Cancer du sein : épidémiologie, bilan d`extension, modalités

Transcription

M. Mousseau, C. Garnier
Cancer du sein : épidémiologie, bilan d’extension,
modalités thérapeutiques
Service d’Oncologie Médicale - CHU - Grenoble.
Résumé
Le cancer du sein est caractérisé par son extrême fréquence réalisant un véritable problème de santé publique. Les campagnes de dépistage permettent de découvrir des cancers au
stade précoce ou infra-clinique. Le traitement de cette maladie constitue un exemple de
multidisciplinarité en cancérologie.
Cancer du sein / Epidémiologie / Dissémination métastatique / Radiothérapie / Chimiothérapie
EPIDEMIOLOGIE
Epidémiologie descriptive
Mor
talité
Mortalité
Comme dans tous les pays occidentaux, le cancer du sein représente en
France la première cause de mortalité par cancer chez la femme (taux
de mortalité = 28/100 000 habitants/
an, soit 19,7% des décès par cancer).
Contrairement aux autres cancers féminins ce taux augmente, en particulier, dans la tranche d’âge 50-80 ans.
Incidence
Le taux d’incidence du cancer du
sein en France est de 77/100 000 habitants/an ; il est, comme le taux de
mortalité, en constante augmentation
au fil du temps. Il y a eu 33 000 nouveaux cas en 1995. Le rapport incidence/mortalité est de 3.7, reflet de
l’amélioration du dépistage et des
thérapeutiques.
FACTEURS DE RISQUE
ðSi l’on ne connaît pas les causes du
cancer du sein, il semble exister des
situations favorisantes (qui constituent les facteurs de risque) et qui
ont été démontrées grâce aux études
épidémiologiques
Facteurs de risque
hormonaux
Sexe
Le facteur le plus important est le
sexe. Le cancer du sein peut survenir chez l’homme mais représente
moins de 1 % des cancers du sein.
L’hormono-dépendance de ce cancer
a été chronologiquement le premier
facteur invoqué.
Correspondance : M. Mousseau - Service d’Oncologie Médicale CHU Grenoble 38043 Grenoble Cedex
Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2002 - vol.26 - n°1
7
Cancer du sein : épidémiologie, bilan d'extension, modalités thérapeutiques
Facteur
monaux
acteurss hor
hormonaux
Le sein est un organe hormono-dépendant, dont le développement au
moment de la puberté est influencé
par la sécrétion d’œstrogènes et de
progestérone. Des facteurs hormonaux endogènes ou exogènes pourront également modifier le climat
hormonal du sein et favoriser le développement cancéreux.
- Oestrogènes :
L’administration d’oestrogènes chez
l’animal induit expérimentalement
des cancers du sein. Les femmes castrées chirurgicalement ont un risque
de cancer du sein diminué de 2/3 par
rapport aux femmes ménopausées
entre 45 et 55 ans. L’utilisation de fortes doses d’œstrogènes de synthèse
par voie orale pendant plus de 10 ans
(non contre-balancée par la prise de
progestatifs) double le risque de cancer du sein chez les femmes ovariectomisées.
- Hyperoestrogénie relative et insuffisance lutéale :
En période pubertaire, la sécrétion
oestrogénique est isolée jusqu’à ce
que les cycles deviennent ovulatoires.
En période péri-ménopausique, les
cycles deviennent anovulatoires et il
se produit alors une hyperoestrogénie relative. Ces deux situations physiologiques sont à la base de la théorie des fenêtres oestrogéniques où
l’hyperoestrogénie relative non contre-balancée par la sécrétion de progestérone semble favoriser l’initiation
et ou la promotion de la cancérogenèse. Cette théorie est contestée. La
précocité de la date des premières
règles (avant 12 ans) ainsi qu’une
ménopause tardive augmentent le risque de cancer du sein.
- Nullipar
ité :
Nulliparité
La grossesse représente un facteur
protecteur, grâce à l’influence de la
progestérone secrétée. Ainsi, la nulliparité semble constituer un facteur
de risque. Mais l’âge de la première
grossesse paraît être le paramètre fondamental : le risque de développer
un cancer du sein est augmenté de 4
à 5 fois chez les femmes dont la première grossesse survient après 30 ans
par rapport à celles dont la première
grossesse survient avant 18 ans.
8
- LL’allaitement
’allaitement ne protège que contre les cancers préménopausiques.
- Contr
aception hor
monale :
Contraception
hormonale
Une vingtaine d’études épidémiologiques portant sur l’effet carcinogène
des contraceptifs oraux ont été publiées : la majorité sont négatives.
Pour des raisons méthodologiques il
est difficile de conclure, car il faut
toujours un temps de latence important entre l’administration d’un carcinogène potentiel et le développement d’un cancer du sein ; en outre,
il existe un grand nombre de contraceptifs oraux qui, en fonction de leur
composition, créent un climat oestrogénique ou progestatif dominant, ce
qui ne simplifie pas l’analyse des résultats.
- Tr aitements de la ménopause :
Le risque serait augmenté lorsque la
prise de traitement substitutif dépasse
15 ans. En fait, la compliance n’atteint
pas ces durées et surtout la surveillance accrue augmente le dépistage des lésions. Le bilan de mortalité est globalement positif chez les
utilisatrices excepté chez les groupes
à très haut risque de cancer du sein.
Facteurs de risque
constitutionnels
Raciaux
La race blanche (caucasienne) est
plus sujette au développement de
cancer du sein que la race asiatique
et plus que la race noire.
Age
Le cancer du sein est plus fréquent
chez les femmes âgées. Le risque
d’avoir un cancer du sein croît avec
l’âge : l’incidence est de 56.7/100 000
entre 35 et 39 ans, de 168.1/100 000
entre 55 et 59 ans et de 221.5/100 000
entre 70 et 74 ans. Le cancer du sein
est rare avant 35 ans.
Cancer du sein controlatéral après
cancer du sein
C’est un des plus importants facteurs
de risque reconnu. Le risque croît de
0.5 à 1 % par an. Il justifie la surveillance clinique et mammographique du sein.
Facteur
amiliaux et héréditair
es
acteurss ffamiliaux
héréditaires
Le cancer familial : l’existence d’un
cancer chez un ascendant (grandmère) est fréquemment
retrouvée parce que le cancer du sein
est fréquent. Le risque familial est
alors faible.
Les cancer
es vr
ais à décancerss héréditair
héréditaires
vrais
minisme génétique : ils ne seterminisme
ter
raient retrouvés que dans 5 % des cas.
Ils se manifestent chez des membres
de la famille apparentés au premier
degré (mère-sœur). Ces cancers sont
volontiers bilatéraux et précoces
avant la ménopause.
Exemples :
Le risque cumulatif d’avoir un cancer du sein pour une femme de 30
ans jusqu’à l’âge de 70 ans, dont la
sœur a eu un cancer bilatéral survenu
avant 50 ans, est de 55 %. Si le cancer
chez sa sœur a été unilatéral et après
50 ans, ce risque tombe à 8 %. Si la
sœur, la mère, la tante et la cousine
ont eu un cancer du sein, le risque
relatif est 27 fois supérieur à celui de
la population générale.
Ils sont pour certains liés à la mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2.
Hyperplasie atypique
Le risque est de 4,4 chez la femme
porteuse d’une hyperplasie atypique
par rapport à celle qui n’en a pas. Les
mastopathies bénignes sans atypie
(80 % des femmes ont une mastopathie fibro-kystique) ne sont pas un
facteur de risque.
Cancer
Cancerss associés
Les cancers de l’ovaire, de l’endomètre, du côlon, peuvent s’associer au
cancer du sein, dans le cadre des syndromes de Li-Fraumeni et de Lynch
(sein et ovaire). Ils imposent la recherche de signes d’appel ou d’examens
de dépistage dès qu’un de ces cancers est diagnostiqué.
Facteurs de risque
extérieurs
Environnement et nutrition
Un facteur géographique avait déjà été
remarqué, les pays du Nord ont plus
de cancers du sein que les pays du
sud. L’importance des facteurs environnementaux dans la genèse du can-
cer du sein est suggérée par les études de migrants : alors qu’au Japon
l’incidence du cancer du sein est faible, les femmes japonaises ayant émigré aux U.S.A. ont une incidence du
cancer du sein superposable à celle
de la population américaine. Ceci
pourrait être expliqué par une modification des habitudes alimentaires,
en particulier par une augmentation
de la ration lipidique. En outre, l’excès pondéral semble être corrélé
avec le risque de cancer du sein, surtout chez les femmes ménopausées.
Le tabac quant à lui, a une action paradoxale, il peut augmenter le risque
ou le diminuer par action de neutralisation des oestrogènes. L’alcool augmente le risque.
Radiations
L’irradiation, qu’elle soit accidentelle
ou thérapeutique, est associée à une
augmentation du risque de cancer du
sein. Ceci a été démontré par des études de cohortes chez les survivants
d’Hiroshima et les patientes tuberculeuses surveillées par scopie. Il existe
une relation dose-effet linéaire quand
la dose reçue est supérieure à 1 Gy.
Les cancers radio-induits sont caractérisés par un temps de latence après
exposition important, de l’ordre de
20 à 30 ans et une sensibilité maximale lorsque l’irradiation a lieu en
période pubertaire.
