L`étude CLEOPATRA confirme la prolongation
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L`étude CLEOPATRA confirme la prolongation
RAPPORT SPÉCIAL Le pertuzumab en cas de cancer du sein métastatique HER2-positif L’étude CLEOPATRA confirme la prolongation significative de la survie 3 L’association du pertuzumab (Perjeta®), du trastuzumab (Herceptin®) et d’une chimiothérapie par le docétaxel a prolongé de façon significative la survie globale des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif non préalablement traité, par rapport à l’association trastuzumab + chimiothérapie + placebo. C’est ce qu’ont montré les résultats 3 de l’étude CLEOPATRA présentée lors du SABCS (San Antonio Breast Cancer Symposium). Le trastuzumab, anticorps monoclonal humanisé anti-HER2, améliore les résultats des patients atteints de cancer du sein métastatique HER2-positif. Néanmoins, on observe une progression dans un intervalle de 12 mois pour environ 50% des cas. Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au domaine extracellulaire du HER2. Il possède un mécanisme d’action complémentaire de celui du trastuzumab. Il inhibe la dimérisation de HER2-HER3 dépendante d’un ligand et réduit la transmission de signaux par les voies de signalisation intracellulaires, comme celle de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K/AKT). L’association thérapeutique des deux anticorps a démontré une action très prometteuse et un profil d’innocuité acceptable dans le cadre de l’étude de phase II menée chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif (1). Les dernières données de l’étude CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab) viennent confirmer et compléter ces résultats (2, 3). L’étude CLEOPATRA est une étude internationale de phase III, randomisée, menée en double insu et contrôlée contre placebo. L’étude a évalué l’efficacité et le profil d’innocuité du pertuzumab associé au trastuzumab et à une chimiothérapie par le docétaxel par rapport à une association trastuzumab + chimiothérapie par le docétaxel + placebo chez 808 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-positif non préalablement traité ou récidivant après un traitement préalable en contexte adjuvant ou néo-adjuvant. Le critère d’évaluation primaire de l’étude était la survie sans progression (PFS) examinée par un comité d’évaluation indépendant. Les critères d’évaluation secondaires étaient la survie globale (OS), la PFS évaluée par les médecins investigateurs, le profil d’innocuité, le taux de réponse globale (ORR), la durée de la réponse et le délai jusqu’à la progression des symptômes. Les données de l’étude CLEOPATRA relatives à la PFS et à l’innocuité ont été publiées dans le New England Journal of Medicine (2). Durée supérieure de la survie globale dans les données de phase III Les derniers résultats de l’étude de phase III CLEOPATRA concernant la survie ont récemment été présentés lors du SABCS 2012 (3). Au moment de cette analyse, la durée médiane du suivi était de 30 mois et 267 décès avaient eu lieu (69% des événements prévus pour l’analyse finale). La durée médiane de la survie globale chez les patientes traitées par l’association incluant le pertuzumab n’avait pas encore été atteinte, étant donné que plus de la moitié des patientes étaient encore en 1 year 100 94% 90 2 years 89% 81% Overall survival (%) 80 3 years 70 66% 69% 60 HR = 0.66 95% Cl 0.52–0.84 p = 0.0008 50 50% 40 30 20 Ptz + T + D: 133 events; median not reached Pla + T + D: 154 events; median 37.6 months 10 n at risk Stopping boundary for concluding statistical significance at this second interim analysis was p ≤ 0.0138 D: docetaxel; Pla: placebo; Ptz: pertuzumab; T: trastuzumab 0 Time (months) 0 Ptz + T + D 402 Pla + T + D 406 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 387 383 371 350 342 324 317 285 230 198 143 128 84 67 33 22 9 4 0 0 0 0 Fig. 1: Estimations selon la méthode de Kaplan-Meier des taux d’OS avec le pertuzumab par rapport à ceux observés avec un placebo 40 vie. La survie globale médiane chez les patientes recevant le trastuzumab et la chimiothérapie s’élevait à plus de 3 ans (37,6 mois). Le risque de décès pour les patientes traitées par le pertuzumab (P), le trastuzumab (T) et le docétaxel (D) a été diminué de 