Neuroprotection

NEUROPROTECTION DANS LA
DMLA ATROPHIQUE: mythe ou
réalité?
Dr C Zur
Centre Azur Rétine
NICE
SUD-RETINE
14 et 15 juin 2013
Monaco
Définition Toute thérapeutique ou combinaison de
thérapeutiques s’opposant ou ralentissant la mort
neuronale
Neuroprotection en
ophtalmologie


But: conserver la vue en rétablissant la santé et la
fonction des photorécepteurs, des cellules
ganglionnaires, et d’autres neurones endommagés
ou mourants.
Ne dépend pas du type de lésion initiale  Cela le
rend pertinent pour plusieurs maladies oculaires
Ocular neuroprotection knowledge gained in translation. Neeru Gupta
Can J Ophthalmol 2007; 42:373-4
Neuroprotection en
ophtalmologie



Glaucome
NOIIA
Maladies rétiniennes
- Rétinite pigmentaire
- Dégénérescence maculaire
- Décollement de rétine
DMLA
atrophique
Bien que la DMLA sèche soit cliniquement bien décrite, elle reste une
maladie très difficile à étudier et donc à traiter par l’absence de
modèles animaux appropriés.
Une grande partie de ce qui est connu à propos de cette forme de
dégénérescence rétinienne et des mécanismes proposés pour la
traiter ont été empruntés à d'autres modèles de maladies
(phototoxicité, décollement de la rétine, rétinite pigmentaire)
Apoptose


Voie moléculaire prédominante conduisant à la mort
des cellules photoréceptrices
Processus ordonné impliquant une activation
d’enzymes appelées caspases, provoquant la
dégradation de l'ADN de la cellule et une phagocytose
des composants cellulaires
Retinal neuroprotection in dry age-related macular degeneration. Chinskey
ND, Besirli CG, Zacks DN. Drug discovery Today: Ther Strategies 2012
Neuroprotection in age-related macular degeneration. Vasvas DG. Retina
today march 2012
Qu’est ce que l’apoptose ?
Un véritable Sculpteur…
Mais également un Killer….
Taylor et coll. Apoptosis: controlled demolition at the cellular level Nat Rev 2008
Apoptose
2 voies:
- voie extrinsèque, impliquant des récepteurs (Fas) appartenant à la
superfamille des récepteurs au TNF,
- voie intrinsèque mettant en jeu la mitochondrie: cette voie est
gouvernée par des protéines appartenant à la superfamille de Bcl-2.

Ces deux voies conduisent à l’activation de protéases à cystéine
appelées caspases

Dans plusieurs modèles de lésion rétinienne, l'apoptose est
déclenchée par la voie extrinsèque, mais la validation de l'importance
de cette voie dans la pathogenèse de la DMLA reste difficile, car il
n'existe actuellement pas de bons modèles animaux pour l'étudier
Retinal neuroprotection in dry age-related macular degeneration. Chinskey ND, Besirli CG, Zacks DN. Drug
discovery Today: Ther Strategies 2012
Neuroprotection in age-related macular degeneration. Vasvas DG. Retina today march 2012
Mécanismes de mort cellulaire
Plus de preuves suggèrent qu'il existe une autre voie impliquée,
appelée nécrose controllée ou nécroptose
Cela pourrait expliquer pourquoi les tentatives d'utiliser la
neuroprotection dans les essais cliniques d'accident vasculaire
cérébral et de glaucome ont échoué. Ces études portaient
sur ​seulement une des voies en cause, la voie apoptotique.
Neuroprotection in age-related macular degeneration. Vasvas DG. Retina today march 2012
Nécroptose (nécrose controllée)

Connue maintenant pour être régulée en partie par les RIP
kinases (Receptor Interacting Protein)
Récemment confirmée dans un modèle de décollement de la
rétine.
Inhibition de la voie caspase par un inhibiteur pan-caspase (Z-VAD)
 non seulement perte des photorécepteurs mais en plus
augmentation de nécroptose rétinienne.