RAPPELS CLINIQUES
Circonstances de diagnostic
ðLe plus souvent, il s’agit d’une tumeur mammaire, dure, indolore au
début, à contours irréguliers, découverte par la patiente ou lors d’un examen médical systématique. Plus rarement, on retrouve une rétraction
mamelonnaire ou cutanée, un écoulement mamelonnaire hémorragique
ou des adénopathies axillaires. Parfois, il s’agit d’un sein inflammatoire,
hypertrophique, douloureux, érysipéloïde correspondant à une mastite
carcinomateuse dont le pronostic
demeure particulièrement redoutable. Enfin, la tumeur peut être révélée d’emblée par des métastases.
Dans l’avenir, il serait souhaitable
qu’un examen de dépistage (actuellement la mammographie) soit l’élément révélateur et que les cancers
soient découverts à un stade infra-clinique (classés T0). Le rythme admis
en France est d’une mammographie
tous les deux ans après 50 ans. Aux
Etats-Unis, la tendance est à une fréquence annuelle dès l’âge de 40 ans.
Diagnostic positif
ðPour les tumeurs palpables, le diagnostic positif est fait par le triplet :
clinique, mammographie, microbiopsie. Pour les tumeurs non palpables,
la biopsie par mammotome permet
le plus souvent le diagnostic ; en l’absence de diagnostic de malignité, l’intervention chirurgicale est proposée
en cas de forte suspicion radiologique.
Examen cclinique
linique
En position assise et couchée, avec
inspection, mobilisation de la peau
sur la glande, mensuration de la tumeur, recherche d’adénopathie axillaire et sus-claviculaire, il est très souvent possible d’évoquer la malignité
et la gravité de la lésion chez une
patiente de 50 ans ou plus.A l’inverse
un examen bénin n’exclut nullement
la malignité.
Radiolog
ie
Radiologie
Mammographie :
C’est l’examen essentiel dont la sensibilité est de l’ordre de 80 %. Sa technique doit être parfaite avec des clichés des deux seins selon au moins
deux incidences (face et profil) ; des
incidences obliques (prolongement
axillaire) et des clichés centrés ou
agrandis seront réalisés en cas de
doute. L’image classique du cancer
du sein est une opacité stellaire à
contours flous, sans liseré péri-lésionnel, de volume inférieur au volume
palpé.
Il peut exister une rétraction ou un
épaississement cutanés en regard de
la lésion.
microcalcifications inférieures à 5
mm qui doivent être recherchées sur
des clichés en agrandissement ; elles
constituent le critère de diagnostic
essentiel des cancers infra-cliniques.
L’étude morphologique de ces microcalcifications permet de les classer
selon 5 types (classification 1.5 de
Legall) ayant une valeur prédictive de
malignité croissante. Plus les calcifications sont nombreuses, groupées,
polymorphes, à disposition canalaire,
plus la présomption de malignité est
importante.
Echographie :
C’est un complément qui actuellement paraît très utile, surtout en cas
de sein dense, chez la femme jeune,
où la mammographie est peu sensible. Elle permet de différencier les
masses liquidiennes des masses tissulaires et constitue un guide précieux pour les ponctions.
IRM :
Elle n’est indiquée qu’en cas de difficulté d’analyse des lésions par les
explorations classiques ou dans l’exploration des seins préalablement traités par chirurgie conservatrice.
Examens invasifs
Cyto-ponction à l’aiguille fine :
C’est un élément important du diagnostic d’une tumeur mammaire. La
ponction peut être réalisée sous contrôle clinique, mammographique stéréotaxique ou échoguidé. Le produit
recueilli est étalé et fixé sur lames,
qui sont ensuite colorées. L’examen
ir
mer
microscopique permet de conf
confir
irmer
le dia
gnostic de malignité.
diagnostic
Microbiopsies :
Elles peuvent être réalisées au pistolet automatique. Elles ont l’avantage
d’apporter un diagnostic histologique
à condition qu’il y ait au moins 6 prélèvements, que le calibre de l’aiguille
soit 14 à 16 G, et qu’un contrôle radiologique des carottes vérifie la présence d’éléments microcalcifiés.
Le troisième élément sémiologique
fondamental est l’existence de
Dr
ill-biopsie :
Drill-biopsie
Certaines équipes réalisent sous
anesthésie locale, grâce à l’utilisation
de forets à rotation rapide des "minibiopsies" qui permettent d’extraire un
9
«cylindre» de tissu tumoral, sur lequel
une étude histologique précise et un
dosage des récepteurs hormonaux
sont possibles.
tions rénales et hépatiques, CA 15.3)
[1].
Biopsie cutanée :
Elle s’adresse essentiellement aux
cancers du sein inflammatoires où la
biopsie apporte le diagnostic histologique et permet la recherche des
récepteurs hormonaux. La biopsie
cutanée fait la preuve d’une lymphangite carcinomateuse cutanée qui témoigne d’une gravité de pronostic.
La biopsie de la tumeur est plus facile que celle des ganglions y compris dans les tumeurs inflammatoires.
Le traitement chimiothérapique devra
alors être entrepris sans délai.
CLASSIFICATION TNM
Bilan d'extension pré-thérapeutique
ðIl nécessite un examen complet
loco-régional et général : à l’issue de
celui-ci un schéma daté précisant la
taille et la localisation de la lésion
mammaire sera réalisé. Le bilan biologique comprend :
- hémogramme,
- bilan hépatique (phosphatases alcalines, gamma GT, 5' nucléotidases),
- ionogramme sanguin (en particulier
la calcémie),
- marqueurs du cancer du sein (CA
15-3, on peut discuter de l’ACE).
Pour les tumeurs non palpables,
aucun bilan d’extension n’est fait
avant la chirurgie. Après la chirurgie,
en cas de carcinome canalaire in situ
(Ccis) aucun bilan n’est réalisé. En cas
de carcinome canalaire infiltrant, le
bilan d’extension sera fonction des
paramètres pronostiques histologiques et biologiques.
Pour les tumeurs palpables et opérables de moins de 3 cm, on se limitera à une radiographie pulmonaire.
Pour les tumeurs de plus de 3 cm ou
localement évoluées ou inflammatoires ou associées à des adénopathies
axillaires fixées, le bilan d’extension
se justifie. Il comportera une radiographie pulmonaire, une échographie
abdominale, une scintigraphie osseuse, un bilan biologique (NFS, fonc-
10
ðAu terme du bilan pré-thérapeutique, le cancer du sein doit être classé
dans un système qui permette de
constituer des groupes de pronostic
homogène.
Le système TNM est le plus utilisé et
comprend deux types de classifications :
- une classification clinique d’usage
courant,
- une classification histologique postopératoire appelée pTNM.
Nous ne détaillerons que la classification clinique TNM.
T : Tumeur pr
imitiv
e
primitiv
imitive
Tis : carcinome pré-invasif (carcinome in situ)
T0 : pas de signe de tumeur primitive
T1 : tumeur de 2 cm ou moins dans sa plus grande dimension
T1a : < 0,5 cm
T1b : > 0,5 cm et < 1 cm
T1c : > 1 cm et < 2 cm
T2 : tumeur dont le plus grand diamètre est compris entre 2 et 5 cm
T3 : tumeur de plus de 5 cm dans sa plus grande dimension
T4 : tumeur de toute taille avec extension directe à la paroi thoracique ou à la peau
T4a : avec fixation à la paroi thoracique.
T4b : avec oedème, infiltration ou ulcération de la peau du sein (y compris "la peau
d’orange"),ou présence de nodules cutanés satellites limités au même sein
T4c : T4a + T4b.
T4d : carcinome inflammatoire
N : Adénopathies rég
ionales
régionales
N0 :
N1 :
N2 :
N3 :
absence de ganglions axillaires homolatéraux palpables
présence de ganglions lymphatiques axillaires mobiles
présence de ganglions axillaires homolatéraux fixés entre eux ou à d’autres structures
présence de ganglions mammaires internes homolatéraux
M : Métastases à distance
Mx : détermination impossible de l’extension métastatique
M0 : absence de métastases à distance
M1 : présence de métastases à distance (comprenant des métastases sus-claviculaires)
ANATOMO-PATHOLOGIE
ðL’examen anatomo-pathologique est
primordial puisqu’il est le seul qui
permette d’affirmer avec certitude le
diagnostic de malignité d’une tumeur
mammaire.
Il sera réalisé soit sur biopsie, soit sur
une pièce d’exérèse chirurgicale
(tumorectomie). Il précède le geste
chirurgical [2].
Les carcinomes
ðLes carcinomes représentent 98%
des tumeurs malignes du sein. On distingue les carcinomes non infiltrants
des carcinomes infiltrants.
Les car
cinomes non inf
iltr
ants
carcinomes
infiltr
iltrants
(15%)
- Les carcinomes intra-canalaires (ou
galactophor
iques in situ) n’infiltrent
galactophoriques
pas la membrane basale et le tissu
conjonctif. Ils sont souvent considé-
rés comme une maladie diffuse de
tout l’arbre galactophorique et sont
caractérisés par leur multicentricité.
La multicentricité est la présence de
lésions disséminées dans les différents quadrants du sein. La multifocalité est la présence de plusieurs
foyers dans un même quadrant du
sein.
- Les carcinomes lobulaires in situ
sont une prolifération bénigne d’excellent pronostic (qui fait réfuter par
certains le terme de carcinome). Les
lésions sont fréquemment multicentriques et bilatérales, découverte
sur pièces de biopsie pour d’autres
lésions.
