carboxylique
Formule de constitution:
OH
H3C
OH
OH
O
HO
O
OH
OH
OH
O
OH
CH3
COOH
H
H3C
CH3
O
O
NH2 OH
HO
Poids moléculaire: 924,09
Formule moléculaire: C47H73NO17
Description: L’amphotéricine B est un antibiotique polyènique antifongique produit par une souche de Streptomyces nodosus.
L’amphotéricine B est efficace contre une grande variété de champignons et de levures. Elle se présente sous la forme d’une
poudre granulaire jaune profond à orange doré, qui est décrite comme étant inodore ou pratiquement inodore. Il ne semble pas
que l’amphotéricine B atteigne la fusion à une température de 250° C, température à laquelle elle s’est déjà décomposée.
L’amphotéricine B est amphotère avec des parties polaires et non polaires. Elle se dissout mal dans la plupart des solvants purs,
sauf le sulfoxyde de diméthyle (30 à 40 mg/mL) et le diméthylformamide (2 à 4 mg/mL).
Composition: L’encapsulation dans des liposomes ou l’incorporation dans un complexe lipidique peut considérablement affecter
les propriétés fonctionnelles d’un médicament par rapport à celles d’un produit non encapsulé ou non associé à des lipides. De
plus, différents produits encapsulés dans des liposomes ou incorporés dans un complexe lipidique ayant un ingrédient actif
commun peuvent varier l’un par rapport à l’autre quant à la composition chimique et la forme physique du composant lipidique.
De telles différences peuvent affecter les propriétés fonctionnelles de ces produits médicamenteux.
ABELCET® (amphotéricine B en complexe lipidique injectable) est une suspension stérile et apyrogène à diluer pour perfusion
par voie intraveineuse. Bien qu’ABELCET® soit constitué d’amphotéricine B complexée avec deux phospholipides dans une
proportion pondérale d’environ 1:1 du médicament par rapport aux lipides, la stœchiométrie du complexe moléculaire qui se
forme entre l’amphotéricine B et les lipides se situe dans une proportion molaire de presque 1:1 entre le médicament et les
lipides. ABELCET® a un aspect jaune et opaque, et possède un pH entre 5 et 7.
ABELCET® est fourni sous forme de suspension stérile, opaque dans des flacons en verre à usage unique de 20 mL. Chaque
flacon de 20 mL contient 100 mg d’amphotéricine B, et chaque mL d’ABELCET® contient:
Amphotéricine B USP
L-␣dimyristoylphosphatidylcholine
(DMPC)
L-␣dimyristoylphosphatidylglycérol (DMPG)
Chlorure de sodium USP
Eau pour perfusion USP, q.s. (compléter avec 1 mL)
5 mg
3,4 mg
1,5 mg
9 mg
Stabilité et conditions de stockage: Avant la dilution, ABELCET® doit être gardé à une température de 2 à 8 °C et conservé à
l’abri de la lumière. Ne pas congeler. ABELCET® doit être conservé dans sa boîte jusqu’à son utilisation.
L’ABELCET® dilué dans une solution de dextrose à 5 % pour perfusion peut être conservé pendant un maximum de 48 heures à
une température de 2 à 8 °C, et pendant 6 heures de plus à température ambiante. Ne pas congeler. Tout produit non utilisé doit
être jeté.
Transfusions de leucocytes: Une toxicité pulmonaire aiguë a été observée chez des patients recevant de l’amphotéricine B
et des transfusions de leucocytes par voie intraveineuse. Des transfusions leucocytaires et l’administration d’ABELCET® ne
doivent pas être réalisées conjointement.
Préparation du mélange aux fins de perfusion: Agiter légèrement le flacon jusqu’à ce qu’il ne reste plus de sédiments jaunes
visibles au fond du flacon. Prélever la dose d’ABELCET® qui convient à partir du nombre nécessaire de flacons en utilisant une
ou plusieurs seringues stériles équipées d’une aiguille de calibre 18. Enlever l’aiguille de chaque seringue remplie d’ABELCET®
et la remplacer par l’aiguille avec filtre de 5 microns fournie avec chaque flacon. Les aiguilles avec filtre peuvent être utilisées
pour filtrer le contenu de 4 flacons de 100 mg. Insérer l’aiguille avec filtre de la seringue dans une poche pour perfusion
intraveineuse contenant une solution de dextrose à 5 % pour perfusion, conforme à la pharmacopée américaine, et vider le
contenu de la seringue dans la poche. La concentration de la perfusion finale doit être de 1 à 2 mg/mL. Ne pas utiliser le mélange
après la dilution avec la solution de dextrose à 5 % pour perfusion si des matières étrangères sont visibles. Les flacons sont
réservés à un usage unique. Le produit inutilisé doit être jeté. On doit recourir à des techniques aseptiques rigoureuses lors de
la manutention d’ABELCET® car ce produit ne contient aucun agent bactériostatique ni conservateur.
