Immunoglobuline (Ig) Monoclonale B Arnulf Service d`Immuno
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Immunoglobuline (Ig) Monoclonale B Arnulf Service d`Immuno
Urgences diagnostiques et thérapeutiques au cours du myélome multiple B Arnulf Immuno-Hématologie, Hôpital Saint-Louis Survie des cellules tumorales Prolifération Apoptose (IL6, IGFs, … VEGF, FGFs, HGFs) néo -vaisseaux stroma Ostéoclaste (RANKL, MIP) Ostéoblaste (DKK) Lyse osseuse Fibronectine ... TGF , VEGF, MIP Anémie Déficit immunitaire Myélome:diagnostic douleurs osseuses, hypercalcémie, anémie, insuffisance rénale … examen systématique (élévation VS, hématies en rouleaux) électrophorèse (EP) des protides sériques, protéinurie/EP des urines Immunofixation des protides sériques et urinaires Myélogramme hémogramme, calcémie, créatininémie Rx du squelette axial Myélome:diagnostic douleurs osseuses, hypercalcémie, anémie, insuffisance rénale … examen systématique Critères CRAB (élévation VS, hématies en rouleaux) EP/IF des protides sériques et urinaires NFS, calcémie, créatininémie, Rx du squelette axial, Myélogramme Myélome symptomatique A visée pronostique: -2 microglobuline sérique, albuminémie, LDH (ISS, masse tumorale) Caryotype / FISH sur plasmocytes purifiés [(t(4;14), del(17p)] Complément imagerie (en dehors des Rx standards): IRM/TDM: diagnostic des complications (compressions neurologiques) PET-Scan: en évaluation Myélome: diagnostic Myélome « symptomatique »: MDEs (Myéloma Defining Events) Le CRAB revisité….(IMWG2011) Calcémie: Ca co>2,75 mmol/l ou ionisée >0,25 mmol/L Reliée au myélome (Attention hyperParathyroïdie) Insuffisance Rénale: creatinine >173 mol/l. Clairance (MDRD) - variation > 35% sur 1 an ou Cl < 50 ml/mm sans autres causes Anémie: 2g/dl Hb en dessous des valeurs limite inférieure <10 g/dl en rapport avec MM (Eliminer autres causes +++) Lésions osseuses: Radio standard avec lésions lytiques (reste la référence) IRM soit > 3 lésions hypersignal, soit 1 lesion « macrofocale » PET/CT soit 1 lésion lytique >1 cm soit > 3 lésions (fixation + ou-) Munshi et al,, Consensus report, IMW 2011 Myélome:diagnostic douleurs osseuses, hypercalcémie, anémie, insuffisance rénale … Critères CRAB examen systématique (élévation VS, hématies en rouleaux) Myélome symptomatique EP/IF des protides sériques et urinaires NFS, calcémie, créatininémie, Rx du squelette axial, Myélogramme Myélome Asymptomatique Intérêt pronostique de l’IRM du rachis MGUS (ou GMSI) gammapathie monoclonale de signification indéterminée Myélome asymptomatique ou MGUS: Surveillance hémogramme, calcémie créatininémie EP, protéinurie, ( CLL) Au terme des examens initiaux Myélome non symptomatique (stade I) Myélome symptomatique (stade II&III) âge surveillance Hémogramme Calcémie Créatininémie EP, protéinurie (± CLL) ≥ 65 ans < 65 ans chimiothérapie « classique » Induction traitement intensif autogreffe Consolidation Entretien ? Au terme des examens initiaux Myélome non symptomatique (stade I) Myélome symptomatique (stade II&III) âge surveillance ≥ 65 ans Combinaison MP+ « …… »: MP+Thalidomide MP+Velcade Induction chimiothérapie Bientôt Revlimid/Dex Duréetraitement 18 « mois ouintensif + classique » autogreffe EntretienConsolidation Revlimid ? Entretien ? < 65 ans Combinaison Velcade: VTD,VCD (x3) EDX mobilisation Induction MLP 200 mg/m2 traitement intensif autogreffe Consolidation VTD (x2) Consolidation Entretien Entretien Revlimid ?? Myélome: complications Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses Tassement vertébral Lésions lytiques « à l’emporte pièce » Lésions osteolytiques