Mainstreaming Global Health “Omics”: The ECOGENE

Médecine personnalisée:
Applications, limites et défis pour la
prévention et la prise en charge des
maladies
Daniel Gaudet, MD PhD
Département de médecine
Université de Montréal
Plan de la présentation

Introduction

Concepts et définitions

Médecine personnalisée et approche systémique de la santé

Le défi de la médecine personnalisée appliquée à l’échelle des
collectivités et des écosystèmes humains de proximité
(approche « community-wise »): l’exemple d’un projet pilote du
MSSS;

Médecine personnalisée 201: le modèle appliqué aux
dyslipidémies sévères (et à d’autres plus communes) et au
risque qui leur est associé;

Conclusion
INTRODUCTION
Il était une fois...
?Questions?
Santa claus
1) Insert your personalized
« genome CHIP CARD »
2) Enter your NIP
3) For your genetic risk of
cancer
• Press 1
For cardiovascular disease
• Press 2
For type 2 diabetes or other
diseases
• Press 3
CONCEPTS ET DÉFINITIONS
Qu’est-ce que la médecine personnalisée?
Wikipedia:
 « La médecine personnalisée implique l’utilisation de nouvelles
méthodes d’analyse moléculaire visant à assurer une meilleures
prise en charge de la maladie dont souffre un patient. Elle vise
l’atteinte de résultats médicaux optimaux en aidant les médecins et
les patients à choisir les diverses options thérapeutiques celles qui
sont susceptibles de donner les meilleures résultats selon le profil
génétique du patient 1».
Loi 210 (USA):
 :« tout modèle de pratique médicale qui prône l’utilisation
d’interventions préventives, diagnostiques et thérapeutiques en
utilisant la génomique et l’historique familial afin d’améliorer la
santé ». H.R. 5444


www.personalizedmedicine.com/
http://www.cepmed.com/fr
Qu’est-ce que la médecine personnalisée?
En 2008, le PCAST aux États-Unis a définit les priorités de la
médecine personnalisée comme ceci :
« La médecine personnalisée consiste à adapter un traitement
en fonction des caractéristiques individuelles d’un patient.
Cette personnalisation ne signifie pas que des médicaments
sont créés pour un seul individu.
Elle se traduit plutôt par la capacité de classer les individus en
sous-populations caractérisées par la prédisposition à
certaines maladies ou par la réponse à un traitement
particulier. Les mesures préventives ou thérapeutiques sont
donc prescrites aux patients qui en bénéficieront tout en
évitant d’imposer des effets secondaires aux individus qui
n’en tireront pas parti. Les coûts associés à ces effets
secondaires sont également évités. »
Qu’est-ce que la médecine personnalisée?
Leroy Hood, de l’Institute for Systems Biology: Médecine P4™




La médecine P4 est personnalisée car elle tient compte du profil
génétique ou protéique d’un individu;
La médecine P4 est préventive, prenant en considération les
problèmes de santé et se concentrant sur le mieux-être et non la
maladie;
La médecine P4 est prédictive, indiquant les traitements appropriés
et tentant d’éviter les réactions aux médicaments;
La médecine P4 est participative, amenant les patients à être plus
responsables en ce qui concerne leur santé et leurs soins.
Genetic Stratification of Patient Populations
Remove
non-responders
and toxic
responders
Clinical Research to Clinical Practice:
Lost in Translation?
« It takes an estimated average of 17 years
for 14% of new scientific discoveries to reach
day to day clinical practice »
JM Westfall et al JAMA 2007;2007;297:403.
Clinical Research to Clinical Practice:
Lost in Translation?

« Less than 33% of patients with coronary
artery disease are prescribed aspirin... »