L'inhibition de la kinase RIP empêche cette augmentation de
la nécrose.
Receptor interacting protein kinases mediate retinal detachment-induced photoreceptor necrosis
and compensate for inhibition of apoptose. Trichonas G et Al. Proc Nati Acad Sci USA 2010; 107
(50):216956-21700
Necroptosis, a novel form of caspase-indepdent cell death, contributes to neuronal damage in a
retinal ischemia-reperfusion injury model . J Neurosi Res 2010 88: 1569-1576
Finalement que se passe t’il?
Quand les caspases sont efficacement
inhibées il y a un déplacement de
l’apoptose vers la nécroptose et aucune
diminution de la perte des photorécepteurs
 inhibition des deux voies: inhibition simultanée
des kinases RIP et des caspases.

Miller JW AAS 2013 Feb Boston
Neuroprotection in age-related macular degeneration. Vasvas DG. Retina today march 2012
RIP kinase-mediated necrosis as an alternative mechanisms of photoreceptor death. Murakami Y,
Miller JW, Vavvas DG. Oncotarget. 2011; 2(6): 497-509
Neuroprotection : stratégies
-
Inhibition des voies pro-apoptotiques
Diminution des dommages liés au stress oxydatif
Améliorer la survie des cellules par des facteurs
neurotrophiques ou des molécules neuroprotectrices
Inhibition de l’apoptose



beaucoup d’approches
Injection d’un AC neutralisant le récepteur Fas ou d’un petit peptide inh
du récepteur Fas  diminution du taux d’apoptose dans les modèles
expérimentaux de DR
XIAP (X-liked inhibitor of apoptosis): inhibiteur de l’activation des
caspases
Potentiel oncogène des agents inhibiteurs
 Cibler à une population de cellules ne se divisant pas comme les PR


mais actuellement aucune molécule en étude clinique dans les maladies
rétiniennes ou neurodégénératives.
Inhibition of retinal detachment-induced apoptosis in photoreceptors by a small peptide inhibitor of the Fas receptor.
Besirli CG et Al. IOVS 2010 51: 2177-2184
XIAP effects on retinal detachment-induced photoreceptor apoptosis. Zadro-Lamoureux LA et Al. IOVS 2009 50: 14481453
Inhibition de la nécroptose
Inhibition de RIP kinase
Beaucoup de recherche en cours
Pas de molécule en cours d’essai clinique
RIP kinase-mediated necrosis as an alternative mechanisms of photoreceptor
death. Oncotarget. 2011; 2(6): 497-509
Facteurs neuroprotecteurs





CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor)
bFGF (basic Fibroblast Growth Factor)
BDNF (Brain Derived Neurotrophic
Factor)
PEDF (Pigment Epithelium Derived
Factor)
…
protéines responsables de la croissance et de la survie des neurones
Molécules en cours
d’étude
Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF):
cellules encapsulées entrainant un relargage
prolongé de la protéine


Brimonidine Tartrate: système intravitréen
(NOVADUR)

