L`évaluation du risque en médecine prénatale

L’évaluation du risque en
médecine prénatale
Application au syndrome de Down
(Trisomie 21)
Dr M.F. Rossier
Institut Central (ICHV)
Service de Chimie
clinique & Toxicologie
juin 12
Le contexte
Le risque de mettre au monde un enfant atteint
de trisomie 21 augmente sensiblement avec l’âge
de la mère au moment de la grossesse.
- D’autres marqueurs influencent-ils ce risque?
- Et comment en tenir compte dans une évaluation globale du
risque afin de proposer une analyse génétique (impliquant une
investigation invasive) de manière ciblée?
- Comment déterminer la performance du test de dépistage?
Détermination
du risque
(= dépistage)
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Service de Chimie clinique et Toxicologie
Amniocentèse ou
choriocentèse
Caryotype (= Dx)
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Pourquoi le besoin de dépistage augmente-t-il?
Age-specific birth rates (Germany 1980 / 2000)
 The risk of carrying a
 Shift of pregnant women
to higher maternal age
600
Live birth per 1000 females
child with trisomy 21 is
age dependend and
increases with maternal
age
500
400
1980
300
2000
200
100
0
< 20
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
>=45
Mother´s age at birth
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Effet de l’âge maternel
Prenatal Screening
Increasing Down syndrome risk with increasing maternal age
Risk assessment
Risk of Down syndrome in
live births (%)
1 in 14
7
6
Taux de détection = 30%
5
4
1 in 38
3
2
1
1 in
1667
1 in
1250
1 in
1053
1 in
769
1 in
294
1 in
106
0
20
24
28
32
36
40
44
48
Maternal age (years)
Source: Merck Manual of Medical Information
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Clarté nucale
Nuchal Translucency
(NT)
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Clarté nucale comme marqueur de risque
Nuchal Translucency (NT) is
increased in case of Down
Syndrome, congenital heart
defects, other syndromes and
conditions.
Sensitivity
Sens = 77 % at Spec = 95 %
(NT + maternal age, medians
according to gestational age and
embryo size)
False positives
(5 %)
Snijders et al.,Lancet 1998;351:343.
chevauchement
des valeurs
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6
Le test idéal
Nombre
Affectés
Résultat du test
Sains
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La réalité
Nombre
Affectés
Résultat du test
Sains
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Seuil et positivité d’un test
Population saine
vrais
négatifs
faux
positifs
Population affectée
faux
négatifs
vrais
positifs
seuil
discriminant
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Sensibilité et spécificité cliniques d’un test
- Un test sensible est un test est capable de
détecter la maladie (donc avec peu de faux négatifs).
La sensibilité est le pourcentage de vrais positifs
dans la population malade.
Sen =
VP
VP+FN
.
- Un test spécifique est un test capable de détecter
l’absence de maladie (donc avec peu de faux positifs).
La spécificité est le pourcentage de vrais négatifs
dans la population saine.
Spe =
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VN
VN+FP
.
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La courbe ROC (« reciprocal operating curve »)
FP
FN
point idéal
% vrai - positifs
1-AUC
sains
malades
% faux - positifs
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Comparaison de tests par courbe ROC
Quel est le meilleur test de dépistage de la trisomie ?
b
Généralement, on fixe une spécificité
« acceptable » à 95% (donc un taux de FP
à 5%) pour définir la valeur seuil et on en
déduit la sensibilité résultante de chaque
test.
% vrai - positifs
a
On constate que pour le même taux de FP
le test (b) donne un pourcentage de VP
(~70%) plus élevé que le test (a) (~30%);
il est donc plus sensible.
a)
b)
Tests:
âge maternel seul
âge maternel combiné à
la clarté nucale
Rem.: valeurs fictives
5%
% faux - positifs
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Le médecin - parieur
Le médecin doit « parier » sur l’état de son patient en
tenant compte de diverses informations:
-Les données épidémiologiques
-L’anamnèse
-L’examen physique
-Les tests de laboratoire
-Les examens complémentaires (fonctionnels, imagerie, etc.)
Comme les parieurs, il utilise
des cotes (odds) pour exprimer
le risque.