Déséqulibre Ostéoblaste/Ostéoclaste Ostéoclaste OS Ostéoblaste Lésions osteolytiques Déséqulibre Ostéoblaste/Ostéoclaste Ostéoclaste Ostéoblaste > OS Hypercalcémie: Urgence calcémie corrigée > 2.75 mmol/L, urgence surtout si Ca > 3 mmol/L (120 mg/L) Clinique Nausées, vomissement, douleurs abdominales Déshydratation, soif, somnolence, confusion, coma Biologie Insuffisance rénale, acidose ECG: raccourcissement QT, troubles du rythme (fibrillation ventriculaire) Hypercalcémie: Traitement calcémie corrigée > 2.75 mmol/L, urgence surtout si Ca > 3 mmol/L (120 mg/L) – bisphosphonate IV: » zometa* 4 mg (dans 100 ml physio ou G5% en 15 ’) » ostepam* 90 mg (dans 250 à 500 ml physio ou G5%, en au moins 2 h) – réhydratation alcaline, furosémide (lasilix*) déconseillé initialement – autres mesures corticoïdes à fortes doses, chimiothérapie Hypercalcémie Traitement par Bisphosphonates Bisphosphonates Ostéoclaste Ostéoblaste > OS Principaux Bisphosphonates Bisphosphonates activité anti-ostéoclastique Etidronate (Didronel*) Clodronate (Clastoban*) Pamidronate (Aredia*, ostepam*) 1 10 100 Alendronate (Fosamax*) 1000 Risedronate (Actonel*) 5000 Zoledronate (Zometa*) 10000 Hypercalcémie des myélomes et bisphosphonates Efficacité quasi constante – retardée: baisse significative à partir du 2ième jour – normalisation au 4-5ième jour – effet maximal au 7ième jour – durée variable, de l ’ordre de 3 semaines administration répétée possible, après délai de 48 h pas d ’adaptation des doses en cas d ’insuffisance rénale Bisphosphonates et Hypercalcémie Excellente tolérance des bisphosphonates intra-veineux – fièvre transitoire post-perfusion (24-48h) – hypo-calcémie symptomatique rares Toxicité digestive des bisphosphonates oraux Ostéo-nécroses de la machoire Supplémentation par vitamine D et Calcium: attention au risque d ’hypercalcémie! Myélome symptomatique: intérêt des bisphosphonates (en dehors du traitement de l’hypercalcémie) Réduction de l ’incidence des évènements osseux (24 vs 41% à 9 mois, 38 vs 51% à 21 mois) Réduction des douleurs Augmentation de l ’espérance de vie des malades en rechute pamidronate 90 mg IV/mois Dose optimale?: équivalence ostepam 30 et 90 mg Effet anti-tumoral ? MRC Myeloma IX Morgan et al. Lancet, 12/2010 MRC Myeloma IX Morgan et al. Lancet, 12/2010 Effets des « nouveaux médicaments » sur le tissu osseux ostéoblaste Anti DKK Anti RankL (Denosumab) RANKL Bortezomib Thalidomide Revlimid DKK DKK ostéoclaste OPG RANK plasmocyte cellule stromale résorption osseuse Compressions médullaires Urgence Diagnostique Diagnostic facile si myélome déjà connu Souvent précédée de signes radiculaires (NCB…) Accompagnées de douleurs du rachis, diminution force musculaire et/ou sensibilité Parfois plusieurs niveaux (épidurite étendue) Syndrome pyramidal +++ Radiographies standard et surtout: IRM +++ et TDM pour apprécier stabilité Apprécier rapidité d’installation, degré du déficit, contexte (âge, date du Dg, ATCD) Compressions médullaires Traitement = Urgence Corticothérapie à fortes doses IV (Solumedrol 400 mg, Dexamethasone 40 mg) Radiothérapie (tumeur plasmocytaire, lymphome, métastase tumeur solide….) Chirurgie (instabilité rachidienne, rapidité d’installation, troubles respiratoires…) + Antalgiques, immobilisation (Corset) Myélome: complications Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire) Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall) Cryoglobulinémie Hyperviscosité Myélome: complications rénales Protéinurie: EP/IF des protides urinaires Chaîne légère Alb Insuffisance rénale par tubulopathie myélomateuse (cylindres) = Urgence