Le diagnostic de carcinome in situ est
difficile : il ne faut pas méconnaître
un éventuel carcinome micro-invasif
ou invasif. Aussi est-il nécessaire
d’établir une étroite collaboration
entre les différents praticiens impliqués (radiologue, chirurgien, anatomo-pathologiste, radiothérapeute).
Les car
cinomes inf
carcinomes
infiltr
iltrants
iltr
ants (75 %)
Les carcinomes canalaires infiltrants
sont retrouvés dans 70 % des cas ; ils
peuvent être plus ou moins différenciés.
Les carcinomes lobulaires infiltrants
sont retrouvés dans 5 à 15 % des cas,
et sont fréquemment associés à des
foyers de carcinome lobulaire in situ.
Facteurs de pronostic [3]
La taille tumorale mesurée par l’anatomo-pathologiste.
L’en
v ahissement ganglionnair
e axil’env
ganglionnaire
laire
Un curage axillaire homolatéral est
toujours associé à l’exérèse d’un cancer infiltrant, en raison du caractère
pronostique fondamental de l’envahissement ganglionnaire axillaire.
Pour les tumeurs classées T1b, T1c et
les T2 < 30 mm, le risque d’envahissement ganglionnaire est de 15 à 30
%. La technique du ganglion sentinelle permet de connaître le statut
ganglionnaire, d’éviter 70 à 85 % de
curages inutiles. Le taux de détection
du ganglion sentinelle est de 95 % ;
le taux de faux négatifs est inférieur
à 5 % ; les dernières études montrent
que, quel que soit le volume de la
tumeur primaire, pour les cancers N0
cliniques, la biopsie du ganglion sentinelle est intéressante, notamment
pour les tumeurs de plus de 30 mm
de façon à identifier le "down
stagging" provoqué par la chimiothérapie néoadjuvante [4].
Sur le curage ganglionnaire, l’anatomopathologiste déterminera le nombre
de ganglions envahis, l’existence ou
non de rupture capsulaire, la présence
d’emboles péri-lymphatiques.
Le grade histo-pronostique :
Le système de grading le plus utilisé
(qui ne s’applique qu’aux carcinomes), est celui de Scarff et Bloom :
son intérêt pronostique est retrouvé
par de nombreux auteurs.
Il tient compte de la différenciation
tumorale, de l’anisocaryose et de l’activité mitotique.
En fonction de ces critères, les lésions
classées en grade I sont de pronostic
favorable, en grade III de pronostic
défavorable (le pronostic du grade II
étant intermédiaire).
Le type histologique
Certaines formes histologiques, rares,
ont classiquement un meilleur pronostic : il s’agit des carcinomes
mucineux, tubuleux, médullaires et
papillaires.
i-l
ymphaL’existence d’emboles pér
péri-l
i-lymphai-v
asculair
es ainsi que
péri-v
i-vasculair
asculaires
tiques et pér
l’inf
iltr
ation des ffilets
ilets ner v eux
l’infiltr
iltration
auraient une valeur pronostique péjorative.
IMPACT SUR LA SURVIE DES
FACTEURS DE PRONOSTIC
CLINIQUES ET ANATOMO-PATHOLOGIQUES DU CANCER DU SEIN
ðLes cancers du sein ont une évolution souvent déroutante : il existe des
formes qui évolueront de façon très
favorable et, au contraire, certaines
qui seront rapidement métastatiques
[5]. Il est donc intéressant de mettre
en évidence des critères cliniques et
histo-pathologiques pronostiques qui
permettront de distinguer les patientes à pronostic très favorable (qui
bénéficieront de thérapeutiques "allégées"), des patientes à pronostic
d’emblée défavorable (qui devront
être "lourdement traitées").
Les facteurs de pronostic du cancer
du sein sont nombreux, complexes
et souvent liés entre eux.
Les critères de 1ère génération
Cr
itèr
es ccliniques
liniques
Critèr
itères
En dehors des métastases d’emblée
péjoratives, trois caractères cliniques
se révèlent avoir une valeur pronostique :
- la taille de la tumeur,
- le caractère inflammatoire,
- l’atteinte ganglionnaire surtout s’ils
sont fixés N2 (les ganglions susclaviculaires homolatéraux constituent des lésions métastatiques M1).
Cr
itèr
es histolog
iques
Critèr
itères
histologiques
La taille anatomique de la tumeur
selon son plus grand diamètre
Relation entre la taille de la tumeur
et la sur
vie à 10 ans
survie
Taille de la tumeur
< 2 cm
2 à 3 cm
4 à 5 cm
> 6 cm
Sur
vie à 10 ans (%)
Survie
75 %
67 %
46 %
41 %
L’en
v ahissement gganglionnair
anglionnair
’env
anglionnairee
axillaire
Il constitue le critère pronostique essentiel ; la qualité du geste chirurgical lors du curage axillaire est primordiale, car le nombre de ganglions
envahis doit toujours être rapporté au
nombre de ganglions identifiés sur
la pièce de curage (qui doit être de
10 au minimum).
Il existe une grande dissociation entre la clinique et l’anatomo-pathologie, car 39 % des cas jugés N0 (sans
ganglion palpable) sont histologiquement envahis (N+) et 24 % des cas
N1 (ganglions palpables) sont histologiquement N-.
Le nombre de ganglions envahis est
déterminant pour le pronostic : la plupart des auteurs admettent un seuil
au-delà de 3 ganglions envahis.
11
Trois groupes de patientes à pronostic de plus en plus péjoratif sont ainsi
déterminés :
- le groupe des N- le groupe des N+ (de 1 à 3 ganglions)
- le groupe des N+ (plus de 3 ganglions).
La rruptur
uptur
e capsulair
e et les emboupture
capsulaire
les pér
i-l
ymphatiques sont des élépéri-l
i-lymphatiques
ments de pronostic beaucoup plus
controversés.
Relation entr
e l’en
v ahissement ganglionnair
e et la sur
vie globale à 10 ans
entre
l’env
ganglionnaire
survie
Envahissement ganglionnaire histologique
76
48
63
27
Critères de prolifération : détermination de la vitesse de croissance par
cytométrie de flux qui donne la phase
S, la ploïdie, l’ADN, le marquage par
Ki 67, la PC NA, la thymidine kinase,
la thymidine TL, l’uridine (Br dU).
%
%
%
%
Relation entre taille tumorale, envahissement ganglionnaire histologique
et sur
vie à 10 ans
survie
< 2 cm
NN+
82 %
73 %
Taille
2 à 5 cm
65 %
74 %
44 %
39 %
Ce sont ces deux critères qui guideront
pour le choix de thérapeutiques adjuvantes chez les patientes opérées d’emblée.
Sur
vie à 5 ans en ffonction
onction du ggrr ade histoloSurvie
gique et de l’envahissement ganglionnaire
Sur
vie à 10 ans en ffonction
onction du ggrr ade histoloSurvie
gique et de l’envahissement ganglionnaire
Envahissement gg
NN+
I
II
III
Envahissement gg
NN+
68 %
33 %
19 %
Les récepteurs hormonaux
Les études multi-factorielles menées dans
les grandes séries de la littérature montrent que la positivité des récepteurs à
l’Oestradiol (RE) et surtout à la Progestérone (RP) est un facteur prédictif de la
survie, indépendant des autres facteurs.
La négativité des récepteurs hormonaux
I
II
III
49 %
29 %
25 %
12
15 %
11 %
7%
(seuil de positivité = 5 à 10 fm/mg) sera le
troisième paramètre pris en compte pour
l’adjonction d’un éventuel traitement adjuvant.
En outre, la présence de récepteurs hormonaux est un bon critère de réponse à
une hormonothérapie.
Réponse objective après hormonothérapie
RPRPRP+
Les oncogènes et ffacteur
acteur
oisacteurss de cr
croissance
Actuellement, la mise en évidence de
nouveaux paramètres biologiques
ayant un caractère pronostique dans
le cancer du sein et leur évaluation
en recherche clinique est en cours
[6, 7, 8].
L’amplification de certains oncogènes
en particulier HER-2/neu serait un facteur de mauvais pronostic [9,10].
D’autres études évaluent la valeur
pronostique du récepteur de l’EGF et
de la protéine pS2.
Grade histologique
86 %
68 %
64 %
RERE+
RE+
Critères d’invasivité : les protéases :
la Cathepsine D, l’activateur du
plasminogène (UPA) et l’inhibiteur
du plasminogène et PaI1.
> 5 cm
Le ggrrade histo-pr
onostique
histo-pronostique
Dans les études multifactorielles, il s’agit
du deuxième facteur de pronostic fondamental après l’envahissement axillaire.
Grade histologique
Les critères de 2ème génération
Sur
vie à 10 ans (%)
Survie
NN+
N+ 1, 2, 3
N+ >3
T
Envahissement gg
L’histolog
ie
’histologie
La présence d’emboles serait un critère de gravité. Les recoupes non in
sano constituent un facteur de risque
de rechute.
10 %
30 %
75 %
MODALITÉS THÉRAPEUTIQUES
ðLe traitement du cancer du sein au
stade loco-régional repose sur deux
types de thérapeutiques :
- un traitement loco-régional constitué par la chirurgie et la radiothérapie, dont le but est de diminuer les
rechutes loco-régionales [11],
- un traitement systémique visant à
éradiquer la maladie métastatique infra-clinique de façon à augmenter la
survie, en retardant l’apparition des
métastases. Ce traitement ne sera appliqué qu’au groupe de patientes à
risque métastatique élevé [12]. Les
traitements médicaux adjuvants comprennent l’hormonothérapie et la
chimiothérapie.
