Généralité sur les STEROIDES SEXUELS

Daguenet Julien
Gautier Jérémy
Module 9
Alain Gueiffier
Le 13 février 2012 10h30-12h30
Ce qui est en gras correspond à ce qui est en bleu sur les diapos du prof
Généralité sur les STEROIDES SEXUELS
Diapo 2 : noyau de base à 4 cycles. Les 3 cycles saturés dans la plupart des cas. A/B/C constituent
le phénanthrène. Généralement, on l’appelle le noyau gonane .Tous les stéroïdes sexuels en
dérivent. Numérotation du cycle à savoir. Le sommet 1 est sur le cycle A on tourne en sens inverse
des aiguilles d'une montre... en fonction de certains substituants on a les différentes familles.
Diapo 3 : Méthyl en 13 = noyau estrane noyau de base des oestrogène le principal représentent est
l'estradiol (A est aromatique)
Méthyl en 13 et 10 = noyau androstane noyau de base des androgènes (testostérone)
Méthyl en 13, 10 et éthyl en 17 = noyau pregnane noyau de base des progestatifs et des
cortico et minéralocorticoïdes la différence est avec une fonction hydroxylé en 11 et un R en 17.
On a les 3 noyaux principaux des hormones sexuelles.
Analogie structurale entre les différentes classes.
Diapo 4 : « Nor » signifie qu’on a enlevé un méthyl. Pour les stéroïdes naturels la structure de base
donne les propriété pharmacologique mais pas pour les synthétiques.
Diapo 5 : Série normale 5α : on a CH3 en haut et H en bas. Série 5β : on a CH3 et H en haut.
Isomère géométrique entre les deux.
diapo 6 : Quand on a un stéroïde. Si l’hydrogène est visualisé c'est les 5β
Diapo 7 : sur les 64 composés souvent un seul est efficace. La difficulté de synthèse est augmenté si
il y a des substituants. L'introduction de substance... actifs sur la lumière polarisée.
Diapo 8 : entre haut et bas c'est des diastéréoisomères. En haut c'est β en bas c'est α
Diapo 9 : la difficulté de la synthèse est d'avoir le bon isomère. Les rendement sont faibles.
L'andostane donne les androgènes, oestrogènes et progestatifs (tout les stéroïdes sexuel).
Diapo 11 : La testostérone est un androgène plaque tournante de la synthèse des stéroïdes.
Diapo 12 : à partir des acides biliaires, toujours par voie chimique, on peut obtenir de la cortisone.
La progestérone peut donner des progestatifs ou des androgènes.
Diapo13 : les inter-conversions nous permettent d’obtenir les 3 types d’hormones sexuelles. Les
seule stéroïdes obtenue par synthèse totale est les dérivés de l'estrone car il y a moins de carbones
asymétriques.
Diapo14 : la synthèse est totale seulement pour les estrogènes.
1/5
LES ESTROGENES
Diapo 2 : L'aromatase du cycle A est actif chez la femme. Chez l'homme pas de rôle physiologique
des estrogènes. Ils se sont formés.... par l'aromatase du cycle A.
Diapo 3 : il y a un rétrocontrôle négatif ou positif en fonction du cycle sur la synthèse de LH et de
FSH. Tout à savoir !!!
Diapo 5 : THS=traitement hormonaux substitutif. Anticonceptionnel... ménopause
Diapo 7 : Ils sont toujours en association avec un progestatif. Estrone a une fonction cétone en 17.
estradiol : si OH est en alpha il y a une perte d'activité. L'estriol est l'estradiol hydroxylé. Attention
pour estradiol c'est en alpha le deuxième OH. L'estradiol et l'éthynilestradiol sont les composés les
plus utilisés. On ajoute un groupe acétylène à l’estradiol pour obtenir éthynilestradiol. L’estriol est
le dérivé d’oxydation de l’estradiol. Les estrogènes hémi-synthétiques sont des dérivés de
l’estradiol.
Diapo 9 : La progestérone est un progestatif. La Chlorquinaldol est un antiseptique. L'Étonorgestrel
est un progestatif.
Diapo 10 : par voie orale , dans la grande majorité , il y a une association avec un progestatif. Voie
parentéral est la seul voie d'administration de l'estrone.
Diapo 11 : hémi-synthèse à partir de cholestérol ou diosgénine
Diapo 12 : L'oxydation donne une double liaison car c'est plus stable. Arthrobacter simplex oxyde et
réduit (1,2). par hémi-synthèse c'est facile.