« ...Let's be realistic: If If we didn't do it with
aspirin, how can we expect to do it with DNA? »
C. Lenfant NEJM 2003;349:868
MÉDECINE PERSONNALISÉE
ET APPROCHE SYSTÉMIQUE
DE LA SANTÉ
Society
Communication and Stakeholder Engagement
Population
Sciences
Genome-based
Science and
Technology
Humanities
and Social
Sciences
Informing Public Policy
Knowledge
Integration
Strategy
Analysis
Within And
Across
Disciplines
Action
Evaluation
Developing and Evaluating
Health Services
Education and Training
Research
Improvement
in
Population
Health
Diseasomics
Selection of target genes for metabolic diseases
Reverse Genetics
Genome-wide
association study
Forward Genetics
Genome-wide
network analysis
Disease-associated
candidate genes
previously reported
Candidate genes
related to
drug response
QTL analysis
in model organism
synteny mapping
Construction of original SNP database
« Standard of care »
Public health and
Health services
Le transfert clinique des connaissances issues du
génome humain soulève des questions complexes
aux dimensions multiples
Professionnels
de la santé
Patients et
associations
Décideurs
Chercheurs Industrie
Assurance
Public
MÉDECINE PERSONNALISÉE
ADAPTÉE AUX BESOINS
ET GABARIT DES COLLECTIVITÉS
(l’exemple d’un projet-pilote du MSSS)
What is a community?




The word community comes from the Latin communis, meaning
“common, public, shared by all or many”;
In the broadest sense, the term community may describe any
association of interacting living species sharing a common
environment (ecosystem) or living in a specific area;
There are different kinds of human communities: communities of
geographic location (a small village, a city, a region), communities
as organisations or communities of shared culture
ECOGENE-21 specifically refers to human communities, a cohesive
social entity of individuals or families sharing a same environment
within the context of the larger society.
Genetic Drift:
The Community-wise Approach
“Alleles” in original population
“Alleles” remaining after bottleneck
Community-wise
Genotyping tools
Projet pilote du MSSS

Dépistage simultané du
statut de porteur de 4
maladies récessives

offert à l’Échelle
populationelle aux adultes
qui le désirent au SLSJ

Pertinence limitée aux
personnes originant de la
population fondatrice

Test “personnalisé” à
l’échelle de la collectivité
Association vs. Classification: Relation Between Genetic
Associations and Clinical Validity of Genetic Testing
Pepe et al. Am J Epidemiol
2004;159:882
Projet pilote du MSSS:
Conception et mise au point du test

4 maladies (5 mutations) choisies pour pilote:

Acidose lactique (1119C/T )
 Tyrosinémie de type 1 (IVS12+5G/A )
 Polyneuropathie (2436delG)
 Ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay (6594delT et 5254C/T )

Détection simultanée et à faible coût de la présence de plusieurs
séquences d’acides nucléiques en une seule lecture

Technologie fondée sur le principe de cytométrie en flux qui allie l’utilisation
de microsphères et une double lecture après excitation par deux lasers

Plaque de 96 puits où sont inclus les échantillons et le matériel nécessaires
à l’analyse en parallèle de 5 mutations parmi 40 échantillons d’ADN en
duplicata (40 personnes différentes testées en duplicata)
96 Multi-array Matrix matches standard
microtiter plates (96 - 1536 SNPs/well)
Up to ~140,000 assays per matrix
MÉDECINE PERSONNALISÉE 201:
LE MODÈLE DES DYSLIPOPROTÉINÉMIES
(dépistage ciblé, thérapie génique, thérapie
anti-sens, biomarqueurs spécifiques, repas
adaptés, plans personnalisés)
FH-W66G
LPL P207L
PPAR a
E2/E4
LPL-P207L
LPL-D9N
Phenotype:
FH and type III
FH-W66G
LPL-P207L
LPL-P207L
LPL-D9N
Apo E 4/2
PPAR a
L162V
TG : 30.0 mmol/L
LPL-P207L
LPL-D9N
E2
TG : 1.4 mmol/L
LDL-C : 3.3 mmol/L
(FH and familial
smoker
hyperchylomicronemia)
Pancreatitis
CAD
TG : 30.0 mmol/L
(Type V and III)
FH-W66G
LPL-D9N
TG : 4.0 mmol/L
LDL-C : 5.0 mmol/L
Early CAD
Pancreatitis
type 2 DM, CVD
SMASH: The Lipoprotein model
Exogenous Environment
• Chemicals
• Diet
• Smoking
• Physical activity
• Culture
• Etc.
Endogenous Environment
• Oxidative damage
• Glycation
• Replication
• Programmed
rearangements
FH-W66G
LPL P207L
PPAR a
E2/E4
LPL-P207L
LPL-D9N
Phenotype:
FH and type III
FH-W66G
LPL-P207L
LPL-P207L
LPL-D9N
Apo E 4/2
PPAR a
L162V
TG : 30.0 mmol/L
LPL-P207L
LPL-D9N
E2
TG : 1.4 mmol/L
LDL-C : 3.3 mmol/L
(FH and familial
smoker
hyperchylomicronemia)
Pancreatitis
CAD
TG : 30.0 mmol/L
(Type V and III)
FH-W66G
LPL-D9N
TG : 4.0 mmol/L
LDL-C : 5.0 mmol/L
Early CAD
Pancreatitis
type 2 DM, CVD
Systems and Molecular Approach of Severe Hyperlipidemia (SMASH)
DOMAI
N
Epigenome
Genome
TARGE
T
Genes/mutations/epimutations
• methylome, histones,
•Gene expression
modulation
(in-utero, ex-utero, aging)
• Epimutations
•Epigenetic therapy
(diet, drugs)
Transcriptome
Proteome/metabolome/interactome
•Environmental integrity
• behavior &
life habits
•aging
• nutrition
•sedentarity
Lipoproteins phenome/
human phenomes
Sociome
mRNA transcripts
Proteins/networks
Phenotypes/individuals
Population/communi
ty systems
SMASH APPLICATIONS
• New knowledge
(NGS, lipidomics…)
• Genetic diagnosis tools
• screening
• Risk assessment
• pharmacogenetics tools
• Gene therapy
• transcript profiling,
• expression studies
• biomarkers
• SiRNA, Anti-sense therapy
•Protein/pathways/networks
quantification and function;
•MALDI tissue-analyses
• biomarkers
• New Rx and targets
(including monoclonal Ab
and other biodrugs)
•Fine phenotyping
(clinical and endophenotypes)
• Clinical markers
•.nutritional support
•Clinical IT helpers
•Personalized medicine
•Clinical research/trials
• Family-sensitive approaches
• Community healthcare
• Public Health:
disease prevention
health promotion
• Models of care
(phenotype/disease specific)
.web-based tools
. Lipid diseasome biobank
. Lay associations
Hyperchylomicronémie familiale et
hypertriglycéridémie sévère:
approche personnalisée et systémique