La chirurgie
ðElle constitue le traitement essentiel de la maladie au stade loco-régional.
La chirurgie est le plus souvent contre-indiquée d’emblée en cas de maladie avancée :
- métastases à distance,
- tumeur classée T4,
œdème cutané étendu du sein,
nodules de perméation,
fixation à la paroi thoracique,
- ganglions N2, N3, ganglions susclaviculaires ou œdème du bras.
Tumorectomie et curage axillaire
Tumorectomie :
Il s’agit d’une chirurgie d’exérèse
partielle qui consiste à extirper la totalité de la tumeur avec des limites
périphériques passant en tissu sain.
L’incision est fonction du site tumoral.
Cur
e:
Curaa g e axillair
axillaire
Il sera réalisé de façon systématique
en raison de l’important caractère
pronostique de l’envahissement ganglionnaire axillaire.
Il est classique de réaliser un curage
axillaire "raisonnable" à visée plus
pronostique que thérapeutique incluant le niveau I (sous-pectoral) et II
(rétro-pectoral) de Berg. Ceci diminue
le risque de lymphoedème du membre supérieur classique après curage
axillaire complet, surtout quand ce
geste était associé à une irradiation
axillaire.
Indications :
Il est actuellement admis que le rôle
essentiel du traitement loco-régional
est de stériliser la maladie locale et
qu’il influe peu sur la survie brute :
plusieurs essais randomisés (Milan,
NSABP, IGR) ont montré l’équivalence
en terme de survie brute entre
tumorectomie et mastectomie. La
tumorectomie associée au curage
axillaire est le traitement de référence
des cancers du sein. La taille clinique
inférieure à 3 cm (T1, T2, N0, N1a),
longtemps préconisée pour le traitement conservateur, peut être actuellement plus grande, 4 cm pour le
NSABP 06 ou 5 cm au MD Anderson
surtout si une chimiothérapie néoadjuvante est réalisée préalablement.
Les contre-indications sont fonction
de la taille de la tumeur et du volume
du sein.
Inter
vention de P
ate
y
Pate
atey
Interv
Il s’agit d’une mastectomie radicale
modifiée, avec exérèse en monobloc
du sein et des ganglions axillaires
homolatéraux, avec conservation du
muscle pectoral (contrairement à l’intervention historique de Halsted, qui
sacrifiait le muscle pectoral). C’est
l’intervention de référence pour les
cancers du sein de taille supérieure
à 3 cm (T2 > 3 cm).
Dans un second temps, une chirurgie reconstructrice pourra être proposée.
La radiothérapie
ðLa radiothérapie tient actuellement
une place importante dans le traitement du cancer du sein au stade
loco-régional, surtout depuis l’avènement du traitement conservateur. Elle
est le plus souvent associée à la chirurgie à titre post-opératoire ou peut,
plus rarement, être utilisée de façon
exclusive [13].
Principe
Le but est d’éradiquer la maladie locorégionale à deux niveaux :
- Au niveau mammaire avec différentes cibles,
. le lit tumoral après tumorectomie,
la paroi thoracique après Patey, la tumeur mammaire en cas d’irradiation
exclusive,
. les lésions néoplasiques infra-cliniques.
sont le plus souvent traitées au
moyen d’accélérateurs linéaires de
moyenne énergie (5 à 6 MV) ou de
Télécobalt 60.
La technique d’irradiation la plus utilisée est en décubitus dorsal, avec un
plan incliné de façon à horizontaliser
le sternum, bras en abduction.
Trois volumes sont irradiés :
- la glande mammaire par deux faisceaux tangentiels opposés de photons,
- la chaîne mammaire interne traitée
le plus souvent par association de
photons et d’électrons,
- le volume axillo-sus-claviculaire par
champ antérieur aux photons.
Indications
- Ir
ectomie-cutumorectomie-cuIrrr adiation après tumor
ra ge
L’irradiation post-opératoire est réalisée de façon systématique après chirurgie conservatrice du cancer, car
elle diminue de façon très significative les rechutes locales (comme il a
été démontré dans les différents essais randomisés déjà cités), sans cependant augmenter la survie brute.
Il est classique de délivrer 50 Gy en
25 fractions et 5 semaines sur le volume mammaire avec un complément
de dose de 10 Gy sur le lit tumoral
initial (qui peut être délivré par Irradiation Externe ou par Curiethérapie).
La chaîne mammaire interne est irradiée à la dose de 45 Gy, uniquement
en cas de lésion du quadrant interne
ou N+.
L’irradiation axillo-sus-claviculaire à la
dose de 45 à 50 Gy n’est réalisée
qu’en cas de lésion N+ > 3.
Modalités pratiques
Même s’il existe quelques variantes
en fonction des centres, les patientes
- Ir
v ention de
Irrr adiation après inter
interv
y
atey
P ate
Quoiqu’elle soit discutée, il est cependant classique de la réaliser : elle
diminue la fréquence des récidives
locales. La paroi thoracique est irradiée soit par des champs de photons
tangentiels, soit par des électrons
d’énergie appropriée de façon à ne
pas irradier le parenchyme pulmonaire sous-jacent.
Les indications d’irradiation des aires
ganglionnaires de drainage sont les
mêmes qu’après tumorectomie-curage.
13
- Au niveau des aires de drainage
lymphatique
. axillaires et sus-claviculaires homolatérales,
. de la chaîne mammaire interne
homolatérale (surtout en cas de tumeur médiane ou interne).
- Ir
xc
lusiv
e
Irrr adiation eexc
xclusiv
lusive
Elle est le plus souvent utilisée en cas
de cancer localement avancé (T4 ou
N2, N3) après chimiothérapie première, car le risque métastatique prédomine dans ce genre de lésion. La
dose de contrôle nécessaire est de
l’ordre de 75 Gy. En cas de récidive
locale, une chirurgie large sera réalisée.
INDICATIONS
Traitement loco-régional
Car
cinomes in situ ggalactophor
alactophor
iCarcinomes
alactophoriques
Le traitement optimal est encore sujet à débat. Classiquement, une
tumorectomie (réservée aux tumeurs
inférieures à 3 cm) avec recoupe in
sano de plus de 1 cm sera réalisée,
suivie d’une irradiation de la glande
mammaire. Pour les lésions plus importantes, la mastectomie sera réalisée.
La place du curage axillaire est discutée dans les carcinomes galactophoriques in situ ; il n’est jamais réalisé en cas de lobulaire in situ.
La mastectomie pour cancer in situ
devra s’accompagner d’un curage de
l’étage 1 de Berg suivie d’une reconstruction immédiate (soit lambeau, soit
mastectomie avec conservation de
l’étui cutané, actuellement à l’étude).
T1, T2 < 3 cm, N0, N1
Tumorectomie et curage axillaire
homolatéral.
Irradiation externe post-opératoire.
T2 > 3 cm, N0, N1
En cas de volume mammaire suffisant, certains prônent le traitement
conservateur (tumorectomie-curage)
pour des lésions comprises entre 3
et 5 cm.
Dans le cas contraire, chimiothérapie
néoadjuvante puis mastectomie radicale modifiée selon Patey et irradiation externe post-opératoire.
T3, T4 N0, N1
Chimiothérapie néoadjuvante (6 cures).
14
Intervention de Patey, puis irradiation
loco-régionale.
Certains pratiquent une chimiothérapie première suivie d’une irradiation
exclusive.
Traitement médical adjuvant
Chimiothérapie adjuvante
La chimiothérapie a un impact majeur sur la survie en rémission et la
survie globale [14]. Cependant, plusieurs questions restent non résolues : faut-il en faire à toutes les malades ? Faut-il utiliser une anthracycline ? Quel est le bénéfice de l’intensification ? Quel est le rôle des
taxanes ? Quelles sont les nouvelles
orientations ?
Quelles malades doivent recevoir
une chimiothérapie adjuvante ?
La chimiothérapie adjuvante a concerné initialement les malades à haut
risque (N+). Depuis ces dernières
années, elle a été utilisée chez les
patientes à faible risque, notamment
chez les patientes N-, RE- [15]. Les
données du NSABP suggèrent que les
patientes RE+, N- bénéficient aussi
d’une chimiothérapie adjuvante combinée au traitement hormonal [16]. La
chimiothérapie réduit le risque annuel de récidive de 28 % + 3 et de
mortalité de 16 % + 3 (2p< 0,00001).
Le bénéfice est plus important chez
les femmes de moins de 50 ans mais
persiste jusqu’à 69 ans [17]. Ce bénéfice en terme de survie à 10 ans est
de 3 % pour les N-, 7 % pour les N+ 1
à 3, 11 % pour les N+ > 3 chez les
femmes de moins de 50 ans et respectivement de 1 %, 2 % et 3 % pour
les femmes de 50 à 69 ans.
Doit-on introduire une anthracycline ?