Exemple:
« Une femme de 48 ans a un
risque de 1 contre 14 (1:14) de
mettre au monde un enfant
trisomique alors qu’une femme
de 24 ans n’a qu’un risque de 1
contre 1250 »
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L’interprétation du test
Le médecin veut donc traduire une information générale concernant
un test de laboratoire revenu positif pour son patient…
« ce test a une spécificité de 95% et une sensibilité de 88% »
… dans une information directement utile pour lui et la prise en
charge de son patient
« quel est le risque que ce résultat soit un vrai positif? »
L'intérêt pratique d'un test de laboratoire est indiqué par sa valeur prédictive,
positive (pour confirmer) ou négative (pour exclure un diagnostic).
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La valeur prédictive d’un test
Quelle est la probabilité, en cas de test positif,
d’être en présence d’un vrai positif ?
VP
VPP =
malades
VP + FP
influencée par
la prévalence
de la maladie
sains
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Le théorème de Bayes
Comment le résultat du test modifie-t-il la
probabilité de la maladie ?
Probpost-test
=
Probpré-test
* facteur X
?
Bayes:
Cote post-test = Cote pré-test * LR pos
LR = « likelyhood ratio » =
rapport de vraisemblance
En cas de tests multiples:
Cote post-test = Cote pré-test * LR1 * LR2 ….. * LRn
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Le rapport de vraisemblance
Rapport de vraisemblance (« Likelyhood ratio ») d’un test
LR+
= Prob résultat pos chez un malade /
Prob résultat pos chez un individu sain
= Prob VP / Prob FP =
Sen / 1-Spe
Le LR+ nous indique à quel point un VP est plus probable qu’un FP
Bayes
Cote post-test = Cote pré-test * Sen/1-Spe
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La cote: une autre manière d’exprimer un risque
Généralement, dans une distribution Gaussienne,
on considère qu’un individu est « normal »
quand il se situe dans les 95% du centre.
95 %
-2DS -1DS
m +1DS +2DS
Donc, le risque qu’un individu se trouve, par hasard, en dehors des
valeurs normales est de 5%.
OU
Probabilité
Le risque qu’un individu se trouve, par hasard, en dehors des
valeurs normales est de 1 contre 19.
Cote
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18
La cote: une autre manière d’exprimer un risque
Relation mathématique entre cote et probabilité:
Cote = probabilité / ( 1 - probabilité)
1/20 = 1/19 = 0.0526
19/20
Probabilité = cote / ( 1 + cote)
1/19 = 1/20 = 0.0500
20/19
Quelle est la cote de faire un 6 avec un dé non pipé ?
1 contre 5 (1 chance sur 6)
Quelle est la cote de faire un nombre supérieur à 2 ?
2 contre 1 (4 chances sur 6)
Les cotes ne sont pas limitées entre 0 et 1 !
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Rapport de vraisemblance et prévalence
Le rapport de vraisemblance, comme la
valeur prédictive, dépend de la prévalence
de la maladie
FP
VP
prévalence = 40 %
LH+ = VP / FP = Sen/1-Spe
FP
VP
prévalence = 10 %
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Risque lié à la clarté nucale
Nuchal Translucency
Nuchal Translucency (NT) is
increased in case of Down
Syndrome, congenital heart
defects, other syndromes and
conditions.
Sens = 77 % at Spec = 95 %
(NT + maternal age, medians
according to gestational age and
embryo size)
Snijders et al.,Lancet 1998;351:343.
Cote = cote (âge) * VP/FP = cote (âge) * Detection Rate/False Positive Rate
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21
Multiples de la médiane (MoM)
11ème sem.
 1.7 MoM
12ème sem.
 1.4 MoM
13ème sem.