Glomérulopathie par Dépôts (amylose AL, Randall) Ou cryoglobuline… Rein et Ig monoclonale : glomérulopathie ou tubulopathie? Insuffisance rénale HTA ? Hématurie ? signes extra rénaux Alb Albuminurie >40% (>1g/24h) Protéinurie EPU Pas toujours facile… association possible de ≠ type de dépôts: NCM + LCDD, AL + LCDD …. Alb Albuminurie < 30-40% (<1g/day) pathologies associées (hypertension,diabète… ) examen histologique rénal Chaines légères (PM ~ 22 kDa) Light chains filtered (MW ~ 22 kDa) proteine TammHorsfall précipitation Myeloma cast Chaines légères nephropathy X 200 Anti-lambda X 200 ME x 4.000 Néphropathie à cylindres myélomateux Traitement = Urgence Réhydratation alcaline (sérum physiologique et bicarbonates 14°/00, éviter diurétiques): objectif pH urinaire>7 et RA >28 meq/L Arrêt des AINS et médicaments néphrotoxiques Corticothérapie IV à forte dose (solumedrol 400 mg)+ chimiothérapie bortezomib Velcade°) Epuration extra-rénale si critères de dialyse (membranes haute perméabilité?) Rein & immunoglobuline (Ig) monoclonale Etude MYRE Investigateurs coordonnateurs Pr J.P. Fermand Hôpital St Louis Pr F. Bridoux CHU Poitiers Biostatistiques Pr S. Chevret, D.B.I.M, Hopital St Louis, URC St Louis F.Prieur, M. Yahmi, A. Gabsi, H. Ghorbel, M. de Moucheron, A. Lea Promoteur AP-HP MYRE > 18 ans MIg (¥ isotype) insuffisance rénale (IR) (≤ une cure de chimio) (créatininémie > 170 µmol/L et eDFG < 40 ml/mn/1,73m2) INCLUSION (https://cleanweb.aphp.fr/Ctms-02/portal/) Mesures symptomatiques Diagnostic de la gammapathie NCM prouvée ou probable + IR persistante Randomisation Diagnostic de la néphropathie Autres cas Etude épidémiologique MYRE: étude « thérapeutique » Myélome + NCM (prouvée ou probable) + IR persistante Vérification des critères de Randomisation random chimio random membrane Entre J4 & J16 (Via eCRF cleanweb) vs Bortezomib + Dex (BD) Cyclophosphamide + Bortezomib + Dex (C-BD) HCO dialyseur vs Dialyseur « classique » Light chains filtered (MW ~ 22 kDa) amylose AL, Randall proteine TammHorsfall précipitation Myeloma cast Chaines légères nephropathy Amylose AL Purpura macroglossie Quand doit-on évoquer le diagnostic ? • Mais souvent clinique peu spécifique : – asthénie – dyspnée – œdèmes – amaigrissement – dégout alimentaire – saignements digestifs – paresthésies – hépatomégalie isolée Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++ Amylose: atteinte rénale Atteinte la plus fréquente, au diagnostic : Présente chez 2/3 des patients prédominante chez 50% syndrome néphrotique inaugural insuffisance rénale progressive avec protéinurie persistant très longtemps reins de taille normale même si insuffisance rénale terminale Amylose AL: atteinte cardiaque • 40 % des patients au diagnostic symptomatique chez 20% • facteur majeur pour le pronostic septum Amylose AL: score pronostique NT-proBNP Troponine Cryoglobulinémie monoclonale (type I) Cryoglobulinémie mixte (type II) obstruction vasculaire « mécanique » avec ischémie d’aval Vascularite par immuns complexes Cryo svt abondante (1-30g/l), précipité d’apparition rapide, floculat, gélatineux ou cristallin Cryo svt peu abondante ≤ 1 g/l EP/IF: le + svt IgM monoclonale, pfs IgG ou IgA Pas de facteur rhumatoïde Hypocomplémentémie = inconstante EP/IF: IgM monoclonale, quasi tjrs , = Hépatite auto-anticorps anti IgG C ++ = facteur rhumatoïde + + Hypocomplémentémie par consommation « classique » (CH50, C4 C3 ) Cryoglobulinémie monoclonale (type I) obstruction vasculaire « mécanique » avec ischémie d’aval TT = adapté à la gammapathie Pas de Rituximab si MGUS ou Myélome IgG Cryoglobuline typeou I