En situation métastatique, le bénéfice
des chimiothérapies à base d’anthracyclines ou de Méthotrexate a été
démontré. La méta-analyse de l’Early
Breast Cancer Trialist’s Group en 1998
a montré un bénéfice faible mais réel
des chimiothérapies comportant des
anthracyclines : il est de 3,2 % en
terme de survie en rémission et de
2,7 % en terme de survie globale à 5
ans [18]. Le bénéfice a été observé
chez les patientes à haut risque, mais
celui-ci doit être pondéré par la toxicité du traitement [19]. Les patientes
dont la tumeur surexprime l’oncogène Her2 neu seraient les meilleures indications de chimiothérapie
comportant une anthracycline [20,
21, 22].
Quel est le bénéfice des chimiothér apies à ffor
or
tes doses ?
ortes
Une relation intensité de dose de la
chimiothérapie adjuvante et bénéfice
clinique avait été établie par Hryniuk
et Levine [23]. L’étude du CALGB
(Cancer and Leukemia Group B) 8541
comparant 3 doses différentes de FAC
a montré que le traitement adjuvant
le plus dosé donnait les meilleurs
résultats [24]. Cependant, cet essai a
utilisé des doses de FAC (600/60/600)
suggérant que la réduction des doses de FAC était associée à une perte
d’efficacité sans être réellement un
essai d’intensification.
Les essais ultérieurs ont évalué l’augmentation des doses d’un antimitotique. Deux études (NASBP-B22 et B25)
n’ont pas montré d’amélioration des
résultats en augmentant les doses de
cyclophosphamide de 600 à 2 400
mg/m2 [25, 26] et ont mis en évidence
une augmentation des leucémies
myéloïdes aiguës et des syndromes
myélodysplasiques [27]. De ce fait, en
routine, il est souhaitable d’utiliser
des doses standards de cyclophosphamide (600 mg/m2 toutes les 3 semaines) en association avec l’Adriamycine.
L’augmentation des doses d’Adriamycine a également été étudiée. Dans
l’étude CALGB 9344, les malades reçoivent des doses standards de
cyclophosphamide (600 mg/m2) en
association avec des doses croissantes d’Adriamycine 60, 75, 90 mg/m2.
Comme pour le cyclophosphamide,
il n’y a pas d’intérêt à augmenter les
doses d’Adriamycine au-delà de 60
mg/m2.
Cinq essais ont évalué la chimiothérapie à fortes doses avec greffe de
cellules souches périphériques ; chez
les patientes N+ > 10, seul un essai a
montré une amélioration de la survie en rémission à 3 ans (88 % vs 63
% traitement standard) et de la survie
globale à 3 ans (97 % vs 86 % traitement standard) [p < 0,05 [28]. Les résultats sont à revoir avec un plus
grand recul [29,30].
Ce concept évolue actuellement vers
celui de "densité de dose" comportant des doses standards ou légèrement augmentées de chimiothérapie,
mais administrées plus fréquemment
grâce à l’emploi de facteurs de croissance hématopoïétique.
Quelles malades doivent recevoir un
taxane ?
Bien que de nombreux essais de traitement adjuvant comportant un
taxane soient en cours, seul le CALGB
9344 a été rapporté, mais avec un recul court [31]. Cette étude comporte
une intensification de dose
d’Adriamycine suivi de 4 cycles de
paclitaxel (175 mg/m2 toutes les 3
semaines). L’analyse précoce de cette
étude (< 2 ans) comprenant surtout
des malades N+ > 4 semble montrer
une amélioration de la survie en rémission et de la survie globale. L’autre
question posée est celle du meilleur
taxane à titre adjuvant ? Quelle est la
dose et le schéma le plus efficace ?
Quelle est la durée la plus appropriée
du traitement ? Les taxanes doiventils être utilisés seuls ou en combinaison avec d’autres drogues actives ?
Doivent-ils être utilisés chez les patientes N- à haut risque ?
Quelles sont les per
spectiv
es des
perspectiv
spectives
traitements adjuvants ?
Les taxanes devront être évalués en
association et chez les patientes N-.
L’autre axe de développement est
l’utilisation d’anticorps anti-Her-2 et,
dans un proche avenir, les traitements
anti-angiogènes.
Conclusion :
La chimiothérapie adjuvante réduit le
risque de récidive et le risque de
décès des malades à risque métastatique. Cependant, l’apport de nouveaux antimitotiques comme les
taxanes et de nouveaux concepts thé-
rapeutiques comme les anticorps anti
Her 2 neu vont amener à redéfinir ses
modalités dans les années à venir.
Hormonothérapie adjuvante
Le traitement hormonal adjuvant est
un élément fondamental du traitement adjuvant des cancers du sein
depuis plusieurs années [32, 33].
Deux des traitements hormonaux
utilisés en phase métastatique ont été
largement évalués en situation adjuvante : le tamoxifène et la suppression de l’activité ovarienne. Leur rôle
respectif a été particulièrement bien
défini par la méta-analyse du "Early
Breast Trialists Collaboration Group"
[34].
Suppr
ession de l’activité o
v ar
ienne
Suppression
ov
arienne
La suppression de l’activité ovarienne, obtenue par irradiation ovarienne ou ovariectomie améliore le
taux de survie globale à 15 ans ainsi
que le taux de survie en rémission
(survie 52,4% vs 46,1% 2p=0.001, survie en rémission 45% vs 39%
2p=0.0007, qu’il y ait ou non un envahissement ganglionnaire chez les
femmes préménopausiques. Ce bénéfice est moindre quand la suppression de l’activité ovarienne est combinée à la chimiothérapie. La suppression de l’activité ovarienne par analogues de la LH-RH n’a pas pu être
évaluée dans cette méta-analyse ; ses
résultats ne sont pas strictement comparables à l’irradiation ou à
l’ovariectomie dans la mesure où la
prescription de ces analogues a été
limitée dans le temps (2 à 5 ans). L’essai le plus important est le E5188 portant sur 1 500 femmes atteintes de
cancer du sein avec envahissement
ganglionnaire (N+), hormono-dépendant (RE+) qui ont été randomisées
pour recevoir soit 6 cures de FAC (FU
– Adriamycine – Cyclophosphamide)
suivies de Gosereline (Zoladex) pendant 5 ans, soit la même succession
associée au Tamoxifène pendant 5 ans
[35]. Dans cette étude, l’addition
d’analogues de la LH-RH à la chimiothérapie n’améliore pas les résultats
(taux de survie en rémission à 5 ans
de 67 % pour le FAC vs 70 % pour
FAC + Gosereline avec un taux de
survie à 5 ans de 85 % et 86 % respectivement). Cependant, le manque de
recul (6 ans) de cette étude ne per-
met pas de tirer de conclusion définitive, la méta-analyse ayant montré
qu’il faut un suivi prolongé pour
mettre en évidence l’effet de la suppression de l’activité ovarienne. Il est
possible que ce bénéfice soit limité
aux malades qui n’ont pas eu de
ménopause induite par la chimiothérapie adjuvante. D’autres essais sont
en cours, mais à ce jour la combinaison chimiothérapie, suppression de
l’activité ovarienne ne peut pas être
le traitement adjuvant standard des
femmes préménopausiques.
Une question plus importante est de
préciser si la suppression de l’activité ovarienne est une alternative à la
chimiothérapie systémique. Les résultats de la méta-analyse suggèrent que
la suppression de l’activité ovarienne
ou la chimiothérapie apporteraient le
même bénéfice chez la femme jeune.
Cependant, lors de la conférence de
consensus de St Gallen [36], ces résultats n’ont pas pu être obtenus et,
de ce fait, le traitement adjuvant retenu a été chimiothérapie et hormonothérapie (Tamoxifène ou ablation
ovarienne) chez les femmes préménopausées N+, RE+ [37]. Enfin, les
données sont insuffisantes pour recommander l’ablation ovarienne en
routine chez les femmes N-.
TAMO
XIFENE (T
AM)
(TAM)
AMOXIFENE
monaux
récepteurss hor
hormonaux
- Rôle des récepteur
(RH+)
La méta-analyse de l’EBCTCG sur le
TAM concerne 37000 femmes, incluses dans 55 essais [38]. Il en ressort
que le TAM est un traitement adjuvant
efficace chez les femmes de tous âges,
RH+. La réduction du risque de rechute et de mortalité chez les femmes traitées par 5 ans de TAM, est respectivement de 45 % et de 32 % avant
50 ans et de 54 % et de 33 % à partir
de 60 ans. En revanche, l’effet du TAM
est mineur en cas de tumeur RE- avec
une réduction du risque de rechute
de 6 % et de décès de 3 %. De ce fait,
le consensus de St Gallen avait retenu
l’indication de TAM chez toutes les
femmes RE+, mais pas chez les RE-.
L’autre question était de savoir si le
TAM devait être utilisé pour réduire
le risque de cancer du sein controlatéral chez les femmes RE- parce que
15
le risque de développer un cancer du
sein controlatéral est identique chez
les femmes qui participent à l’étude
du NSABP P-O de chimio-prévention
par TAM. Un autre essai de chimiohormonothérapie chez les femmes Nrandomisé à 4 bras : FAC, CMF (Cyclophosphamide, Méthotrexate, Flurorouracile), FAC suivi par du TAM, CMF
suivi par du TAM indépendamment
des RH [39] a été réalisé. Le bénéfice
du TAM est limité aux femmes dont
la tumeur est RH+. Les femmes RHont de toute manière une survie en
rémission moins bonne avec le TAM
et une survie globale non améliorée
par le TAM. Enfin, le TAM étant administré après la fin de la chimiothérapie, ces résultats ne sont pas liés à
une interaction négative entre le TAM
et la chimiothérapie.