Tandospirone (AL-83098): collyre

Anti-corps Anti-Amyloïde béta
CNTF
Augmente le nombre et la densité de la couche nucléaire
externe des photorécepteurs responsables de la vision
Ralentit la perte des PR dans les modèles animaux de
dégénérescence rétinienne
Action dans la rétinite pigmentaire humaine
Encapsuled cell-based delivery of CNTF reduces photoreceptor degeneration in animal models of retinitis
pigmentosa. Tao W, Wen R, Goddard MB et Al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002, 43: 3292-3298
Ciliary neurotrophic factor (CNTF)for human retinal degeneration: Phase I trial of CNTF delivered by encapsulated
cell intraocular implants. Sieving PA, Caruso RC et Al. Proc Natl Acad Sci USA 2006,103(10): 3896-901
CNTF Etude Phase II
• Etude randomisée, multicentrique, double aveugle, versus
placebo
• Renexus: forte dose; faible dose; placebo (2:1:1)
• 51 yeux
• Critère principal: AV a 12 mois
• Critères secondaires: épaisseur maculaire/volume en
OCT et taille de la lésion
Ciliary neurotrophic factor delivered by encapsulated cell intraocular implants
for treatment of geographic atrophy in age-related macular degeneration.
Zhang K et Al. Proc Natl Acad Sci USA 2011 apr 12; 108(15): 6241-5
CNTF
Dispositif à libération prolongée: 1 an
au moins
Effect of intraocular
CNTF on visual
acuity stabilization
Tendance a la stabilisation de l’AV
96,3% (p = 0,078) de patients traités
à dose élevée perdent moins de 15
Lettres contre 75% dans le groupe
placebo.
A Percentage of subjects losing <15 letters from baseline over 12 mo.
B Significant effect of CNTF on visual acuity stabilization in the high-dose group
with baseline BCVA at 20/63 or better.

A 12 mois augmentation significative de l’épaisseur
rétinienne qui peut être le reflet d’une augmentation de
l’activité métabolique des PR ou d’une augmentation du
nombre des PR

Pas d’effet apparent sur la progression de l’atrophie

Pas d’effet II: OMC , MEM
Zhang K et Al: Ciliary neurotrophic factor delivered by encapsulated cell
intraocular implants for treatment of geographic atrophy in age-related macular
degeneration. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108(15):6241-5
 Etude de phase III qui devait inclure 600
patients?
Tartrate de Brimonidine
- Agoniste α2 adrénergique
- Neuroprotecteur notamment pour les cellules ganglionnaires, les
cellules bipolaires et les photorécepteurs démontré dans de nombreux
modèles animaux mais pas chez l’homme
- Augmente la production de facteurs neurotrophiques (bFGF)
 Etude clinique
Experimental and clinic evidence for brimonidine as an optic nerve and retinal
neuroprotective agent: an evidence based review. Saylor M et Al. Arch Ophthalmol 2009
127: 402-406
Alpha2 adrenoceptor agonist protect retinal function after acute retinal ischemic injury
in the rat. Lai RK et Al. Vis Neurosci 2002,19(2): 175-85
NCT00658619
Etude de phase II (début mai 2008), randomisée, double aveugle
Voie intravitréenne de façon analogue à la dexaméthasone (Ozurdex®):
implant biodégradable
119 Patients atteints d’atrophie géographique bilatérale, un seul des 2
yeux étant traité, l’autre servant de contrôle
2 doses: 200µg 400µg
Un 2ème implant est injecté 6 mois plus tard
Critère principal: changement de la surface d’atrophie géographique
Critères secondaires:
AV
- Vision des contrastes
- Vitesse de lecture
- Questionnaire
Résultats
Moyenne d’âge 77ans (+/- 8,33)
72 hommes 47 femmes
113 patients analysés
Pas d’effet indésirables particulier
Change From Baseline in Size of
Geographic Atrophy Lesion
Area in the Study Eye
400µg
200µg
Sham
Number of
Participants
41
49
23
Baseline
6.219 ± 3.9524
6.897 ± 4.6397
5.526 ± 4.7890
Change from
Baseline at Month
12
0.898 ± 0.7520
1.006 ± 0.7858
1.239 ± 1.1645
Change from
Baseline at Month
1.744 ± 1.4010
1.991 ± 1.4469
2.178 ± 1.7042
24
Change From Baseline in Best
Corrected Visual Acuity (BCVA)
in the Study Eye
400µg
200µg
sham
Baseline
54.8 ± 12.89
52.1 ± 13.91
53.7 ± 10.71
Change from
Baseline at 24
Months
-5.0 ± 13.77
-3.2 ± 12.87
-3.3 ± 12.98
Tandospirone



Agoniste sélectif de la sérotonine 1A
Protège les PR et les cellules de l’EP du stress
photo-oxydatif : en diminuant l’activation de la
microglie et les dépôts de complément dans la
rétine externe
Stimulation de la production de facteurs
neurotrophiques
NCT00890097: GATE
Geographic Atrophy Treatment Evaluation