34 %, par rapport aux patientes recevant le trastuzumab et la chimiothérapie (HR=0,66; p=0,0008). Ce résultat est significatif tant sur le plan statistique que sur le plan clinique. La survie sans progression médiane était de 12,4 mois dans le groupe témoin, contre 18,5 mois dans le groupe recevant le pertuzumab (Hazard Ratio pour la progression ou le décès: 0,62; intervalle de confiance à 95%: 0,51-0,75; p<0,001). Les estimations selon la méthode de Kaplan-Meier des taux de survie globale montrent un bénéfice en termes de survie avec le pertuzumab à 1, 2 et 3 ans (fig. 1). Le profil d’innocuité était similaire entre les deux groupes, sans augmentation d’un dysfonctionnement systolique du ventricule gauche. Les taux de neutropénie fébrile et de diarrhées (grade 3 ou plus) ont été supérieurs dans le groupe sous pertuzumab par rapport au groupe témoin. A la lumière de ces données, les patientes qui recevaient le trastuzumab et la chimiothérapie dans l’étude CLEOPATRA se sont vu offrir la possibilité d’être traitées par le pertuzumab. En outre, il n’a été observé aucun nouveau problème en matière d’innocuité dans le cadre de l’étude (3). La majorité des patientes ont reçu un traitement anticancéreux après l’arrêt du traitement à l’étude (64% dans le groupe sous placebo et 56% dans le groupe sous pertuzumab). Le traitement ultérieur par des agents ciblant le HER2 (trastuzumab, lapatinib, trastuzumab-emtansine [T-DM1]) était comparable entre les deux groupes de traitement. Les causes de décès n’ont pas changé depuis la première analyse de l’OS qui avait mis en évidence la progression de la maladie comme cause la plus fréquente. Les effets indésirables entraînant le décès ont été rares et comparables entre les deux groupes de traitement. Ces résultats montrent que la combinaison d’une inhibition de HER2 et d’une chimiothérapie avec l’ajout du pertuzumab peut être envisagée en première ligne en tant que traitement de référence pour les patientes atteintes de cancer du sein métastatique HER2-positif. 02 _ 2013 _ info@onkologie RAPPORT SPÉCIAL L’incidence du cancer augmente avec l’âge, tout comme le risque d’effets indésirables associés au traitement du fait des comorbidités existantes. Les données concernant l’innocuité et l’efficacité du pertuzumab en fonction des groupes d’âge ont été évoquées dans le cadre d’une deuxième présentation des résultats issus de l’étude CLEOPATRA lors du SABCS (4). Les patientes ont reçu un traitement par le pertuzumab ou un placebo et par le trastuzumab jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Au moins 6 cycles de docétaxel étaient recommandés, même si un nombre inférieur était autorisé en raison d’une progression de la maladie ou de l’apparition d’une toxicité inacceptable. Le médecin investigateur a également pu autoriser l’administration de plus de 6 cycles. Les médicaments à l’étude ont été administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Le critère d’évaluation primaire de l’étude était la PFS évaluée par un comité indépendant. Les critères d’évaluation secondaires étaient la survie globale, la PFS évaluée par le médecin investigateur, le taux de réponse objective et l’innocuité du traitement. Les effets indésirables étaient surveillés en permanence et leur grade déterminé selon la version 3.0 des critères de toxicité définis dans le National Cancer Institute (NCI-CTCAE). L’analyse de la PFS évaluée par un comité indépendant dans la population ITT a démontré une PFS médiane de 12,5 mois dans le groupe sous placebo et de 17,2 mois dans le groupe recevant le pertuzumab (HR=0,65; IC à 95%: 0,53-0,80; p<0,0001) chez les patientes de moins de 65 ans. Chez celles âgées de 65 ans ou plus, la PFS médiane était de 10,4 mois dans le groupe sous placebo et de 21,6 mois dans le groupe sous pertuzumab (HR=0,52; IC à 95%: 0,31-0,86; p=0,0008) (fig. 2). L’incidence de diarrhées et de fatigue de grade 3 chez les patientes âgées de 65 ans ou plus a été supérieure à celle observée chez les patientes de moins de 65 ans, et ce, dans les deux groupes de traitement. En revanche, les cas de neutropénie, de leucopénie et de neutropénie fébrile de grade 3 ont été moins fréquents chez les patientes âgées d’au moins 65 ans. Les cas de neuropathie périphérique de grade 3 ont été