- Durée du TAMO
XIFENE
AMOXIFENE
La méta-analyse de l’EBCTCG a montré que la durée de prescription optimale du TAM est de 5 ans permettant
de réduire le risque de rechute de 50
% contre 28 % en cas de prise pendant 2 ans. Cette prise prolongée est
particulièrement importante chez les
femmes de moins de 50 ans. Deux
essais ont montré qu’il n’y avait pas
de bénéfice à la prescrire plus longtemps (10 ans) [40, 41]. Peto en 1996
a montré que sur 1 700 femmes, la
plupart N-, le bénéfice d’une prescription plus prolongée de TAM est incertain [42]. En pratique, le TAM doit
être prescrit pendant 5 ans.
- Chimiothér
apie et Tamo
xifène
Chimiothérapie
amoxifène
Faut-il traiter tous les cancers du sein
RE+ par chimiothérapie et Tamoxifène ? La méta-analyse EBCTCG suggère que le Tamoxifène ajoute un
bénéfice significatif à la chimiothérapie [38] et que l’inverse est vrai [18].
- Chimiothér
apie et Tamo
xifène
Chimiothérapie
amoxifène
pour les femmes préménopausiques
N+, RE+
Les essais de TAM après chimiothérapie dans cette situation n’ont pas
montré de bénéfice net lié à l’addition de TAM. Cependant, la plupart de
ces essais ont utilisé des périodes
courtes de TAM. Les essais plus récents, comportant 5 ans de TAM ont
montré une diminution nette du taux
de rechute lorsque le TAM est utilisé
16
après la chimiothérapie [43]. C’est la
raison pour laquelle le consensus de
St Gallen a retenu comme traitement
standard chimiothérapie plus TAM
dans ce groupe de patientes.
TAM et chimiothérapie pour les femmes post-ménopausiques N+, RH+
Le TAM est le principal traitement
adjuvant des femmes plus âgées N+,
RE+. Plusieurs essais n’ont pas montré d’avantage à l’addition de chimiothérapie [44]. Cependant, le bienfait
de l’addition d’une chimiothérapie
peut être plus important chez les femmes ménopausées plus jeunes et
chez celles présentant un envahissement ganglionnaire massif. Le
meilleur bénéfice de l’association
hormonothérapie – chimiothérapie
serait lié au type de chimiothérapie.
Le TAM combiné à une chimiothérapie avec anthracyclines ou au CMF
classique améliore le pronostic ; en
revanche, cet effet disparaît quand il
est associé au CMF modifié donné au
J1 toutes les 3 ou 4 semaines [45].
TAM et chimiothérapie pour les cancers du sein N-, RE+
Cette association dans ce groupe repose sur l’étude du NSABP. La survie
en rémission est améliorée par l’addition du CMF ou du Méthotrexate –
Fluoro-uracile au TAM ; cet effet est
plus probant chez les femmes plus
jeunes et chez celles dont la tumeur
est volumineuse. Dans cette étude,
moins de 20 % des femmes ont des
tumeurs de moins de 1 cm et de ce
fait il est difficile d’en tirer des conclusions pour la population générale.
Le consensus de St Gallen a retenu
que les femmes N-, RE+ avec une tumeur de plus de 2 cm devraient avoir
une association chimio-hormonothérapie et que le TAM avec ou sans chimiothérapie ne devrait être discuté
que pour les femmes dont la tumeur
fait entre 1 et 2 cm. Enfin, les femmes
dont la tumeur fait 1 cm ou moins,
N-, RE+ devraient être surveillées ou
recevoir du TAM.
- Chimio-hor
monothér
apie concoChimio-hormonothér
monothérapie
mitante ou séquentielle
Un essai clinique est en cours. Avec
un recul de 4 ans, il n’y a pas de différence de pronostic entre les femmes
préménopausiques N+, RE+ qui reçoivent du FAC puis du TAM pendant 5
ans et celles recevant simultanément
le FAC et le TAM. Un taux plus élevé
de complications thrombo-emboliques a été rapporté dans le traitement
combiné, raison pour laquelle beaucoup de médecins ont opté pour un
traitement séquentiel.
AUTRES APPR
OCHES
APPROCHES
HORMONALES
Le rôle des anti-aromatases est en
cours d’évaluation à titre adjuvant. Un
essai randomisé est en cours, comparant le TAM, l’anastrozole et leur
association chez les femmes ménopausées, RE+. Un autre essai évalue
l’efficacité du letrozole adjuvant pendant 5 ans chez les femmes ménopausées RE+ qui ont reçu 5 ans de
TAM. De plus, des antioestrogènes
purs comme ICI 182780 (Faslodex)
seront des candidats aux essais adjuvants seuls. Enfin, des essais associant
le TAM aux anti-aromatases chez la
femme ménopausée ou le TAM avec
d’autres formes de suppression de
l’activité ovarienne chez la femme
préménopausique sont en cours.
Conc
lusion
Conclusion
La place de l’hormonothérapie est
maintenue bien établie dans le traitement adjuvant des cancers du sein.
L’importance du bénéfice qu’elle apporte en termes de survie en rémission et de survie globale justifie sa
large utilisation. D’autres approches
hormonales encore mieux tolérées
que le Tamoxifène sont en cours
d’étude.
RÉSULTATS
Le cancer du sein à la phase locorégionaleT1-2, N0-1, M0
ðAlors que 90 % des femmes atteintes de cancer du sein ont une maladie apparemment limitée au sein, 35
à 50 % de ces malades meurent de
métastases. Les traitements adjuvants
(chimiothérapie et hormonothérapie)
visent à détruire les micrométastases.
Ils sont indiqués en présence d’un
ou de plusieurs facteurs de mauvais
pronostic (pN+, grade S.B.R III, RE -)
après un traitement loco-régional conservateur si possible.
La chimiothérapie adjuvante ou
chimioprophylaxie
Les essais cliniques de ces quinze
dernières années ont prouvé qu’elle
permet de retarder l’apparition des
métastases, autrement dit d’allonger
la survie sans rechute, et d’améliorer
la survie globale de 10 à 15 % par rapport aux malades non traitées.
Ce bénéfice existe chez toutes les
femmes jusqu’à 70 ans (bénéfice de
survie 4 % entre 50 et 69 ans, 2 % entre 60 et 69 ans), mais il est plus important chez les femmes de moins de
50 ans (bénéfice en mortalité 11 à 12
% si N+, 4 à 5 % si N-).Au delà, il reste
discuté.
La polychimiothérapie est supérieure
à la monochimiothérapie. Les polychimiothérapies de courte durée (6
mois) sont aussi efficaces que les
chimiothérapies plus longues (12
mois ou plus). Cette chimioprophylaxie doit être précoce, c’est-à-dire
débutée 15 jours à 3 semaines après
le geste chirurgical. Les combinaisons
chimiothérapiques avec les anthracyclines sont plus efficaces (bénéfice
absolu en survie : 4,6 %).
S’il est démontré que l’intensité de
dose de cette chimiothérapie est un
élément pronostique important, en
revanche la chimiothérapie à fortes
doses avec greffe de cellules souches
périphériques est en cours d’étude
dans les cancers du sein à haut risque métastatique (N+ > 8) et les cancers inflammatoires.
L’hor
monothér
apie adjuv
ante ou
’hormonothér
monothérapie
adjuvante
hormonoprophylaxie
Le TAMOXIFENE (TAM) réduit le risque de rechute de 47 % et le risque
de décès de 26 %. De plus le TAM réduit le risque de cancer du sein
controlatéral de 47 %. La dose de TAM
préconisée est de 20 mg/j pendant 5
ans.
L’association chimio-hor
monothéchimio-hormonothérapie adjuvante
Elle réduit le risque de rechute de 52
% et le risque de décès de 26 % chez
les femmes de moins de 70 ans.
En résumé
Le bénéfice apporté par les traitements adjuvants est incontestable.
L’indication de traitement adjuvant
repose sur la présence de facteurs de
mauvais pronostic. La composition du
traitement adjuvant dépend de l’âge
des patientes et de l’hormonodépendance de la tumeur :
Chez les femmes présentant un ou
plusieurs facteurs de mauvais pronostic (pN+, SBR III ou RE-) :
- avant 70 ans, l’association chimiothérapie devrait être préconisée. Elle
sera associée à l’hormonothérapie si
la tumeur est RE+,
- après 70 ans, le TAMOXIFENE est le
traitement de choix. Si la tumeur est
RE+ en revanche, l’efficacité de la
chimiothérapie est discutée ; elle ne
devrait donc être prescrite que dans
le cadre d’études cliniques.
Chez les femmes ne présentant que
des facteurs de bon pronostic (pN0,
SBR I et RE+) l’attitude thérapeutique
dépendra de la taille de la tumeur :
- pour les tumeurs de petite taille (T<
1 cm), une surveillance simple après
le traitement conservateur loco-régional (chirurgie puis radiothérapie) est
proposée,
- pour les tumeurs de plus de 1 cm,
le traitement adjuvant sera discuté en
fonction des centres et doit être fait
dans le cadre d’études cliniques.
SURVEILLANCE ET PRISE
EN CHARGE
Prise en charge médicale
- Surveillance trimestrielle la première
année, puis semestrielle pendant les
5 premières années, puis annuelle
après 5 ans.