Diapo 13 : On fait réagir l’estrone avec l’acétylènure. C'est une réaction d’addition d'un carbanion.
Réaction stéréospécifique car encombrement de la face supérieur. On peut fait que par la face
inférieur, on a un seul isomère qui est intéressant en pharmacologie.
Diapo 14 : Tous les stéroïdes ont un effet de premier passage hépatique plus ou moins fort les
stéroïdes sexuels sont très liés avec les protéines plasmatiques en général mais n'induit pas
d’interaction médicamenteuse car c'est lié à une protéine spécifique (HSBG). Bonne absorption...
hépatique. Il est très fortement... métabolisé.
Diapo 16 : la diffusion systémique est lente mais non négligeable, ce qui évite les injections
quotidiennes. Tout est à savoir !!!
Diapo 17 : élimination fécale
Diapo 19 : La progestérone est synthétisée dans la deuxième partie du cycle. Tout à savoir !!!!
Diapo 20 : les oestrègenes ne seront plus sous l'effet de l'axe hypothalamohypophysaire mais sous
contrôle adipeux. Mastodynie : douleur mammaire à la pression. À la ménopause il y a alternance
entre hyper et hypoestroprogénémie. La ménopause est confirmée après un an d’arrêt des règles.
Les signes.. vaginale.
Diapo 21 : ils agissent sur le métabolisme osseux. Ils stimulent... hypophysaire
2/5
Diapo 22 : en mode inactif, le récepteur est lié à la HSP90 (protéine de choc thermique.)
Diapo 24 : la liaison de l’estrogène avec son récepteur entraîne l’activation d’un facteur d’activation
AF1 , il y a alors dimérisation de deux complexes et activation d’un 2eme facteur d’activation AF2.
Le dimère se fixe sur des structures (ERE). Le tout recrute des coactivateurs qui permet la
transcription de protéines effectrices.
Diapo 25 : Pour les troubles mineurs : début de TTT mais ne nécessitent pas l’arrêt du TTT
contrairement aux troubles sèvères où il faut stopper le TTT. Tumeur utérine=tumeur de
l'endomètre. Fréquent mais mineurs. Rares... vision.
Diapo 26 : par voie locale, on aura seulement des effets locaux : prurit , irritation. Il faut bien faire
le bilan gynécologique tout les ans, ce qui est de moins en moins fait. Il faut faire un bilan lipidique
car les estrogènes peuvent augmenter le taux de lipides dans le sang . Pour les glucides c'est plus les
progestatifs. Les médecins oublient souvent que les pilules entraînent des migraines et prescrivent
des antimigraineux au lieu de changer de pilule
Diapo 27 : ciclosporine est néphrotoxique. Attention à son utilisation. Métabolisme P450
dépendant.
Diapo 28 : les tumeurs sont oestrogénodépendantes. Les hémorragies sont dut à un cancer de
l'utérus le plus souvent. Les estrogènes sont des facteurs favorisants du lupus, cas d’hépatite avec
les estrogènes. Tout à savoir !!!!!
Diapo 30 : hypofolliculinémie: diminution de la synthèse des hormones. Pour la préparation aux
examens vaginaux, on utilise les estrogènes pour rendre le vagin et l’utérus moins tendus en
augmentant l'atrophicité. Par voie cutanée en prévention de l'ostéoporose post-ménopause c'est plus
le traitement de première intention. Tout à savoir !!!
Diapo 31 : dyspaneurie : douleur lors du coït. Tout à savoir !!!!!!
3/5
LES ANTI-ESTROGENES
Diapo 2 : s'oppose à l'action mais ne sont pas hypoestrogénique alors que ceux qui empêche la
biosynthèse sont hypooestrogénique. 3 cancers sur 4 est hormonodépendants. les modulateurs
sélectifs sont estrogéniques ou anti-estrogéniques activité en fonction du tissu. Tout à savoir !!!!
Diapo 3 : fulvestrant : préparation injectable par voie musculaire. A une chaîne carbonée à 14C +
groupement sulfoxyde : encombrement d’où propriété anti-estrogénique. Chimiquement proche des
estrogènes. Fulvestant : faslodex
Diapo 4 : intramusculaire permet une diffusion lente. La liaison aux protéines plasmatiques est sans
conséquence comme vu précédemment. Après administration... mensuelle. Fortement
métabolisé. L'élimination est principalement fécale.