 1.1 MoM
CN
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22
Risque lié à la sous-unité beta-hCG libre
Free β-hCG
Decreases as of week 10 in normal
pregnancies
Elevated in Tri21 pregnancies (2.0 MoM)
The difference increases with
gestational age
Sens = 35 % at Spec = 95 %
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Sensitivity
False
positives
(5 %)
Spencer et al.,Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:231
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23
Risque lié à la PAPP-A
PAPP-A
Pregnancy-associated
plasma protein A
Increases as of week 5 during normal
pregnancies
Concentrations are lower in Tri21
pregnancies (0.5 MoM)
Diagnostic efficiency declines after
week 14
Sensitivity
False
positives
(5 %)
Spencer et al.,Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:231
Sens = 40 % at Spec = 95 %
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24
Evaluation combinée du risque
Risk Assessment
Comparison of detection rates of different screening methods
Comparison of the detection
rates (DR), for a false
positive rate (FPR) of 5%
of different screening
methods for trisomy 21 in
prenatal screening.
Source: FMF, London 2004
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25
Evaluation combinée du risque
Combining
NT & PAPP-A & free βhCG
NT, β-HCG and PAPP-A are
independent risk factors for T21.
Combing these factors with maternal
age results in a sensitivity of approx.
90 % at a specificity of 5 % for the
prediction of T21-pregnancies in
week 11 – 14.
Nicolaides K H, Ed.,Diploma in fetal medicine series,
Parthenon Publishing, London,1999
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Risque au moment du prélèvement ou à terme
Une grossesse trisomique a plus de risque de donner
lieu à une fausse couche qu’une grossesse normale
DONC,
pour une même grossesse, le risque de porter un enfant
trisomique au premier trimestre (au moment du prélèvement
pour évaluer le risque) est plus grand que de mettre au monde
un enfant trisomique à terme.
Un risque au prélèvement de 1:300
correspond à
un risque à terme de 1:380
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Instruments et logiciels
Kryptor (Brahms/Thermo)
(reference method)
Cobas 6000 <e601> (Roche)
Softwares for risk assessment
(FMF certified since 2010)
Program
Furnisher
Ref Instrument
Statistics
Calculated
risk
Certification
required
Recommendation
*FastScreen
Brahms
Kryptor
DoE
At sampling
FMF (D)
Recommended in
Switzerland
Siemens
Kryptor or
Immulite
MoM
At term or at
sampling
no
Alternative to
FastScreen
MoM
At term
FMF (UK)
Recommended in
Switzerland
MoM
At sampling
or at term
no
In process
(2009 - V.1.1.3.2)
Prisca
(2004 – V.4.0.20.4)
Astraia
Astraia
(2009)
*Ssdw Lab
Roche
(2007 – V.5)
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Cobas
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28
Evaluation de la performance des logiciels
Cohort:
143 pregnancies including
- 40 cases of trisomy 21, plus
- 103 consecutive controls
Analysis:
ROC curve characteristics
Sensitivity and specificity
Influence of nuchal translucency

















 
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29
Analyse de la courbe ROC
1.0
0.8
Sensitivity
Analysis on
- 40 T21 cases
- 103 controls
0.6
Kryptor / FastScreen
AUC = 99%
Se = 95% at 5% FPR
0.4
Cobas / Ssdw
AUC = 99%
Se = 95% at 5% FPR
0.2
0.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1 - Specificity (FPR)
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Cobas / Ssdw risk at sampling (odds ratio)
Comparaison des performances
Sen : 90% (36/40)
Spe : 98% (101/103)
10000
1000
Controls (103)
Affected (40)
100
10
Sen : 88% (35/40)
Spe : 98% (101/103)
1
10
100
1000
10000
Kryptor / FastScreen risk at sampling (odds ratio)
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31
Influence de la clarté nucale
Ssdw
FastScreen
Prisca
Cisline
10000
odds ratio
1000
100
10
1
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
NT (mm)
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Cobas / Ssdw risk at sampling (odds ratio)
fetal age according to the last menstruation
Importance de l’âge gestationnel
10000
1000
100
100
1000
10000
Cobas / Ssdw risk at sampling (odds ratio)
fetal age determined by biometry (CCL)
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Le diagnostic définitif est cytogénétique
Ou la transformation d’un risque en certitude…
Prévalence de trisomie 21 : ~1/800
1980:
<35 ans
Âge
>35 ans
Sen: 30%
2010:
<1:300
Dépistage au
1er trimestre
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>1:300
Sen: >90%
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