- Examen clinique soigneux avec interrogatoire à la recherche de signes
d’appel (douleurs osseuses, douleurs
du flanc droit, de l’hypocondre droit,
gêne respiratoire). Examen clinique
avec recherche d’indurations du sein,
au niveau des aires ganglionnaires et
examen général complet.
- Mammographies annuelles
C’est seulement en cas d’apparition
d’un signe d’appel que seront demandés : radio pulmonaire en cas de dyspnée d’effort, scintigraphie en cas de
douleurs osseuses nocturnes, marqueurs CA 15.3. Les dosages des marqueurs ne seront pratiqués de façon
systématique que chez les patientes
ayant des marqueurs d’emblée élevés.
Prévention du lymphoedème du
membre supérieur après curage par
drainage lymphatique.
Pr
ise en char
ge psycholog
ique
Prise
charg
psychologique
LE CANCER DU SEIN
MÉTASTATIQUE
ðAu stade métastatique, le traitement
du cancer du sein vise à prolonger la
vie des malades (survie médiane: 24
mois) tout en réduisant les symptômes liés à l’évolution. A cette phase
encore dite "phase avancée", c’est-àdire ne relevant plus d’un traitement
loco-régional, les traitements systémiques (chimiothérapie et hormonothérapie) sont prépondérants.
Les traitements locaux tiennent une
place importante lorsque l’on cherche à obtenir un résultat fonctionnel
rapide (irradiation de métastases osseuses ou cérébrales, ostéosynthèse
en cas de fracture pathologique,
mastectomie de propreté, etc...).
Le traitement systémique du cancer
du sein en phase avancée doit répondre à une double exigence d’efficacité maximum et de toxicité minimum.
La chimiothérapie répond à cette exigence d’efficacité et surtout de rapidité d’action, mais de nombreux effets secondaires y sont associés. En
revanche, la bonne tolérance de l’hormonothérapie en fait le traitement
initial de choix si la progression tumorale est lente car son délai d’efficacité est de 4 à 6 semaines.
17
rieure à 3 ans, réponse à la suppression de l’activité ovarienne),
- en l’absence de contre-indications :
lymphangite carcinomateuse, ictère,
hypercalcémie, qui sont à traiter en
urgence par chimiothérapie.
L’hormonothérapie
ðUn essai systématique d’hormonothérapie première doit être réalisé
chaque fois que possible, c’est-à-dire:
- chez les malades présentant des récepteurs hormonaux positifs ou des
critères cliniques d’hormono-dépendance (délai entre la tumeur primitive et la première métastase supé-
Chaque hormone sera utilisée pendant 4 à 6 semaines et poursuivie jusqu’à l’apparition d’une résistance ac-
quise ou d’une toxicité importante.
La séquence proposée en raison du
rapport efficacité-tolérance est la suivante :
- en 1ère intention, anti-aromatases,
- en 2ème intention, anti-oestrogènes
précédés chez les femmes non ménopausées d’analogues de la LH-RH,
- ultérieurement, si l’hormonodépendance persiste, progestatifs.
Pr
incipales hor
monothér
apies commer
cialisées aav
vec AMM dans le cancer du sein
Principales
hormonothér
monothérapies
commercialisées
Famille
Dénomination commune
Analogues de la LHRH
Anti aromatases
Anti-oestrogènes
Progestatifs de synthèse
Nom commercial
Voie d'administration
Posologie
Gosériline
Triptoréline
Zoladex
Décapeptyl
1 implant injectable
(3,6 mg) tous les 28 jours
LP 3 mg tous les 28 jours ou LP 11
25 mg tous les 3 mois
Letrozole
Anastrozole
Femara
Arimidex 1 mg
PO 250 mg x 2/j + 1 cp/j
PO 1 cp/j
Tamoxifène
Nolvadex
Tamofène
Kessar
Oncotam
PO
20 mg adjuvant
40 mg métastatique
Acétate de Megestrol
Mégace
PO 160 mg/j
Acétate de Médroxyprogestérone
Farlutal 500
Prodasone
PO
IM 400 à 1 000 mg/j
La chimiothérapie
ðElle est indiquée en cas d’urgence théra-
peutique (lymphangite carcinomateuse,
ictère, hypercalcémie), en cas de progression tumorale rapide, et en cas d’échappement dûment démontré à l’hormonothé-
rapie. Les combinaisons chimiothérapiques utilisées comportent des associations
de 2 à 3 antimitotiques.
Antimitotiques utilisés dans le cancer du sein
- Avec un taux de réponse objective > 30 % en 1ère ligne en monochimiothérapie
et > 20 % chez les malades prétraitées par chimiothérapie
Famille
Dénomination
commune
Nom commercial
Voie
d'administration
Toxicités communes
Toxicités
spécifiques
Hématologique
Alopécie
Vomissements
IV
IV
IV
++
+
+
++
+/+/-
++
+
}Cardiaque
}
}cumulative
Anthracyclines
Doxorubicine
Epirubicine
Pirarubicine
Adriblastine
Farmorubicine
Théprubicine
Alkylants
Cyclophosphamide
Endoxan
IV, IM, PO
++
-
+
Cystite
Alcaloides
de la pervenche
Vinorelbine
Navelbine
IV
++
-
+
Neuropathies
Taxanes
Paclitaxel
Docétaxel
Taxol
Taxotère
IV
IV
+++
+++
+++
+++
++
++
}Neuro}pathies
}Hyper}sensibilité
18
- Avec un taux de réponse objective entre 20 et 30 % en 1ère ligne
et < 20 % chez les malades prétraitées par chimiothérapie
Famille
Antimétabolites
Dénomination
commune
Méthotrexate
5 Fluoro-uracile
Nom commercial
Méthotrexate
Fluoro-uracile
Elles permettent d’obtenir une réponse objective dans 45 à 75 % des
cas pour une durée médiane comprise entre 7 et 13 mois. La chimiothérapie à fortes doses avec greffe de
cellules souches périphériques est en
cours d’évaluation.
L’association chimiothérapiehormonothérapie
ðElle n’apparaît pas plus efficace que
la chimiothérapie seule. Il faut donc
lui préférer une administration successive hormonothérapie puis chimiothérapie.
L’Herceptin (Trastuzumab)
ð Les malades dont la tumeur
Voie
d'administration
IV, IM
IV, IM
Toxicités communes
Toxicités
spécifiques
Hématologique
Alopécie
Vomissements
+
+
-
+
+
surexprime fortement l’oncogène cerbB2, bénéficient d’un anticorps
monoclonal dirigé contre le domaine
extracellulaire du récepteur
(l’Herceptin) [46]. En association avec
le Paclitaxel, le taux de réponse objective passe de 25% (Herceptin
seule) à 57% (Herceptin + Paclitaxel)
(p < 0,0001). Surtout, l’Herceptin améliore de manière statistiquement significative la survie : celle-ci passe de
20,9 à 25,4 mois.
Biphosphonates
ðLe clodronate réduit l’incidence de
nouvelles métastases osseuses et viscérales [47]. De plus, le clodronate
marqué au Samarium permet de contrôler l’évolution de cancers du sein
dont les métastases sont exclusivement osseuses.
Stomatite
Rénale
Diarrhées
CONCLUSION
ðLa prise en charge d’une patiente
atteinte d’un cancer du sein reste en
pleine évolution. Le dépistage permet
d’identifier des tumeurs infracliniques de bon pronostic. Les progrès
de la chirurgie sont indéniables, assurant une sécurité carcinologique et
une qualité esthétique appelée
l’oncoplastie. Les traitements médicaux sont en pleine évolution : nouvelles hormonothérapies, nouveaux
antimitotiques, anticorps monoclonaux.
Cette brève revue n’est donc qu’un
reflet instantané de la prise en charge
d’une patiente atteinte d’un cancer du
sein et mérite d’être régulièrement
réactualisée.
Breast cancer, epidemiology, metastasis and treatment sequences
Breast cancer is a public health problem due to its high frequency. Screening campaigns
allow early stage breast cancer or infra-clinical breast cancer discovery. The treatment is a model
of multidisciplinarity in oncology.
Breast cancer / Epidemiology / Metastasis / Chimiotherapy / Radiotherapy
19
RÉFÉRENCES
1.
ASCO Tumor Marker Panel. Clinical
practice guidelines for the use of
tumor markers in breast and colorectal cancer. J Clin Oncol 1996 ;
14: 2843-2877.
2.
Allred DC, Harvey JM, Berardo M,
et al. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis. Mod Pathol
1998 ; 11 : 155-168.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
20
Wells WA, Carney PA, Eliassen MA,
et al. Statewide study of diagnostic
agreement in breast pathology. J
Natl Cancer Inst 1998 ; 90 : 142-145.
Giuliano AE. Current status of
sentinel lymph node dissection in
breast cancer. Educational Book.
ASCO Meeting, New Orleans 2000 :
238-243.
Clark GM. Do we really need prognostic factors for breast cancer ?
Breast Cancer Res Treat 1994 ; 30 :
117-126.
Hayes DF, Bast RC, Desch CE, et al.
Tumor marker utility grading
system : A framework to evaluate
clinical utility of tumor markers. J
Natl Cancer Inst 1996 ; 88 : 14561466.
Gusterson BA, Gelber RD,
Goldhirsch A, et al. Prognostic importance of c-erbB-2 expression in
breast cancer. J Clin Oncol 1992 ;
10 : 1049-1056.
Clark GM. Should selection of adjuvant chemotherapy for patients
with breast cancer be based on
erbB-2 status ? J Natl Cancer Inst
1998 ; 90 : 1320-1321.