Diapo 5 : Propriété down-régulatrice au niveau des récepteurs aux estrogènes. La diminution du
taux d’estrogène est faible. Tout à savoir !!!!
Diapo 6 : Faslodex se lie au récepteur et empêche l'induction de l'AF1. Pas de dimérisation et pas de
sécrétion de l'AF2, pas de recrutement de cofacteur et pas de transcription.
Diapo 8 : TTT adjuvant : acte chirurgical + chimiothérapie anticancéreuse pour prévenir l'apparition
de métastases. Tout à savoir !!!!
Diapo 9 : Le clomifère agit au niveau de la tige pituitaire en tant qu’anti-estrogène. Cette activité
entraîne l'augmentation de la libération de FSH et d'oestrogènes ce qui induit l'ovulation. Tout à
savoir !!!!
Diapo 11 : c'est des anti-estrogènes sans nature stéroïdienne !!!!
Diapo 12 : synthèse est plus facile que celle des stéroïdes. Le diphénylbutazone réagit avec un
organomagnésien, puis déshydratation de l'alcool tertiaire pour obtenir un alcène isomère Z et E.
après alkylation et réaction avec un dérivé chloré on a un mélange du E et Z. l'isolement se fait par
recristallisation dans l'éther.
Diapo 14 : propriété estrogénique sur l'endomètre est un inconvénient car entraîne des troubles
utérins jusqu'au cancer de l’endomètre (examen gynécologique rigoureux) alors que cette propriété
est bénéfique sur le tissu osseux car facilite la fixation du Ca. Ce sont.. mammaire. Ils
possèdent..osseux
Diapo 15 : AF1 entraîne une dimérisation mais n’entraîne plus l'activation de l'AF2. Il y a fixation
sur ERE mais transcription partielle. Selon le tissu on a donc une activité estrogénique ou antiestrogénique.
Diapo 16 : cancers de l’endomètre . Ce sont des TTT très longs : on majore donc le risque de
cancers. Il faut donc une surveillance gynécologique accrue et régulière. Tout à savoir !!!!
Diapo 17 : alopécie + troubles hématologiques : effets classiques des anticancéreux.
Diapo 18 : effets indésirables dut à l'hypoestrogénémie. Bien qu'il ait moins d'effet secondaire le
tamoxifene reste la molécule de première intention. Très fréquent... sueurs
4/5
Diapo 19 : hystéroscopie : radio vaginal. La grossesse est contre-indiquée avec les cancers du seins.
La fonction hépatique car c'est un traitement au long (5ans). Tout à savoir !!!!
Diapo 20 : précaution d'emploi à savoir
Diapo 21 : association...action. Associations CI... QT
Diapo 22 : tout à savoir !!!!
Diapo 23 : Tamoxifène peut être utilisé chez des femmes non ménopausée !!!! tout à savoir !!!!
Diapo 24 : ne sert à rien chez la femme non ménopausées. Chez les femmes ménopausées on parle
de castration chimique. Tout à savoir !!!!!
Diapo 25 : aminogluthétilide a été retirée du marché car trop d'effets secondaires et peut d'effet mais
revient avec une ATU nominative.
En France on utilise que anastrozole et létrozole. Segment clé de 2eme génération : -estane et 3eme
génération : -ozole
Diapo 26 : aromasine
Diapo 28 : C'est un inhibiteur... cancéreuses.
Diapo 30 : Avant.. régulier. Ne pas administrer avant la ménopause.
Diapo 31 : tamoxifene reste le traitement de référence. On peut ménopauser artificiellement les
femmes. Tout à savoir !!!!
Diapo 32 : Savoir DCI spécialité
Diapo 33 : métabolisme hépatique important. Ils sont inhibiteurs enzymatique mais posent rarement
probleme. Absorption rapide et importante. Le métabolisme hépatique est important.
L'élimination principalement urinaire. Ce sont des inhibiteurs hautement spécifique de
l'aromatase.
Diapo 34 : arimidex ® : toxicité hépatique, augmentation des marqueurs hépatiques.
Diapo 35 : association CI : estrogènes, tamoxifène (anastrozole)
Diapo36 : préménopause l'axe hypothalamo hypophysaire marche toujours un peu !!!! tout à savoir
Diapo 37 : il est à noté qu'on peut l'utiliser en première ou deuxième intention Tout à savoir !!!!
5/5