Etude phase III (débutée en 2009) randomisée
double aveugle
772 patients
Collyre 1goutte 2 fois par jour
3 bras: solution 1.75%; 1%; placebo
Analyse de l’augmentation moyenne de la lésion
atrophique
AV à 24 mois
Recrutement terminé
Résultats en attente
Anticorps anti amyloïde
beta

Mécanisme non élucidé: probable activation du système auto-immun
entrainant une sécrétion locale de facteurs neurotrophiques variés
2 molécules:
- Acétate de glatiramère (Copaxone)
- RN6G ( anticorps monoclonal humain)


Etudes de phase II en cours
Weekly vaccination with Copaxone (glatiramer acetate) as a potential therapy for dry age-related macular degeneration.
Landa G, Butovsky O, Shoshani J, Schwatz M, Pollack A.Curr Eve Res. 2008 Nov;33(11):1011-3
Qualitative spectral OCT/SLO analysis of drusen change in dry age-related macular degeneration patients treated with
Cpaxone. Landa G, Rosen RB, Patel A, Lima VC, Tai KW, Perez VR, Aizman A, Garcia PM. J Ocul Pharmacol Ther. 2011
Feb;27(1):77-82.
Glatiramer acetate elevates cell production in the mature retinal pigment épithélium.
Shahabi G, Jeffery G. Vis Neurosci. 2011 Nov;28(6):543-6.
Phase 2 Multi-Center, Randomized, Double-Masked, Placebo-Controlled, Multi-Dose Study To Investigate The
Efficacy, Safety, Pharmacokinetics And Pharmacodynamics Of RN6G (PF-04382923) In Subjects With
Geographic Atrophy Secondary To Age-Related Macular Degeneration
L’AVENIR ?


RdCVF (Rod-derived Cone Viability Factor): protéine neurotrophique
spécifique du photorécepteur produit par les bâtonnets, responsable de la
survie des cônes
les animaux dépourvus du gène responsable de RdCVF sont plus sensibles au
stress oxydatif
En cours de développement:
Introduction d’une capsule contenant des cellules produisant le facteur
neurotrophique
Thérapie génique pour faire exprimer le facteur par un type cellulaire et ainsi
augmenter sa production locale.

The disruption of the rod-derived cone viability gen leads to photoreceptor dysfunction and susceptibility to
oxydative stress. Cronin T et Al. Cell Death Differ. 2010,17: 1199-1210
Selective transplantation of rods delays cone loss in a retinitis pigmentosa model. Mohand-Said S, Hicks D,
Dreyfus H et al. Arch Ophthalmol, 2000 ; 118 : 807-811
Identification and characterization of rod-derived cone viability factor. Leveill ard T, Mohand-Saïd S, Lorentz O et
al. Nat Genet, 2004 ; 36 : 755-759. Epub 2004
Yang Y, Mohand-Said S, Danan A, Simonutti M, Fontaine V, Clerin E, Picaud S, Leveillard T, Sahel J A. Functional
cone rescue by RdCVF protein in a dominant model of retinitis pigmentosa. Mol. Ther. 2009;17(5):787–795.
Conclusion

La mort des cellules neuronales est un processus complexe

2 décennies de recherche et d’essais cliniques en neurologie
n’ont produit que peu de médicaments prometteurs efficaces.

-
Pourquoi les résultats seraient différents en ophtalmologie?:
Leçons tirées des échecs de la neurologie
Entités cliniques mieux définies en ophtalmologie
comparativement aux troubles cérébraux complexes de la
mémoire ou du mouvement.
La rétine et le nerf optique sont directement visualisables
contrairement au cerveau.
Présence de techniques microchirurgicales innovatrices
Ocular neuroprotection: knowledge gained in translation. Neeru Gupta. Can
J Ophthalmol 2007 42: 373-4