IgA!!!! Cryoglobulinémie mixte (type II) Vascularite par immuns complexes TT de l’hépatite C svt associée + Rituximab TT symptomatique d’une vascularite thrombose dermique sans vasculite lésions ischémiques et ulcerées due à une cryo. de type II MGRS Leung et al., Blood 2012 Myélome: complications Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire) Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall) Cryoglobulinémie Hyperviscosité Syndrome des « grosses molécules » [IgM] > 30 g/l IgG, IgA concentration élevée + tendance à polymériser (IgG3) Hyperviscosité sanguine - Fond d ’oeil +++ Fausse anémie par hémodilution - Masse sanguine Syndrome hémorragique - Temps de thrombine Hyperviscosité plasmatique Signes neurologiques +++: troubles vigilance, coma Baisse acuité visuelle Hypo-acousie Vertiges Fond d’œil +++: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes, dilatation veineuse, courant granuleux Echanges plasmatiques Rq: Mesure viscosité plasmatique: laboratoire spécialisés, >4N pour symptomes cliniques Myélome: complications Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses Déficit immunitaire humoral Hypogammaglobulinémie Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire) Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall) Cryoglobulinémie Hyperviscosité Myélome: complications Déficit immunitaire humoral Infections • Electrophorèse des protides hypogammaglobulinémie secondaire Risque d’infections sévères à bactéries encapsulées Streptococcus Pneumoniae Haemophilus Influenzae Pneumopathies souvent inaugurales Urgence antibiothérapie Myélome: complications Déficit immunitaire humoral Pneumocoque 100 Purpura Fulminans 1000 Méningite 10 000 100 000 Bactériémie Pneumopathie Myélome: complications Déficit immunitaire humoral Apprécier risque (degré hypogammaglobulinémie, aggravé par traitement) Antibiothérapie à visée anti-pneumocoque si fièvre Antibioprophylaxie (amoxicilline 500 mg x2/j, Bactrim 800 m/j) Traitement substitutif par Ig polyvalentes IV, sc Vaccinations aux stades précoces et phases de rémission (post auto) vaccins antipneumocoques non conjugués (Pneumo 23) vaccins antipneumocoques conjugués (Prevenar 13) Vaccination anti-grippale (+ entourage) Prophylaxie antivirale (Zelitrex°) systématique si Velcade° ++++ Traitement des complications du Myélome: Urgence Traitement « symptomatique » (associé à la chimiothérapie) Insuffisance médullaire et déficit humoral Destruction osseuse Anémie (érythropoïétine), Neutropénie (G-CSF), Thrombopénie (transfusion) Infections: antibiothérapie, prophylaxie (Bactrim, amoxicilline, Ig, vaccins) Hypercalcémie => Bisphosphonates, hydratation, corticoïdes (CTC) Compressions médullaire et lésions osseuses => RadioT, Chir, CTC Hyperviscosité => échange plasmatique Propriétés « d’aval » de l’Ig Insuffisance rénale: réhydratation alcaline, arrêt AINS…pas d’injection iodée Traitement des complications des traitements du Myélome: Imids: Thromboses veineuses Cytopénies (Revlimid°, Pomalidomide°) Constipation, rash cutané Inhibiteurs du proteasome Neuropathies périphériques (Velcade°) Thrombopénie, diarrhée Insuffisance rénale (Carfilzomib°) Communes: Infections: Bacteriennes (neutropénie); virales (Velcade°) Syndrome de Lyse (rare) Traitement par Imids Prévention des thromboses Facteurs liés au patient Antécédent de thrombose veineuse Evaluation risque thrombo-embolique Facteursdu liés au myélome Facteurs liés au traitement RisqueHyperviscosité Standard Haut Cathéter veineux central Risque Obésité Diagnostic récent Dexaméthasone à forte dose Immobilité Importance de la masse