observés avec la même fréquence dans les deux groupes chez les patientes de moins de 65 ans, alors qu’ils ont été plus fréquents chez les patientes de 65 ans ou plus recevant le pertuzumab que chez celles recevant le placebo. Toutefois, il convient de noter que le nombre de patientes concernées était très faible. info@onkologie _ 02 _ 2013 100 Ptz Ptz Pla Pla 90 Progression-free survival (%) Les patientes plus âgées profitent du traitement tout autant que les plus jeunes 80 + + + + T T T T + + + + D D D D < 65 ≥65 < 65 ≥ 65 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 D: docetaxel; Pla: placebo; Ptz: pertuzumab; T: trastuzumab 20 25 30 35 Time (months) Fig. 2: Courbe de Kaplan-Meier concernant la PFS évaluée de façon indépendante dans différents groupes d’âge Par rapport à l’association trastuzumab + docétaxel + placebo, le traitement associant pertuzumab + trastuzumab + docétaxel a entraîné une durée supérieure de la PFS évaluée par un comité indépendant chez les patientes âgées de moins de 65 ans, tout comme chez celles âgées de 65 ans ou plus. Aucun risque en matière d’innocuité chez les patientes âgées La population pour l’analyse d’innocuité comptait 678 patientes de moins de 65 ans (332 dans le groupe sous placebo et 346 dans le groupe sous pertuzumab) et 126 patientes de 65 ans ou plus (65 dans le groupe sous placebo et 61 dans le groupe sous pertuzumab). Chez les patientes plus âgées, les cas de diarrhées, de fatigue et de troubles du goût sont apparus plus fréquemment dans les deux groupes de traitement, alors que les cas de neutropénie et de neutropénie fébrile ont été plus rarement signalés. 4,8% (groupe sous placebo) et 6,6% (groupe sous pertuzumab) des patientes de moins de 65 ans et 6,2% (groupe sous placebo) et 14,8% (groupe sous pertuzumab) des patientes de 65 ans ou plus ont signalé des diarrhées de grade 3. Dans le cadre d’une analyse de régression univariée selon le modèle de Cox, il a été établi qu’il n’y avait pas de corrélation statistiquement significative entre l’âge et le développement d’un dysfonctionnement systolique du ventricule gauche asymptomatique ou symptomatique. Néanmoins, cette analyse présente une sensibilité limitée aux différences relatives au délai jusqu’à l’événement en fonction des groupes d’âge, du fait du faible nombre total des cas de dysfonctionnement systolique du ventricule gauche. Une analyse exploratoire post-hoc de la PFS évaluée par un comité indépendant dans la population en intention de traiter (ITT) a démontré une PFS médiane de 12,5 mois dans le groupe sous placebo et de 17,2 mois dans le groupe recevant le pertuzumab (HR=0,65; IC à 95%: 0,53-0,80) chez les patientes de moins de 65 ans. Chez celles âgées de 65 ans ou plus, la PFS médiane était de 10,4 mois dans le groupe sous placebo et de 21,6 mois dans le groupe sous pertuzumab (HR=0,52; IC à 95%: 0,31-0,86). Dans l’ensemble, les données relatives à l’innocuité issues de l’étude CLEOPATRA suggèrent que l’administration du pertuzumab n’est pas limitée par l’âge, dans le cas de patientes présentant un bon statut de performance. Le traitement par le protocole P + T + D a entraîné une amélioration de l’efficacité chez les patientes, qu’elles soient ou non âgées de plus de 65 ans. Références : 1. Baselga J et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol 2010;28:1138–1144 2. Baselga J, Cortes J, Kim S-B, et al; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366:109–119. 3. Swain S, et al. Confirmatory overall survival analysis of CLEOPATRA: A randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III study with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive first-line metastatic breast cancer. Poster-Vortrag auf dem CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium 2012. Abstract Nr. P5-18-26. 4. Miles D. et al Pertuzumab (P) in combination with trastuzumab (T) and docetaxel (D) in elderly patients with HER2-positive metastatic breast cancer in the CLEOPATRA study. Poster-Vortrag auf dem CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium 2012. Abstract Nr. P5-18-01 IMPRESSUM Rapport: Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen Rédaction: Christian Heid Avec le soutien de Roche Pharma (Suisse) SA, Reinach © Aerzteverlag medinfo AG, Erlenbach 41