Autres médicaments néphrotoxiques: L’utilisation simultanée d’amphotéricine B et d’agents tels que les aminoglycosides et
la pentamidine peut augmenter les risques de toxicité rénale d’origine médicamenteuse. Les aminoglycosides et la pentamidine
ne doivent être utilisés en conjonction avec ABELCET® qu’avec grande prudence. Une pharmacovigilance intensive de la fonction
rénale est recommandée chez les patients nécessitant une combinaison de médicaments néphrotoxiques.
NE PAS DILUER AVEC UNE SOLUTION PHYSIOLOGIQUE SALÉE NI MÉLANGER AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS OU
ÉLECTROLYTES car la compatibilité d’ABELCET® avec ces produits n’a pas été établie. Rincer la tubulure de perfusion en place
avec une solution de dextrose à 5 % pour perfusion préalablement à l’injection d’ABELCET®, ou utiliser une autre tubulure de
perfusion. NE PAS UTILISER UN FILTRE INTÉGRÉ.
Imidazoles: (notamment, kétoconazole, miconazole, clotrimazole, fluconazole, etc.): Un antagonisme entre l’amphotéricine
B et les dérivés d’imidazole tels que le miconazole et le kétoconazole, qui empêchent la synthèse de l’ergostérol, a été observé
lors d’études in vitro et in vivo sur l’animal. La signification clinique de ces résultats n’a pas été déterminée.
Relaxants des muscles squelettiques: L’hypokaliémie induite par l’amphotéricine B peut accroître l’effet curarisant des
relaxants des muscles squelettiques (tels que la tubocurarine) consécutif à l’hypokaliémie. Lorsque ces médicaments sont
administrés en conjonction avec ABELCET®, les taux de potassium sérique doivent être surveillés de près.
Zidovudine: L’élévation de la myélotoxicité et de la néphrotoxicité a été observée chez le chien lorsque de l’ABELCET® (à 0,16
ou 0,5 fois la dose recommandée pour l’homme) ou du désoxycholate d’amphotéricine B (à 0,5 fois la dose recommandée pour
l’homme) a été administré en conjonction avec de la zidovudine pendant 30 jours. Si la zidovudine doit être utilisée
simultanément avec ABELCET®, les fonctions rénale et hématologique doivent être surveillées de près.
Le mélange dilué prêt à l’emploi reste stable pendant 48 heures à une température de 2 à 8 °C et pendant 6 heures de plus à
température ambiante.
PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES Les flacons à usage unique se présentent sous conditionnement individuel
accompagnés d’une aiguille avec filtre de 5 microns.
Flacon d’ABELCET® en suspension à diluer pour perfusion : 100 mg/20 mL
RÉACTIONS INDÉSIRABLES: La base de données totale de cette étude de tolérance comprend 921 patients ayant reçu un
traitement par ABELCET® (complexe lipidique d’amphotéricine B pour perfusion), (5 patients étaient inclus deux fois et comptés
comme des patients différents), dont 775 ont été traités à une dose de 5 mg/kg/j. Parmi ces 775 patients, 194 patients ont été
traités dans 4 études comparatives, 25 dans des études ouvertes non comparatives et 556 patients dans un programme ouvert
de recours aux urgences. Ces 556 patients ont été traités pour leur infection fongique envahissante et se sont montrés résistants
ou intolérants au traitement par l’amphotéricine B conventionnelle. La plupart présentaient des néoplasmes hématologiques
sous-jacents, et beaucoup d’entre eux recevaient conjointement plusieurs autres médicaments. Parmi les 556 patients traités par
ABELCET®, 9% d’entre eux ont abandonné le traitement en raison d’événements indésirables, indépendamment de leur relation
supposée au médicament.
En général, les événements indésirables les plus fréquemment constatés lors de l’administration d’ABELCET® étaient de la fièvre
et des frissons passagers pendant la perfusion médicamenteuse. Le Tableau 3 présente les événements indésirables les plus
fréquemment constatés.
Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc.
Scarborough, Ontario M1H 2W4
06/07/13