tumorale Chirurgie associée (y compris vertébroplastie ou Déficit neurologique Prophylaxie par cyphoplastie) HBPM à Augmentation de la production des cytokines Comorbidités dose préventive pendant 6 mois inflammatoires (IL6, TNF, CRP) EPO (diabète,infections, maladie cardiaque ou rénale) par Prophylaxie Aspirine Anomalies constitutionnelles de l’hémostase pendant toute la durée du traitement par Imid/Dex Réévaluation duAnthracyclines risque à 6 mois Traitement à réadapter en fonction du niveau de risque Si épisode de thrombose Traitement par anti-coagulant pendant toute la durée de la chimiothérapie Reprise possible des Imids (évaluation du bénéfice/risque) Surveillance accrue des plaquettes lors du traitement En cas de thrombopénie < 30-50 000 /µl : arrêt de la prophylaxie Dimopoulos et al. Optimizing the use of lenalidomide in relapsed or refractory myeloma. Consensus statement. Leukemia 2011;1-12 Myélome: complications Conclusions Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses Importance de l’examen clinique (peau, ROT) recherche protéinurie (analyse des protéines urinaires) Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire) Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall) Cryoglobulinémie Hyperviscosité….fuite capillaire Syndrome de fuite capillaire Associé à immunoglobuline monoclonale: POEMS syndrome Clarkson (SFCI) POEMS syndrome Neuropathie périphérique et IgG/A monoclonale - Polyneuropathie - Organomégalie - Endocrinopathie - gammapathie Monoclonale lésions osseuses condensantes ou mixtes Ig monoclonale quasi toujours - Signes cutanés (V 1) Fréquence des différentes manifestations POEMS : critères diagnostiques • Critères majeurs Polyneuropathie « dyscrasie » plasmocytaire • Critères mineurs lésions osseuses condensantes Castleman organomégalie (splénomégalie, hépatomégalie, adénomégalies) oedèmes, épanchement pleural, ascite endocrinopathie atteinte cutanée (mélanodermie, hypertrichose, angiomes, ongles blancs) oedème papillaire • associations reconnues • possibles hippocratisme digital, amaigrissement, thrombocytose, polyglobulie, HTAP, pneumopathie restrictive thromboses, arthralgies, cardiopathie, fièvre, carence B12, diarrhée Au moins 2 critères majeurs et 1 critère mineur POEMS Polyneuropathie Aspect de décompaction de la myéline (50%) Lésions cutanées Angiomes Lésions osseuses Multiple osteosclerotic lesions of the pelvis POEMS syndrome: traitement plasmocytome unique (ou multiple ds zones limitées) loco-régionale (au moins 40 grays) irradiation lésions osseuses disséminées (ou infiltr. plasmocytaire médullaire diffuse) +++ diagnostic précoce traitement “systémique”pour prévenir évolution neuro irréversible high dose melphalan + autotransplantation Traitement efficace Standard dose chemo (alkylating agents, dexamethasone, lenalidomide) amélioration des ≠ manifestations lente pour les signes neuro., rapide pour les autres même en l’absence d’une réponse immuno-chimique complète correlée au taux de VEGF POEMS syndrome: physiopathologie un syndrome « VEGF » (vascular endothelium growth factor)? • Pas d’activité auto-anticorps connu J Neurol, 2007 • Pas de dépôt d’Ig tjrs CL lambda? • +++ augmentation du taux Pourquoi sérique de VEGF ds la majorité des cas Pourquoi utilisation critère de diagnostic « majeur » (Mayo clinic) préférentielle de 2 gènes V (V 1 40*01 ou V 1 44*01)? Vascular permeability neuropathy, Angiogenesis edema angiomas VEGF Osteoblast sclerotic Endothelial lesion bone lesions pulmonary hypertension arteriopathy, Syndrome de fuite capillaire: Clarkson Syndrome de fuite capillaire: Clarkson