Développement de
tests multiplex pour:
 le dépistage,
 le diagnostic
l’évaluation du
risque
 Le choix du
traitement
 L’évaluation de la
réponse ua
traitement
Gene therapy….favors the production of
proteins and contribute to disease prevention
DNA
mRNA
Proteins
Health
Transcription
Translation
Gene Therapy
RNA antisense therapy….Blocks diseasecausing proteins from being produced
DNA
mRNA
Proteins
DISEASE
Transcription
Translation
Antisense Drug
(Oligonucleotide)
Traditional
Drug
(A) Exogenous (chylomicron) Pathway
(B) Endogenous (VLDL) Pathway
(1)
Liver
Peripheral cells
Chylomicron
(CM)
VLDL
CM remnants
LPL
LPL
FFA
(2)
adipocytes
LDL
Muscle cells
IDL
Systems and Molecular Approach of Severe Hyperlipidemia (SMASH)
DOMAI
N
Epigenome
Genome
TARGE
T
Genes/mutations/epimutations
• methylome, histones,
•Gene expression
modulation
(in-utero, ex-utero, aging)
• Epimutations
•Epigenetic therapy
(diet, drugs)
Transcriptome
Proteome/metabolome/interactome
•Environmental integrity
• behavior &
life habits
•aging
• nutrition
•sedentarity
Lipoproteins phenome/
human phenomes
Sociome
mRNA transcripts
Proteins/networks
Phenotypes/individuals
Population/communi
ty systems
SMASH APPLICATIONS
• New knowledge
(NGS, lipidomics…)
• Genetic diagnosis tools
• screening
• Risk assessment
• pharmacogenetics tools
• Gene therapy
• transcript profiling,
• expression studies
• biomarkers
• SiRNA, Anti-sense therapy
•Protein/pathways/networks
quantification and function;
•MALDI tissue-analyses
• biomarkers
• New Rx and targets
(including monoclonal Ab
and other biodrugs)
•Fine phenotyping
(clinical and endophenotypes)
• Clinical markers
•.nutritional support
•Clinical IT helpers
•Personalized medicine
•Clinical research/trials
• Family-sensitive approaches
• Community healthcare
• Public Health:
disease prevention
health promotion
• Models of care
(phenotype/disease specific)
.web-based tools
. Lipid diseasome biobank
. Lay associations
Example of Prepared Meal : Marengo veal
Prepared Meals Box
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