Allred DC, Clark GM, Tnadon AK,
et al. HER-2/neu in node-negative
breast cancer : Prognostic significance of overexpression influenced
by the presence of in situ carcinoma. J Clin Oncol 1992 ; 10 : 599605.
10. Nieto Y, Cagnoni PJ, Nawaz S. Evaluation of the predictive value of
Her-2/neu overexpression and p53
mutations in high-risk primary
breast cancer patients treated with
high-dose chemotherapy and
autologous stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 20702080.
11. Standards, Options et Recommandations. Cancers du sein non
métastatiques. Fédération nationale
des centres de lutte contre le cancer, 2001
12. Page DL, Jensen RA, Simpson JF.
Routinely available indicators of
prognostic in breast cancer. Breast
Cancer Res Treat 1998 ; 15:195-208.
13. Early Breast Cancer Trialists’
Collaborative group : Favourable
and unfavourable effects on longterm survival of radiotherapy for
early breast cancer : an overview
of the randomised trials. Lancet
2000 ; 355 (9217) : 1739-1740.
14. A’Hern R, Smith I, Ebbs S. Chemotherapy and survival in advanced
breast cancer : The inclusion of
doxorubicin in Cooper type
regimens. Br J Cancer 1993 ; 67 :
801-805.
15. Mansour EG, Gray R, Shatila AH, et
al. Efficacy of adjuvant chemotherapy in high-risk node-negative
breast cancer :An intergroup study.
N Engl J Med 1989 ; 320 : 485-490.
16. Fisher B, Dignam J, DeCillis A, et al.
The worth of chemotherapy and
tamoxifen (TAM) over TAM alone
in node-negative patients with
estrogen-receptor (ER) positive invasive breast cancer (BC) : First
results from NDZBP B-20. Proc Am
Soc Clin Oncol 1997 (abstr 1) ; 17 :
1a.
17. Fisher B, Redmond C, Legault-Poisson S, et al. Postoperative chemotherapy and tamoxifen compared
with tamoxifen alone in the
treatment of positive-node breast
cancer patients aged 50 years and
older with tumors responsive to
tamoxifen: Results from the National Surgical Adjuvant Breast and
Bowel Project B-16. J Clin Oncol
1990 ; 8 : 1005-1018.
Collaborative Group.Polychemotherapy for early breast cancer : An
overview of the randomised trials.
Lancet 1998 ; 352 : 930-942.
19. Hutchins L, Green S, Ravdin P, et
al. CMF versus CAF with and
without tamoxifen in high-risk
node-negative breast cancer patients and a natural history followup study in low-risk node-negative
patients : first results of intergroup
tiral INT 0102. Proc Am Soc Clin
Oncol 1998 (abstr 2) , 17 :1a.
20. Muss HB, Thor AD, Berry DA, et al.
c-erbB-2 expression and response to
adjuvant therapy in women with
node-positive early breast cancer. N
Engl J Med 1994 ; 330 : 1260-1266.
21. Paik S, Bryant J, Park C, et al. erbB2 and response to doxorubicin in
patients with axillary lymph nodepositive, hormone receptor-negative
breast cancer. J Natl Cancer Inst
1998 ; 90 : 1361-1370.
22. Thor AD, Berry DA, Budman DR, et
al. erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary
lymph node-positive breast cancer.
J Natl Cancer Inst 1998 ; 90 : 13461360.
23. Hryniuk W, Levine M. Analysis of
dose intensity for adjuvant chemotherapy trials in stage II breast cancer.J Clin Oncol 1986 ; 4 : 1162-1170.
24. Budman DR, Berry DA, Cirrincione
CT, et al. Dose and dose-intensity as
determinants of outcome in the
adjuvant treatment of breast cancer : The Cancer and Leukemia
Group B. J Natl Cancer Inst 1998 ;
90 : 1205-1211.
25. Fisher B, Anderson S, Wickerham D,
et al. Increased intensification and
total dose of cyclophosphamide in
a doxorubicin-cyclophosphamide
regimen for the treatment of
primary breast cancer : Findings
from National Surgical Adjuvant
Breast and Bowel Project B-22. J
Clin Oncol 1997 ; 15 : 1858-1869.
al.Tamoxifen and chemotherapy for
lymph node-negative, estrogen
receptor-positive breast cancer. J
Natl Cancer Inst 1997 ; 89 : 16731682.
33. Stewart HJ, Forrest AP, Everington
D, et al. Randomised comparison
of 5 years of adjuvant tamoxifen
with continuous therapy for
operable breast cancer :The Scottish
Cancer Trials Breast Group. Br J
Cancer 1996 ; 74 : 297-299.
26. Wollmark N, Fisher B, Anderson S.
The effect of increasing dose
intensity and cumulative dose of
adjuvant cyclophosphamide in
node positive breast cancer : Results
of NSABP B-25. Breast Cancer Res
Treat. 1997 (abstr 16) ; 46 : 26.
34. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Ovarian ablation
in early breast cancer : overview of
the randomised trials. Lancet 1996;
348 : 1189-1196.
27. DeCillis A, Anderson S, Bryant J, et
al. Acute myeloid leukemia (AML)
and myelodysplastic syndrome
(MDS) on NSABP-B-25 :An update.
Proc Am Soc Clin Oncol 1997
(abstr 459) ; 16 : 130a.
35. Davidson N, O’Neill A, Vukov A, et
al. Effect of chemohormonal therapy
in premenopausal node (+),
receptor (+) breast cancer :An Eastern Cooperative Oncology Group
phase III Intergroup trial (E5188),
INT-101). Proc Am Soc Clin Oncol
1999 (abstr 249) ; 18 : 67a.
28. Peters WP, Ross M, Vredenburgh JJ,
et al. High-dose chemotherapy and
autologous bone marrow support
as consolidation after standarddose adjuvant therapy for high-risk
primary breast cancer. J Clin Oncol
1993 ; 11 : 1132-1143.
29. Hortobagyi GN. High-dose chemotherapy for primary breast cancer :
facts versus anecdotes. J Clin Oncol
1999 suppl. Nov.,17 ; N° 11s : 25-29.
30. Antman KH. Critique of the highdose chemotherapy studies in breast
cancer : a positive look at the data.
J Clin Oncol 1999 suppl. Nov, 17 :
N° 11s : 30-35.
36. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD,
et al. Meeting highlights : International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. J
Natl Cancer Inst 1998 ; 90 : 16011608.
37. Goldhirsch A, Coates AS, Colleoni M,
et al. Adjuvant chemoendocrine
therapy in postmenopausal breast
cancer : Cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil dose and
schedule may make a difference –
International Breast Cancer Study
Group. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 13581362.
40. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al.
The worth of five versus more than
five years of tamoxifen therapy for
breast cancer patients with negative
lymph nodes and estrogen receptorpositive tumors. J Natl Cancer Inst
1996 ; 88 : 1529-1542.
41. Tormey DC, Gray R, Falkson HC.
Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years in
patients with lymph node-positive
breast cancer. J Natl Cancer Inst
1996 ; 88 : 1818-1833.
42. Peto R. Five years of tamoxifen, or
more? J Natl Cancer Inst 1996 ; 88 :
1791-1793.
43. Tormey DC, Gray R, Abeloff MD, et
al. Adjuvant therapy with a doxorubicin regimen and long-term
tamoxifen in premenopausal
breast cancer patients :An Eastern
Cooperative Oncology Group trial.
J Clin Oncol 1992 ; 10 : 1848-1856.
44. Albain K, Green S, Osborne K, et al.
Tamoxifen (T) versus cyclophosphamide, adriamycin, and 5-FU
plus either concurrent or sequential
T in postmenopausal receptor (+) ,
node (+) breast cancer :A Southwest
Oncology Group phase II Intergroup
trial (SWOG-8814, INT-0100). Proc
Am Soc Clin Oncol 1997 (abstr
450) ; 16 : 128a.
45. Group EBCTC. Polychemotherapy
for early breast cancer :An overview
1998 ; 352 : 930-942.
Collaborative Group.:Tamoxifen for
early breast cancer : An overview
1998 ; 351 : 1451-1467.
46. Ravdin PM, Green S, Albain KS, et
al. Initial report of the SWOG
biological correlative study of cerbB-2 expression as a predictor of
outcome in a trial comparing adjuvant CAF T with tamoxifen (T)
alone. Proc Am Soc Clin Oncol 1991
(abstr) ; 17 : 97a.
39. International Breast Cancer Study
Group. Effectiveness of adjuvant
chemotherapy in combination
with tamoxifen for node-positive
postmenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 13851394.
47. Diel IJ, Solomayer EF, Costa SD,
Gollan C, Goerner R, Wall Wiener
D, Kaufman M, Bastert G.Reduction
in new metastases in breast cancer
with adjuvant clodronate treatment.
N England J Med 1998 ; 339 : 357363.
21
31. Henderson I, Berry D, Demetri G, et
al. Improved disease-free (DFS) and
overall survival (OS) from the addition of sequential paclitaxel (T)
but not from the escalation of
doxorubicin (A) dose level in the
adjuvant chemotherapy of patients
(pts) with node-positive primary
breast cancer (BC). Proc Am Soc
Clin Oncol 1998 (abstr 390) ; 17 :
101a.
32. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et

Cancer du sein : épidémiologie, bilan d`extension, modalités

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